健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用培訓(xùn)課件

1、健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用乳腺癌的內(nèi)科治療 方式包括：目的包括：早期病人的根治性治療 復(fù)發(fā)病人的解救性治療 晚期病人的姑息性治療2健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用乳腺癌的內(nèi)科治療 方式包括：2健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療路徑轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ER/PR陰性 內(nèi)分泌治療失敗 有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 ER/PR陽(yáng)性 僅限于皮膚、軟組織、淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移 無(wú)癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多線內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療二線及以上方案解救化療最佳支持治療Her-2（+）患者化療合用曲妥珠單抗繼續(xù)二線內(nèi)分泌治療緩慢進(jìn)展型快速進(jìn)展型3健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)

2、移性乳腺癌治療中的臨床作用轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療路徑轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ER/PR陰性 ER健擇治療晚期乳腺癌的適應(yīng)證2004年（二線治療），美國(guó)FDA批準(zhǔn)健擇+紫杉醇治療既往蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌2010年（一線治療），中國(guó)SFDA批準(zhǔn)健擇+紫杉醇治療經(jīng)蒽環(huán)類藥物輔助/新輔助治療后無(wú)法切除的、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌4健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇治療晚期乳腺癌的適應(yīng)證2004年（二線治療），美國(guó)FD美國(guó)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2011年，中國(guó)版）蒽環(huán)類輔助治療失敗后的選擇(一線)：XT：卡培他濱+多西他賽GT：健擇+紫杉醇紫杉類治療失敗后的選擇(二線)：卡培他濱（Cap

3、ecitabine，Xeloda）長(zhǎng)春瑞濱（Vinorelbine，Navelbine）吉西他濱（Gemcitabine，健擇 Gemzar） 鉑類 （Cisplatin, Carboplatin）5健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用美國(guó)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2011年，中國(guó)版）蒽環(huán)類美國(guó)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（V.2. 2012）： 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌推薦的化療藥物和方案6健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用美國(guó)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（V.2. 2012）：6健擇健擇單藥的療效6 個(gè)II期臨床研究，共183個(gè)可評(píng)價(jià)患者。健擇:800 1250 mg/m2 ，Day 1,

4、8, 15 ，q28一線治療: 部分患者接受過(guò)輔助化療二線治療：患者既往過(guò)接受蒽環(huán)類治療三線治療: 患者既往接受過(guò)蒽環(huán)類及紫杉類治療1st line1,22nd line3,43rd line4-6ORR (%)14-3722-290-20中位TTP (m)*4-552-5中位OS (m)15-2113-198-111. Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4)

5、:303-7. 4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.* TTP = TtPD or PFS7健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇單藥的療效6 個(gè)II期臨床研究，共183個(gè)可評(píng)價(jià)患者。健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)用8健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)

6、用8健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)健擇聯(lián)合紫杉類的作用機(jī)制ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008)健擇與紫杉類： 單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有活性 作用機(jī)制不同 - 對(duì)細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期分布作用不同 - 沒(méi)有交叉耐藥毒性=聯(lián)合治療有效紫杉醇通過(guò)阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展健擇誘導(dǎo)了G0/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1健擇ZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)

7、展9健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇聯(lián)合紫杉類的作用機(jī)制ANTICANCER RESEAR1 .健擇+紫杉醇 Vs.紫杉醇單藥 治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究研究設(shè)計(jì)：既往接受過(guò)一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有至少一個(gè)在兩維上可測(cè)量的病灶 (影像學(xué)：11cm2；體檢： 22cm2)，且在原放射治療野外KPS評(píng)分良好足夠骨髓儲(chǔ)備，肝腎功能良好，血鈣水平正常預(yù)期生存12周既往未接受過(guò)健擇和紫杉醇治療未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的化療不包括僅有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組健擇+紫杉醇(GT，n=266)健擇 1250mg/m2，靜滴 30-60分鐘，D1/8紫杉

8、醇175mg/m23小時(shí)的靜脈注射，D121天方案紫杉醇 (T，n=263)紫杉醇 175mg/m2，3小時(shí)靜脈注射，D121天方案主要終點(diǎn)：總生存期 (OS)次要終點(diǎn)：至腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (TTP)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 (PFS)有效率 (RR)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間不良反應(yīng)Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 10健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用1 .健擇+紫杉醇 Vs.紫杉醇單藥 治療蒽環(huán)類耐藥的研究結(jié)果：健擇+紫杉醇對(duì)于患者生存率的提高持續(xù)到治療后的3年Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(

9、24): 3950-7. 11健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用研究結(jié)果：健擇+紫杉醇對(duì)于患者生存率的提高持續(xù)到治療后的3健擇+紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質(zhì)量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.12健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇+紫杉醇能在治療后顯著改善總體生活質(zhì)量 Moinpour2. 健擇+多西他賽 Vs. 卡培他濱+多西他賽 治療既往接受過(guò)蒽環(huán)類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期研究研究設(shè)計(jì)： GD組隨機(jī) CD組分層因素：一線或二線內(nèi)臟轉(zhuǎn)移KPS既往輔助紫杉類治療患者持續(xù)治療直至進(jìn)展；每3個(gè)周期評(píng)估腫瘤健

10、擇：1000 mg/m2 d1,8多西他賽：75 mg/m2 d1 每3周/周期卡培他濱：1250 mg/m2 bid d1-14多西他賽：75 mg/m2 d1 每3周/周期患者中位接受6個(gè)周期Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：至治療失敗時(shí)間 (TTF) 總緩解率 (ORR)總生存期 (OS)13健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用2. 健擇+多西他賽 Vs. 卡培他濱+多西他賽 治療研究結(jié)果-PFS健擇 / 多西他賽卡培他濱 / 多西他賽Log-rank PN中位PFS(m) (95% CI

11、)1538.05 (6.60-8.71)1527.98 (6.93-8.77)0.121一線人群(N)中位PFS(m) (95% CI)968.51 (6.83-9.49)1027.69 (6.41-9.59)0.499二線人群(N)中位PFS(m) (95% CI)576.60 (5.09-8.41)508.51 (6.70-9.79)0.073Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60. 14健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用研究結(jié)果-PFS健擇 / 多西他賽卡培他濱 / 多西他賽L研究結(jié)果： GD方案的TTF更長(zhǎng),與CD相比

12、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異TTF：自隨機(jī)之日至出現(xiàn)以下事件的時(shí)間：停藥、進(jìn)展、因任何原因的死亡或接受新的抗腫瘤治療方案根據(jù)研究設(shè)計(jì)，p18歲ECOG PS 0-2絕經(jīng)前或絕經(jīng)后乳腺癌，有可測(cè)量或不可測(cè)量的病灶，適合接受化療預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月既往未接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)乳腺癌的化療允許既往接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療足夠肝、腎、骨髓功能儲(chǔ)備Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.22健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用主要入組條件經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的乳腺癌Im YH, 基線特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維

13、持組(n=116)觀察組(n=115)P中位年齡 (范圍)48 (30-70)47 (29-76)0.78ECOG PS 0/1/2 (%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.70.98絕經(jīng)前/絕經(jīng)后/未知 (%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64可測(cè)量病灶 (%)87.987.80.98激素受體 + /- (%)73.3/26.775.7/24.30.91轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1/2/3 (%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.3423健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用基線特征 (1)Im YH, et al. 2012 ASC基線

14、特征 (2)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P轉(zhuǎn)移部位 (%) 遠(yuǎn)處淋巴結(jié)67.253.90.32 肺-血液轉(zhuǎn)移31.916.50.03 肺-淋巴轉(zhuǎn)移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (%)69.864.30.38既往蒽環(huán)類輔助治療 (%)57.849.60.21既往紫杉類輔助治療 (%) 36.233.00.61既往內(nèi)分泌輔助治療 (%)45.736.50.18PG化療前內(nèi)分泌姑息治療 (%)22.417.40.34Im YH, et al. 2012 ASCO Abs

15、tract 1003.24健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用基線特征 (2)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS (ITT)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位12.0個(gè)月觀察 (n=115)：中位8.3個(gè)月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時(shí)間 (月)生存率25健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS (ITT)Im 健擇 + 紫杉醇 維持

16、治療可顯著延長(zhǎng)PFS (自隨機(jī)起)Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位7.5個(gè)月觀察 (n=115)：中位3.8個(gè)月HR=0.7395%CI=0.55-0.96P=0.026時(shí)間 (月)PFS6個(gè)月PFS率：59.7% vs. 36.0% (P=0.00023)26健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療可顯著延長(zhǎng)PFS (自隨機(jī)起)IPFS的探索性亞組分析顯示健擇 + 紫杉醇維持治療使各亞組均有獲益0.52 (0.34-0.79)0

17、.98 (0.68-1.49)0.69 (0.46-1.03)0.77 (0.52-1.15)0.50 (0.33-0.74)1.03 (0.69-1.56)0.66 (0.46-0.95)0.82 (0.50-1.35)0.70 (0.49-0.98)0.82 (0.50-1.35)0.79 (0.56-1.10)0.52 (0.30-0.90)0.86 (0.50-1.47)0.66 (0.47-0.93)0.73 (0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR (95%CI)絕經(jīng)前 (n=109)絕經(jīng)后 (n=116)0 (n=115)1-2 (n=116)50歲 (n=139

18、)50歲 (n-92)CR+PR (n=143)SD (n=88)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (n=155)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (n=76)HR+ (n=172)HR- (n=59)1 (n=70)2 (n=161)(n=231)絕經(jīng)狀態(tài)體力狀態(tài)年齡PG化療緩解疾病類型腫瘤亞型轉(zhuǎn)移數(shù)量總體HR維持治療組更好觀察組更好Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.27健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用PFS的探索性亞組分析顯示健擇 + 紫杉醇維持治療使各亞組健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用培訓(xùn)課件健擇 + 紫杉醇的劑量強(qiáng)度Im YH, et al. 2012 ASCO Abstra

19、ct 1003.維持組 (n=116)觀察組(n=115)中位化療周期數(shù) (范圍)12 (6-32)6 (6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健擇721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8個(gè)周期，1例患者10個(gè)周期健擇1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3w29健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇的劑量強(qiáng)

20、度Im YH, et al. 201健擇 + 紫杉醇 維持治療的不良反應(yīng) 不良事件 (所有級(jí)別)不良事件 (%)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P 值中性粒細(xì)胞減少95.786.10.01血小板減少51.750.40.85貧血93.194.80.78神經(jīng)病90.586.10.31氮質(zhì)血癥 6.00.90.07AST59.559.10.96ALT62.161.70.96惡心61.260.00.89嘔吐35.336.50.89便秘30.227.80.77腹瀉27.618.30.09Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.30健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療

21、中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療的不良反應(yīng) 不良事件 (所有級(jí)別)健擇 + 紫杉醇 維持治療： 毒性可耐受，容易控制隨機(jī)前與隨機(jī)后不良事件 (3級(jí)) 不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后維持(n=116)觀察(n=115)P值維持(n=116)觀察(n=115)P值中性粒細(xì)胞減少69.067.80.5761.20.90.0001血小板減少0.00.90.500.90.00.50貧血2.65.20.330.90.00.50氮質(zhì)血癥 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少0.02.60.

22、120.00.0NS嘔吐0.01.70.250.90.90.10神經(jīng)病 (3級(jí))3.41.70.683.41.70.682或3級(jí)神經(jīng)病變27.633.90.3042.215.70.0001Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.31健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療： 毒性可進(jìn)展后的全身治療Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P 值后續(xù)化療情況 % %總數(shù)70.672.10.933 2線28.424.3 3線19.923.5 4線22.624.3

23、治療方案數(shù) (中位)220.588總化療周期數(shù)779708(T-檢驗(yàn))后續(xù)內(nèi)分泌治療情況總數(shù)42.239.10.268 2線37.030.4 3線5.27.0 4線0.01.732健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用進(jìn)展后的全身治療Im YH, et al. 2012 ASC健擇 + 紫杉醇 維持治療： 沒(méi)有觀察到生活質(zhì)量的惡化生活質(zhì)量分析1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTC QLQ-BR23P=0.4419I

24、m YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.維持治療觀察維持治療觀察33健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇 + 紫杉醇 維持治療： 沒(méi)有觀察研究結(jié)論健擇+紫杉醇維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌較觀察組顯著延長(zhǎng)PFS。健擇+紫杉醇維持治療顯著延長(zhǎng)OS。健擇+紫杉醇維持治療的耐受性好，容易控制。健擇+紫杉醇維持治療不顯著影響生活質(zhì)量。激素受體（-）、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷大、年輕(50歲)、絕經(jīng)前的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以在6個(gè)周期化療之后考慮健擇+紫杉醇方案維持治療。Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.34健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的

25、臨床作用研究結(jié)論健擇+紫杉醇維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌較觀察組顯著延長(zhǎng)PF健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)用35健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇與紫杉類的聯(lián)合應(yīng)用健擇與鉑類的聯(lián)合應(yīng)用35健擇在復(fù)發(fā)健擇聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29.36健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Heinemann V,健擇+DDP治療既往接受過(guò)蒽環(huán)類與紫杉類治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者年齡18-75歲既往蒽環(huán)類與紫杉類治療過(guò)的MBC1個(gè)可測(cè)量疾病 (N

26、=38)健擇 1250mg/m2, d1/8DDP 75mg/m2 d1q3w主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：TTP、OSWang T, et al. Med Oncol 2011.患者特征 (%)N=38中位年齡 (范圍，歲)44 (28-69)ECOG PS 0/1/221.1/71.1/7.9既往輔助治療 化療/內(nèi)分泌治療65.8/47.4 術(shù)后放療44.7既往MBC治療 化療/內(nèi)分泌治療100.0/36.8 姑息性放療26.3既往蒽環(huán)類：輔助/轉(zhuǎn)移性 65.8/34.2既往紫杉類：輔助/轉(zhuǎn)移性42.1/57.9患者特征 (%)N=38絕經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前/絕經(jīng)后55.3/44.7HER-2狀態(tài)

27、IHC 0，1+ (陰性)68.4 IHC 2+ (FISH-)15.8 IHC 2+ (FISH+)，IHC 3+15.8雌激素狀態(tài)：陰性/陽(yáng)性52.6/47.4孕酮狀態(tài)：陰性/陽(yáng)性63.2/36.8轉(zhuǎn)移灶數(shù)：1/2/326.3/50.0/23.7轉(zhuǎn)移灶位置 肝/肺/骨44.7/31.6/39.5 淋巴結(jié)/其他44.7/15.837健擇在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的臨床作用健擇+DDP治療既往接受過(guò)蒽環(huán)類與紫杉類治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺研究結(jié)果：GP方案用于MBC,ORR達(dá)到42.1%Wang T, et al. Med Oncol 2011.*95% CI=26.4-57.8%緩解率 (n=38)%已確認(rèn)的緩解42.1*完全緩解 (CR)-部分緩解 (PR)42.1疾病穩(wěn)定 (SD)31.6疾病進(jìn)展 (PD)23.7