消除認(rèn)識誤區(qū)正確處理藥物性肝損課件

1、消除認(rèn)識誤區(qū)正確處理藥物性肝損傷繆曉輝教授2012.12.29貴陽消除認(rèn)識誤區(qū)繆曉輝教授2012.12.29貴陽藥物性肝損傷的定義藥物性肝損傷（drug inuced liver injury，DILI），是指因藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損傷。 其表現(xiàn)與人類各種肝病基本相同?？蔀楦渭?xì)胞壞死、肝內(nèi)膽汁瘀積，或肝細(xì)胞壞死與膽汁淤積同時存在；可為急性或慢性；亦可發(fā)展為肝硬化，甚至肝衰竭。本病發(fā)病率較高，且逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2，占暴發(fā)性肝功能衰竭的1020。藥物性肝損傷的定義藥物性肝損傷（drug i

2、nuced li2002年-2011年萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收錄DILI論文數(shù)年份2002年-2011年萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)收錄DILI論文數(shù)年份一位資深名中醫(yī)指出：“中藥可致肝損害”的提法是錯誤的！一位資深名中醫(yī)指出：消除認(rèn)識誤區(qū)才能正確處理因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟按照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）消除認(rèn)識誤區(qū)才能正確處理因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟消除認(rèn)識誤區(qū)才能正確處理因?yàn)樗幬镉小岸?/p>

3、”，所以可能損害肝臟按照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）消除認(rèn)識誤區(qū)才能正確處理因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟DILI的發(fā)生機(jī)制直接肝細(xì)胞毒性肝細(xì)胞膜毒性：也包括損傷其他膜性結(jié)構(gòu)肝細(xì)胞器毒性：線粒體損傷染色體基因組DNA損傷間接肝細(xì)胞毒性藥物代謝酶異常免疫損害藥物產(chǎn)生的自由基與氧化應(yīng)激DILI的發(fā)生機(jī)制直接肝細(xì)胞毒性直接毒性作用“毒藥”呈劑量依賴性吡嗪酰胺引起的肝損害呈劑量依賴性：

4、60mg/kg，DILI的發(fā)生率為60%40mg/kg，DILI的發(fā)生率為2%20-30mg/kg，很少發(fā)生DILI大多數(shù)腫瘤化療藥物引起的DILI呈劑量依賴性，調(diào)整（減少劑量）可以減輕肝損傷嚴(yán)重程度抗腫瘤化療攻擊的對象是“邪毒”的細(xì)胞，但藥物也會殃及無辜細(xì)胞。三氧化二砷怎么可能不傷肝？直接毒性作用“毒藥”呈劑量依賴性直接毒性作用“毒藥”對肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器均有損傷可以預(yù)測可以在動物模型復(fù)制但不可以做激發(fā)試驗(yàn)藥物性肝損害與藥物劑量肯定有關(guān)！直接毒性作用“毒藥”對肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器均有損傷藥間接毒性作用（藥酶相關(guān)）藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏

5、1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低或無毒的藥物變得有毒, 或相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積間接毒性作用（藥酶相關(guān)）藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘?相藥酶細(xì)胞色素P450(CYP450)11CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物（或代謝產(chǎn)物）和食物影響P450活性的因素：食物、營養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌肝病，其他疾病遺傳因素CYP450的遺傳多態(tài)性影響藥物代謝速率1相藥酶細(xì)胞色素P450(CYP450)11CYP450對“活化”P450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）原藥毒性更強(qiáng)原藥毒性減弱12“活化”P45

6、0P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）原藥“滅活”P450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）原藥毒性減弱原藥毒性更強(qiáng)13“滅活”P450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）原藥利福平14CYP3A4對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌增加肝細(xì)胞毒性誘導(dǎo)利福平14CYP3A4對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌增異煙肼15CYP2E1對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌亞胺增加肝細(xì)胞毒性誘導(dǎo)異煙肼15CYP2E1對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌亞異煙肼CYP2E1對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌亞胺利福平CYP3A4對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌放大肝細(xì)胞毒性+異煙肼

7、CYP2E1對乙酰氨基酚N-乙酰-P-氨基苯唑醌亞胺利異煙肼CYP2E1增加異煙肼的肝細(xì)胞毒性利福平異煙肼CYP2E1增加異煙肼的利福平2相藥酶結(jié)合反應(yīng)酶參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 ?；⒘蛩?、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等藥物性肝損害與藥物劑量可能有關(guān)可能無關(guān)！2相藥酶結(jié)合反應(yīng)酶參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶間接毒性作用（免疫毒性）藥物是半抗原，

8、與蛋白質(zhì)結(jié)合后成為全抗原特點(diǎn)：不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實(shí)驗(yàn)動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。 藥物性肝損害與藥物劑量完全無關(guān)！間接毒性作用（免疫毒性）藥物是半抗原，與蛋白質(zhì)結(jié)合后成為全抗間接毒性作用（自由基與氧化應(yīng)激）間接毒性作用（自由基與氧化應(yīng)激）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟按照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)

9、防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%)激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63(3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真

10、菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)其它 68(4.03%) 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%)激

11、素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63(3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)其它 68(4.03%) 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑 200(1

12、1.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%)激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63(3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿

13、生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)其它 68(4.03%) 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4.74%)激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63(3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.

14、77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)其它 68(4.03%) 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 消化病藥物 124(7.35%) 化療藥 122(7.23%) 心血管用藥 109(6.46%) 精神科用藥 101(5.99%) 一般市售藥 97(5.75%) 中藥 80(4

15、.74%)激素制劑 78(4.62%) 抗過敏劑 63(3.73%) 抗凝藥 61(3.62%)抗癌劑 48(2.85%)糖尿病用藥 47(2.79%)神經(jīng)科用藥 30(1.78%)維生素制劑 13(0.77%)抗真菌劑 13(0.77%)保健藥 12(0.71%)痛風(fēng)用藥 12(0.71%)降血脂藥 11(0.65%)非治療藥 9(0.53%)呼吸病用藥 6(0.36%)免疫抑制劑 6(0.36%)泌尿生殖系用藥 4(0.24%)骨代謝改善藥 2(0.12%)其它 68(4.03%) 1687起藥物性肝病的藥品分類抗生素 認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟按照人體解剖系

16、統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆 小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥 萱草根 丁香 天花粉2000年版中國藥典常見有損害肝臟

17、的部分植物藥28豬屎豆種子和幼嫩枝葉有毒，人畜誤食種子或莖葉，嚴(yán)重者會因腹水和肝功能喪失而導(dǎo)致死亡。雷公藤苦楝子 小柴胡湯2000年版中國藥典常見有損害肝臟的此“三七”非那“三七”29肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征 土三七三七土三七可導(dǎo)致肝小靜脈閉塞綜合征此“三七”非那“三七”29肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征 肝認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟按照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防

18、或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟“診斷”DILI的評分系統(tǒng)Danan評分系統(tǒng)Maria評分系統(tǒng)RUCUM評分系統(tǒng)基本點(diǎn)或共同點(diǎn)：用藥至出現(xiàn)肝損害癥狀的時間停藥至出現(xiàn)肝損害癥狀的時間停藥至ALT恢復(fù)正常的時間排除其他肝損害因素排除其他藥物因素根據(jù)分值大小確定DILI的“可能性”“診斷”DILI的評分系統(tǒng)Danan評分系統(tǒng)DILI的診斷主要依賴臨床推斷突發(fā)或短期不明原因肝損害必須有用藥史或化學(xué)物質(zhì)暴露史初次DILI有一定潛伏期，再次使用者潛伏期可能很短可能有過敏性疾病病史，或藥物過敏史以肝損害為主要的臨床表現(xiàn)DILI的診斷

19、主要依賴臨床推斷突發(fā)或短期不明原因肝損害DILI的診斷主要依賴臨床推斷非特異性的、以肝損害為主的癥狀：乏力、厭食、惡心等可以有黃疸可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)DILI的診斷主要依賴臨床推斷非特異性的、以肝損害為主的癥狀DILI的診斷主要依賴臨床推斷肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、ALP、膽紅素、GGT等外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性藥物激發(fā)試驗(yàn)外周血淋巴細(xì)胞激發(fā)實(shí)驗(yàn)肝臟穿刺活檢病理檢查 根據(jù)ALT/ALP比值來分型缺陷很大DILI的診斷主要依賴臨床推斷肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT消除認(rèn)識誤區(qū)正確處理藥物性肝損課件

20、DILI的病理組織學(xué)表現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性（DILI-PSS3）肝細(xì)胞性膽汁淤積（ DILI-PSS1）肝細(xì)胞凋亡（ DILI-PSS1）肝細(xì)胞壞死嗜伊紅白細(xì)胞浸潤（ DILI-PSS2）上皮肉芽腫（ DILI-PSS1）鐵沉著（ DILI-PSS1）DILI的病理組織學(xué)表現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性（DILI-PSS3）胡氏DILI組織學(xué)評分法及自我評價 “由于肝穿刺是一種創(chuàng)傷性措施，標(biāo)本來之不易，所以臨床對病理診斷的期望值過高，被譽(yù)為金標(biāo)準(zhǔn)，然而DILI的病理變化均為非特異性，可見金標(biāo)準(zhǔn)在DILI面前顯得含金量不足?！焙螪ILI組織學(xué)評分法及自我評價 “由于肝穿刺認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽保?/p>

21、所以可能損害肝臟按照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽?，所以可能損害肝臟真的可以停藥嗎？抗結(jié)核治療藥物發(fā)生DILI后可以立即停藥嗎？惡性腫瘤抗癌化療引發(fā)DILI可以停藥嗎？ 符合實(shí)際的處理方法是：“可以停的立即停，不可以停的不能停！”真的可以停藥嗎？抗結(jié)核治療藥物發(fā)生DILI后可以立即停藥嗎？認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟按

22、照人體解剖系統(tǒng)或治療疾病的系統(tǒng)類型分類DILI中、草藥是安全的，至少不會引起嚴(yán)重DILI肝臟病理檢查是診斷DILI的主要手段治療DILI的主要方法是停止致?lián)p害的藥物預(yù)防性使用或全面保肝就可以預(yù)防或解決DILI的問題有肝臟疾病者慎用藥物（貌似正確）認(rèn)識上可能存在某些誤區(qū)因?yàn)樗幬镉小岸尽保钥赡軗p害肝臟能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？能!-預(yù)防策略：仔細(xì)詢問藥物過敏史選擇性用藥提高藥物配伍藝術(shù)減少同時使用的藥物的種類必要時應(yīng)用保肝藥能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？能!-預(yù)防策略：42一個經(jīng)常被輕視的問題基礎(chǔ)疾病預(yù)防和處理DILI必須首先重視基礎(chǔ)疾病同一疾病使用不同藥物的結(jié)果？同一疾病使用同一藥物的結(jié)果？不同疾病使用

23、不同藥物的結(jié)果？不同疾病使用同一藥物的結(jié)果？42一個經(jīng)常被輕視的問題基礎(chǔ)疾病預(yù)防和處理DILI必須首先43一個重視不夠的問題肝病基礎(chǔ)有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性肝病：藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常業(yè)已用于治療肝病的藥物很多中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無幾致肝病因子影響藥酶活性病毒、酒精、自身免疫，等43一個重視不夠的問題肝病基礎(chǔ)有肝臟疾病者更容易發(fā)生藥物性有否肝病？何種肝病？肝病的階段？肝病的可治可控性如何？目前肝功能情況如何？ 粗略預(yù)測治療方案可能導(dǎo)致DILI的風(fēng)險充分評估肝臟狀功能有否肝病？充分評估肝臟狀功能1李春香.抗結(jié)核藥肝損害487例分析J.中國醫(yī)師雜志,20

24、02,4(5):538.2黃漢平,張麗.抗結(jié)核藥物對慢性肝病肺結(jié)核患者肝功能的影響J.臨床內(nèi)科雜志,2007,5(24):310-312.3陳向榮,等.慢性肝病伴結(jié)核病時化療方案的選擇及肝損害的防治對策J.臨床肺科雜志,2008,6(13):741-743.肝損傷發(fā)病率肝病患者抗結(jié)核治療肝損大幅增加1李春香.抗結(jié)核藥肝損害487例分析J.中國醫(yī)師雜志以抗結(jié)核為例：合并慢性HBV感染者如何處理？為什么是“慢性HBV感染者”？慢性HBV感染后的自然過程：從自愈到晚期肝病慢性HBV感染后的不同階段：從無損傷到肝衰竭慎重對待“攜帶者”以抗結(jié)核為例：合并慢性HBV感染者如何處理？為什么是“慢性47HBV

25、感染者CYP3A4 mRNA表達(dá)水平下降CYP3A4活性表達(dá)量減少CYP3A4對睪酮的代謝活性下降我們的研究發(fā)現(xiàn)：李爽，繆曉輝等：慢性乙型肝炎病毒感染對人肝細(xì)胞色素酶P450 3A4的影響，中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（38）：2703270647HBV感染者CYP3A4 mRNA表達(dá)水平下降我們的研究n CYP3A4蛋白表達(dá)量正常組 11 5.671.52 HBV感染組10 3.041.63 P 值 0.003HBV感染對人肝細(xì)胞色素P450 3A4酶蛋白表達(dá)的影響李爽，繆曉輝等：慢性乙型肝炎病毒感染對人肝細(xì)胞色素酶P450 3A4的影響，中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（38）：2703270

26、6n CYP3A4正常組 11 5.671.52 HBV感染 藥物 可的松 阿霉素 雌二醇 嗎叮晽 長春新堿 阿普唑倫 芬太尼 洛伐他汀 阿司咪唑 卡馬西平 克拉紅霉素 環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺 .肝臟細(xì)胞色素P450-3A4感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出 安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細(xì)胞色素P450 3A4酶活性影響的臨床意義49李爽，繆曉輝等：慢性乙型肝炎病毒感染對人肝細(xì)胞色素酶P450 3A4的影響，中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（38）：27032706 藥物肝臟感染HBV藥物代謝緩慢藥物濃度超出 安全合并慢性HBV感染者如何處理處理好抗病毒治療和抗結(jié)核治療的關(guān)系先抗病毒后抗結(jié)核？

27、先抗結(jié)核后抗病毒？抗結(jié)核和抗病毒同時進(jìn)行？僅抗結(jié)核不抗病毒？合并慢性HBV感染者如何處理處理好抗病毒治療和抗結(jié)核治療的關(guān)合并慢性HBV感染者如何處理抗結(jié)核治療過程中需要注意的問題盡可能避免選擇肝毒性強(qiáng)的抗結(jié)核藥物嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用劑量嚴(yán)格把握抗結(jié)核藥物的使用種類嚴(yán)密監(jiān)測肝臟功能和病毒復(fù)制情況必須進(jìn)行保肝治療注意降酶藥掩蓋肝損害真像及時和準(zhǔn)確處理合并的DILI合并慢性HBV感染者如何處理抗結(jié)核治療過程中需要注意的問題肝硬化患者抗結(jié)核治療策略代償性肝硬化病因治療控制進(jìn)展失代償期肝硬化必須糾正失代償必須預(yù)防性地使用保肝藥物嚴(yán)密監(jiān)測肝臟儲備功能有嚴(yán)重并發(fā)癥者必須首先控制并發(fā)癥肝硬化患者抗結(jié)核治療

28、策略代償性肝硬化病因治療控制進(jìn)展除了藥物的直接和間接損害作用外：藥物在肝臟代謝，加重負(fù)擔(dān)藥物相互作用的不可預(yù)測性原藥+原藥=？原藥+產(chǎn)物=？產(chǎn)物+產(chǎn)物=？3種以上藥物=？藥品制劑的純度：賦形劑、溶解劑一個被忽視的問題過度用藥藥物間相互作用：NaOH+HCl=NaCl+H2O如此簡單?除了藥物的直接和間接損害作用外：一個被忽視的問題過度用藥藥提請大家共同思考的幾個問題目前保肝藥的應(yīng)用是否存在亂象？保肝藥物品種知多少？同類藥物同時處方的現(xiàn)象有多少？不同類藥物“聯(lián)合”使用有多少？轉(zhuǎn)氨酶正常者是否應(yīng)該處方保肝藥物？使用不足和使用過度的現(xiàn)象是否同時存在？保肝，保什么？如何保？保護(hù)肝臟結(jié)構(gòu)？保護(hù)肝臟細(xì)胞？

29、保護(hù)肝臟功能？保護(hù)哪些細(xì)胞？哪些功能？提請大家共同思考的幾個問題目前保肝藥的應(yīng)用是否存在亂象？提請大家共同思考的幾個問題各種各類保肝藥物的機(jī)制是否非常明確？是否可以給現(xiàn)有的保肝藥加以分類？分類依據(jù)是什么？保肝藥的適應(yīng)證、藥物選擇和療程？如何預(yù)防性使用保肝藥？停止使用保肝藥為何出現(xiàn)“反彈”？如何規(guī)范保肝藥的應(yīng)用？可否制訂和由誰來制訂“通用”的保肝藥物應(yīng)用指南？提請大家共同思考的幾個問題各種各類保肝藥物的機(jī)制是否非常明確中國已經(jīng)制定的涉及保肝的指南丙型肝炎防治指南，2004年版（新版在籌備中）肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南，2004年版肝衰竭診療指南，2006年版（新版在修訂中）慢性乙型肝炎防治指南，

30、2005年、2010年版酒精性肝病診療指南，2010年修訂版非酒精性脂肪性肝病診療指南，2010年版但是迄今沒有涉及藥物性肝損傷診治的指南或共識中國已經(jīng)制定的涉及保肝的指南丙型肝炎防治指南，2004年慢性乙型肝炎防治指南九、治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。慢性乙型肝炎防治指南九、治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南 （2010年版）十七、抗炎、抗氧化和保肝治療HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷

31、脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) 。慢性乙型肝炎防治指南 （2010年版）十七、抗炎、抗氧非酒精性脂肪性肝病診療指南5.保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭論。目前并無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于以下情況（）：非酒精性脂肪性肝病診療指南5.保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維非酒精性脂肪性肝病診療指南（4）合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者。建議根據(jù)疾病活動度和病期以及藥物效能和價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊

32、素（賓）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等12種中西藥物（-1，-2）。元芳：你怎么看？非酒精性脂肪性肝病診療指南（4）合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其酒精性肝病診療指南3.藥物治療：(3)S-腺苷蛋氨酸治療可以改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)。多烯磷脂酸膽堿對酒精性肝病患者有防止組織學(xué)惡化的趨勢。甘草酸制劑、水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿和還原性谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。但不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。酒精性肝病診療指南3.藥物治療

33、：中國擬或正在制訂的肝損傷處理共識血液病學(xué)專家共識：化療藥物所致肝損傷的診治共識結(jié)核病診治專家共識抗結(jié)核藥物所致肝損傷診斷與處理專家共識腫瘤學(xué)專家共識順鉑化療所致肝損傷處理共識（以上共識僅限于藥物性肝損傷）感染病學(xué)和肝病學(xué)專家共識抗炎保肝的機(jī)制及診治共識中國擬或正在制訂的肝損傷處理共識血液病學(xué)專家共識：感染病和肝病領(lǐng)域?qū)＜业摹肮沧R”2012年11月23日在南京召開了“抗炎保肝藥物機(jī)制及診治共識專家會”到會專家如下： 陳成偉 王宇明 任 紅 繆曉輝 孟慶華 田德英 尚 佳 徐小元 謝 雯 葉曉光 施光峰 茅益民抗炎保肝的問題：我們不寫誰寫？我們不說誰說？是義務(wù)和責(zé)任感染病和肝病領(lǐng)域?qū)＜业摹肮沧R”

34、2012年11月23日在南京召我們的“共識”能否達(dá)成以下“共識”從不同病因所致肝損傷談合理應(yīng)用從肝臟損傷的不同階段談合理應(yīng)用從保肝藥物的協(xié)同作用談合理應(yīng)用從保肝藥物的作用機(jī)制談合理應(yīng)用我們的“共識”能否達(dá)成以下“共識”從不同病因所致肝損傷談合理65抑制過強(qiáng)免疫應(yīng)答和控制各種炎癥反應(yīng)過程，在多個環(huán)節(jié)上減輕炎癥損害；結(jié)合體內(nèi)代謝產(chǎn)物和外源性化學(xué)物質(zhì)，增強(qiáng)或替代肝臟解毒功能；提供肝臟細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)成分，以利于肝細(xì)胞修復(fù)；提供肝細(xì)胞代謝所需要的能量物質(zhì)以減輕肝臟負(fù)擔(dān)；補(bǔ)充包括白蛋白和凝血因子等肝臟合成代謝物質(zhì)，以部分替代肝臟功能改善肝臟微循環(huán)，糾正肝臟缺血缺氧狀態(tài)，以利肝細(xì)胞修復(fù)和功能發(fā)揮；保肝藥物分類及機(jī)制的個人見解www. miaoxh. com65抑制過強(qiáng)免疫應(yīng)答和控制各種炎癥反應(yīng)過程，在多個環(huán)節(jié)上減66保肝藥物分類及機(jī)制的個人見解機(jī)械人工肝療法、生物人工肝療法；腎上腺糖皮質(zhì)激素減輕肝臟纖維化（以下機(jī)制是否“靠譜”？）針對細(xì)胞凋亡機(jī)制以減輕凋亡發(fā)生？促進(jìn)肝細(xì)胞生長？肝干細(xì)胞療法？66保肝藥物分類及機(jī)制的個人見解機(jī)械人工肝療法、生物人工肝合理預(yù)防性地選擇和使用保肝藥物合理選擇保肝藥物，需要從保肝機(jī)制上作出正確選擇保肝藥物，可以聯(lián)