免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)

1、關(guān)于免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)第1頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四免疫應(yīng)答類型 固有性免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與細(xì)胞接觸 Ag初次應(yīng)答再次應(yīng)答T細(xì)胞免疫（CI）B體液免疫（HI）效應(yīng)有無正免疫應(yīng)答： (免疫應(yīng)答)負(fù)免疫應(yīng)答：免疫耐受(免疫應(yīng)答)第2頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四一、概述(一)天然及實(shí)驗(yàn)免疫耐受Owen 1945 RBC chimerasMedawar1953人工誘耐實(shí)驗(yàn)證實(shí)異卵雙生小牛（血型嵌合現(xiàn)象）第3頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四Burnet克隆選擇學(xué)說（細(xì)胞系選擇學(xué)說）（1957-1958）第4頁

2、，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四Burnet(18991985) Medawar(19151987) 澳大利亞免疫學(xué)家 英國生物化學(xué)家 1949年伯內(nèi)特提出獲得性免疫耐受性理論，并為梅達(dá)沃的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，他們于1960 年獲獎(jiǎng)。標(biāo)志著現(xiàn)代免疫學(xué)理論的誕生。 第5頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四(二) 概念及特性特異性無應(yīng)答狀態(tài)特異性記憶性AgT/B活化效應(yīng)-免疫耐受(Immune Tolerance) 指機(jī)體經(jīng)某種抗原誘導(dǎo)后形成的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。 （耐受原）特殊負(fù)免疫應(yīng)答第6頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四免疫耐受

3、與免疫抑制/缺陷的比較 免疫耐受 免疫抑制/缺陷原因 ICC克隆清除/不活化， ICC發(fā)育缺陷、障礙 條件 先天/后天 后天/先天 未成熟ICC易形成 理，化，生物特異性 高 低持續(xù)性 長期/一時(shí) 一時(shí)/長期合并癥 無 感染、腫瘤第7頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四二、誘導(dǎo)免疫耐受的條件（一）Ag因素Ag 劑量 高（Ts）、低Ag 類型小、單體耐受決定基特點(diǎn) 密度高免疫途徑 靜脈腹腔口服 皮下 肌肉 耐受分離 粘膜局部免疫 全身耐受第8頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 T、B細(xì)胞耐受特點(diǎn)T B耐受誘導(dǎo) 易 難Ag TD-Ag TD-Ag ，

4、TI-Ag （低、高劑量） （高劑量）誘導(dǎo)期 短 長 持續(xù)時(shí)間 長 短第9頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四第10頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（二）機(jī)體因素 1、機(jī)體發(fā)育程度或年齡 胚胎期新生期成年期 胚胎期、新生期致耐維持終生 成年期致耐可終止 2、動物的種屬和品系 3、免疫抑制措施 第11頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四三、免疫耐受形成機(jī)制 中樞耐受（不完全） 外周耐受 中樞耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 克隆無能（clonal anergy）免疫忽視（immunological ig

5、norance） 免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用 (Treg)免疫豁免/隔離(腦、眼、）CK作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）第12頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（一）中樞耐受（不完全） T細(xì)胞 胸腺 陰性選擇 自身T、B克隆清除 B細(xì)胞 骨髓 （共同自身Ag）組織特異性Ag？（不成熟）第13頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆清除第14頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四第15頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（二）外周耐受 成熟T

6、、B 克隆無能、抑制等 （組織特異性Ag /非已Ag） 外周免疫器官第16頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四免疫耐受機(jī)制 中樞耐受（不完全） 外周耐受 中樞耐受 克隆清除（clone deletion） 外周耐受 1、克隆無能（clonal anergy）/不活化2、免疫忽視（immunological ignorance） 3、免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用 (CD4+CD25+T)4、免疫豁免/隔離(腦、眼、）5、CK作用6、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）第17頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四無

7、能anerny活化并增殖阻斷B7CD28剌激(不成熟DC/自身組織C)1、克隆無能（clonal anergy）克隆清除 克隆擴(kuò)增 IL-2第18頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 克隆不活化活化并增殖阻斷B7CD28剌激(Ag肽-MHC少)(TCR親和力低)(不足)2、克隆不活化第19頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 2、免疫忽視（immune ignorance）Self-T和self-Ag并存（無礙） 病理情況如感染，分子模擬 自身T活化 自身B旁路活化BAg旁TTh第20頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四3、免疫

8、調(diào)節(jié)（抑制細(xì)胞）作用 (Treg) TGF-4、免疫豁免/隔離(腦、眼、） 生理屏障， TGF- ，F(xiàn)asL（交感性眼炎）第21頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四小結(jié)：免疫耐受形成機(jī)制中樞耐受（不完全）：不成熟T、B （胚胎期及出生后發(fā)育過程） 中樞免疫器官， 共同自身Ag 外周耐受：成熟T、B 外周免疫器官， 特異性Ag /非已Ag第22頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四四、免疫耐受與臨床1、建立免疫耐受抑制應(yīng)答 口服Ag， 靜脈注射Ag， 移植骨髓、胸腺 超敏反應(yīng) 移植 AID 抗感染第23頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，

9、星期四2、打破耐受恢復(fù)應(yīng)答 腫瘤 感染Tumor肽疫苗轉(zhuǎn)基因B7、MHC、IFN-抗TGF-抗體（腫瘤產(chǎn)生TGF- ）CK第24頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四小結(jié)1、免疫耐受概念；2、 T、B細(xì)胞耐受特點(diǎn)；3、誘導(dǎo)免疫耐受條件。第25頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 免 疫 調(diào) 節(jié) （Immunoregulation） 第26頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 免疫調(diào)節(jié) 免疫應(yīng)答 免疫調(diào)節(jié)多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)主導(dǎo)）調(diào)節(jié)模式適度排異自身耐受 AID，超敏反應(yīng)持續(xù)感染，腫瘤 負(fù)-耐受正-應(yīng)答 第27頁，共64頁，2

10、022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四概念 免疫調(diào)節(jié) 指免疫應(yīng)答過程中，免疫細(xì)胞和免疫分子以及與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)間相互作用，多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)為主）調(diào)節(jié)模式，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型及強(qiáng)度。有效清除抗原，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其功能失調(diào)可致自身免疫病、過敏、持續(xù)感染及腫瘤等。第28頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力 1、感知與調(diào)節(jié) 2、應(yīng)答與調(diào)節(jié) 3、調(diào)節(jié)與干預(yù) 4、調(diào)節(jié)與疾病第29頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 多層次網(wǎng)絡(luò)化負(fù)反饋為主調(diào)節(jié)模式 1.細(xì)胞因子(調(diào)節(jié))網(wǎng)絡(luò) 2.獨(dú)特型-抗獨(dú)特型細(xì)胞（/抗體）

11、網(wǎng)絡(luò) 3.免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 4.免疫細(xì)胞表面膜分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 5.細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 6.固有免疫-適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 7.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第30頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四多層次分子細(xì)胞整體群體基因第31頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四一、 基因水平的免疫調(diào)節(jié)MHC對免疫應(yīng)答遺傳控制BCR、TCR特異性（基因重排）第32頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（一）抗原調(diào)節(jié)Ag 刺激Ag 抑制（回復(fù)）二、 分子水平的免疫調(diào)節(jié)第33頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 （二）Ab和Ag-

12、Ab復(fù)合物的調(diào)節(jié) 1.Ab的反饋調(diào)節(jié) Ab 抑制Ab產(chǎn)生Ab 促進(jìn)Ab產(chǎn)生第34頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四抗BCR抗體或抗原抗體復(fù)合物交聯(lián)BCR和Fc R-B抑制B細(xì)胞增殖第35頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 2、Id-AId調(diào)節(jié)第36頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 V區(qū)決定基 （獨(dú)特型）抗原結(jié)合部位支架部位 型 型IdId可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗Id抗體 （Ab2）Ab2 和 Ab2抗原內(nèi)影象 抗原表位第37頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和抗原內(nèi)影象（ Ab2）第38頁，共64頁

13、，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同樣構(gòu)成獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)第39頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱第40頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四抗獨(dú)特型抗體和免疫干預(yù)1、用抗原內(nèi)影像直接制備 Ab1, 2、誘導(dǎo) Ab2，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用第41頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 （三）補(bǔ)體免疫調(diào)節(jié) CD21（CR2）B細(xì)胞共受體CR免疫調(diào)理 C3a抑制HI，CI第42頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分

14、，星期四（四） 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第43頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（五）膜分子免疫調(diào)節(jié) 激活受體和抑制性受體第44頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四第45頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 （六）胞內(nèi)信號分子免疫調(diào)節(jié)第46頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 三、 細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié) （一）CD4+T/CD8+T CD4T/CD8T 2/1 正調(diào)節(jié) 1， 免疫低下第47頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四Ag類型、濃度，APC類型，CK，CAM，激素均可影響Th分化（二）C

15、D4+Th1/CD4+Th2CK 正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第48頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四第49頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四第50頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 免疫偏離（immune deviation） Th1或Th2細(xì)胞優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢的現(xiàn)象。第51頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四Treg (調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 )NaveCD4Th1TrTh2IFN-Cell mediated immune responsesIL-4 IL-5 IL-10 IL-13hum

16、oral immune responseTr 1Th 3CD4+CD25+High IL-10 , low TGF-TGF-cell-cell contactNatural Tr in thymus contact-dependentAdaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant 免疫抑制（三）第52頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四* T細(xì)胞功能亞群調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第53頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 （四）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 （activation-induced cel

17、l death，AICD） 活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞表達(dá)的FasL， Fas-FasL誘導(dǎo)的自身、靶細(xì)胞凋亡第54頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四+（五）其他細(xì)胞的調(diào)節(jié) B 細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞均存在不同的功能亞群 第55頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四四、 整體（一）固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié) 固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)IL-10Treg產(chǎn)生HO-1催化血紅素分解產(chǎn)生CO抑制效應(yīng)性T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生第56頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四（二）神經(jīng)系統(tǒng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)-免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 第57頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四 1.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第58頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四1. 神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)TB多巴胺內(nèi)啡肽腦啡肽第59頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四2. 內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)類固醇 、PGE 、雌激素 、生長激素 、Insulin 、甲狀激素 雌激素IFN- MHC I、II MHC II 自身免疫病第60頁，共64頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)55分，星期四3.免疫系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)IL-1、IL-6（內(nèi)源性致熱源）IL