中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐-參附益心顆粒治療慢性心課件

1、中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐 參附益心顆粒治療慢性 心力衰竭臨床研究河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 朱明軍2012.11.3 中醫(yī)藥治療慢性心衰循證實(shí)踐河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 朱明軍2項(xiàng)目來源“十一五”國家科技支撐計(jì)劃中醫(yī)治療常見病項(xiàng)目：慢性心力衰竭中醫(yī)治療方案研究（編號2007BAI20B075）中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊ChicTR-TRC-000003522項(xiàng)目來源“十一五”國家科技支撐計(jì)劃中醫(yī)治療常見病項(xiàng)目：慢性3目 錄二、研究設(shè)計(jì)三、研究結(jié)果一、研究背景3目 錄二、研究設(shè)計(jì)三、研究結(jié)果一、研究背景4心 衰高死亡率高患病率經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)持續(xù)上升 高致殘力人群發(fā)病率：1.5%5.6%65歲以上高達(dá)6.

2、5%4年死亡率約50%，5年達(dá)67嚴(yán)重者1年死亡率高達(dá)50%超過惡性腫瘤的死亡率診療支出占衛(wèi)生總量的1%2%住院費(fèi)用是腫瘤的2倍經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重一.研究背景4心 衰高死亡率高患病率經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高致殘力人群發(fā)病率：1.5%5減少急性加重 提高生活質(zhì)量 延緩心功能持續(xù)下降 改善 癥狀 降低死亡率 治療的目標(biāo)5減少提高延緩心功能改善 降低死亡率 治療的目標(biāo)6一.研究背景基礎(chǔ)研究參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進(jìn)一步開發(fā)的中藥新藥，目前已經(jīng)完成期臨床研究臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)參附益心顆粒具有很好的治療慢性心衰的作用，可能與改善能量代謝/心室重構(gòu)有關(guān)6一.研究背景基礎(chǔ)研究參附益心顆粒是由院內(nèi)制劑進(jìn)一步開發(fā)的7改善心室重構(gòu)

3、的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、原癌基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡、心肌基質(zhì)重構(gòu)等有關(guān)7改善心室重構(gòu)的作用與調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、原癌基因表達(dá)、88991010主要目的： 評價(jià)慢性心衰中醫(yī)治療方案（參附益心顆粒及加味方）的有效性和安全性次要目的:（1）預(yù)防和減少心衰患者的急性加重次數(shù)（2）減緩心衰患者心功能的下降程度（3）減輕癥狀（4）提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力和生存質(zhì)量二.研究設(shè)計(jì)-1.研究目的主要目的：次要目的:二.研究設(shè)計(jì)-1.研究目的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)方案和盲法的設(shè)計(jì)、實(shí)施由第三方完成，采用中央隨機(jī)法二.研究設(shè)計(jì)2.研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)二.研究設(shè)

4、計(jì)2.參照中華醫(yī)學(xué)會2007年頒布的“慢性心力衰竭的診斷和治療指南”、1971年Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)及1974年美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)制定二.研究設(shè)計(jì)3.納入排除標(biāo)準(zhǔn)門診慢性心衰患者西醫(yī)診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會2007年頒布的“慢性心力衰竭的診斷和治療指南中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照王永炎主編今日中醫(yī)內(nèi)科，王永炎、魯兆麟主編的中醫(yī)藥學(xué)高級叢書中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，張伯臾主編的高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（第五版）中有關(guān)心衰、喘證、水腫病中的證候標(biāo)準(zhǔn)以及中華人民共和國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病證分類代碼慢性心力衰竭的辨證標(biāo)準(zhǔn)，以及我們以往的研究基礎(chǔ)制訂心肺氣虛、心血瘀阻：心肺氣虛 主癥：心悸

5、，胸悶，乏力，勞 則加重次癥：神疲，易汗出，咳嗽舌脈：舌質(zhì)淡或邊有齒痕，脈 沉細(xì)或虛數(shù)心血瘀阻 主癥：胸悶或胸痛，脅下痞塊次癥：面色瘀暗，口唇紫紺舌象：舌紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑 心陽虧虛、痰瘀互阻：陽虛痰阻 主癥：心悸胸悶，脘腹脹滿， 形寒肢冷次癥：咳嗽，咯白痰，尿少、 浮腫，肥胖舌脈：舌質(zhì)暗淡，苔白膩，脈 弦滑或滑數(shù)心血瘀阻 標(biāo)準(zhǔn)同前 具備主癥、次癥均至少二癥及以上即可診斷該證型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)心肺氣虛、心血瘀阻：心陽虧虛、痰瘀互納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)的心功能、級的冠心病、擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的心衰患者；符合上述中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18歲75歲；入選前1個(gè)月內(nèi)未參加

6、其他藥物臨床研究；入選前經(jīng)過1周的洗脫期；自愿接受治療，并簽署知情同意書 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者由于瓣膜病、先心、心包疾病、心律失常所致及非心源性病因所致心衰，或腎、肝等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致的心衰，及有明確肺源性或其他原因所致的右心衰、及急性心衰、或急性心梗后心衰年齡小于18歲或大于75歲合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，腎功能異常者，嚴(yán)重精神病患者心臟彩超檢查EF%50%者凡存在能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴(yán)重的室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、梗阻型心臟病、未修補(bǔ)的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯感染者，以及控制未

7、達(dá)標(biāo)的高血壓等，均不入選妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者正在參加其他藥物的臨床試驗(yàn)者，已知對治療藥物過敏者 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)17試驗(yàn)病例隨機(jī)分為2組 治療組治療方案：參附益心顆粒及加味方+西醫(yī)基礎(chǔ)治療 對照組的治療方案：中藥模擬藥+西醫(yī)基礎(chǔ)治療二.研究設(shè)計(jì)4.治療方案17試驗(yàn)病例隨機(jī)分為2組 二.研究設(shè)計(jì)4.治療方案18基礎(chǔ)方-參附益心顆粒(該方藥為我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑）人參6g 制附子10g 桂枝12g 丹參30g赤芍15g 益母草30g 澤瀉15g 豬苓15g車前子15g 葶藶子15g 砂仁15g 大腹皮15g大棗12g 試驗(yàn)藥物及用法心肺氣虛、心血瘀阻：參附益心顆粒早晚各1包沖服心

8、陽虧虛、痰瘀互阻：參附益心顆粒加陳皮10g、半夏10g、枳實(shí)9g，早晚各1包，沖服；加減的3味藥采用江陰中藥廠天江牌配方顆粒劑，以陳皮5g、半夏5g、枳實(shí)4.5g分成3個(gè)獨(dú)立包裝做成1包，早晚各1包，配合基礎(chǔ)方?jīng)_服18基礎(chǔ)方-參附益心顆粒(該方藥為我院醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑） 19 模擬藥：參附益心顆粒及加味藥物（陳皮5g、半夏5g、枳實(shí)4.5g-獨(dú)立包裝）的模擬藥，委托江陰天江中藥廠生產(chǎn)，規(guī)格、外觀、氣味、用法等與試驗(yàn)藥物相同 模擬藥物19 模擬藥：參附益心顆粒及加味藥物（陳皮5g、半夏520參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2007年慢性收縮性心力衰竭的治療建議及2005AHA/ACC美國成人慢性心衰診斷

9、與治療指南，根據(jù)患者的病情輕重和適應(yīng)癥選擇藥物治療，適應(yīng)癥、劑量、療程等嚴(yán)格按照指南建議制定 西醫(yī)基礎(chǔ)治療呋噻米：25mg/片100片培哚普利片：4mg/片30片纈沙坦膠囊：80mg/粒7粒倍他樂克片：25mg/片100片地高辛片：0.25mg/片100片螺內(nèi)酯片：25mg/片100片拜阿司匹林片：100mg/片30片20參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2007年慢性收縮性心力衰竭21觀察：急性加重次數(shù)和程度、癥狀體征、心功能、生存質(zhì)量、6MWT 、安全性指標(biāo)等基礎(chǔ)中醫(yī)辨證治療,6m基礎(chǔ)+安慰劑治療,6m納入、排除隨機(jī)雙盲n=149n=151納入研究CHF患者對照組治療組門診CHF冠心、擴(kuò)心、NY

10、HA:、級中醫(yī)辨證符合1Y1 m2 m3 m4 m5 m6 m1Y1 m2 m3 m4 m5 m6 m1w洗脫隨訪1 年治療期 6個(gè)月二.研究設(shè)計(jì)5.研究流程21觀察：急性加重次數(shù)和程度、癥狀體征、心功能、生存質(zhì)量、622質(zhì)控與倫理 1.執(zhí)行四級質(zhì)量控制機(jī)制 2.制定臨床試驗(yàn)相應(yīng)操作規(guī)范（SOP） 3.嚴(yán)格研究的培訓(xùn) 4.制定質(zhì)量控制與保證體系質(zhì)量控制 1.倫理審查體系 2.受益與風(fēng)險(xiǎn) 3.知情同意 4.招募受試者 5.受試者的醫(yī)療與保護(hù)倫理原則22質(zhì)控與倫理 1.執(zhí)行四級質(zhì)量控制機(jī)制質(zhì)量控制23數(shù)據(jù)交由課題第三方南京中醫(yī)藥大學(xué)管理制定臨床研究數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書 統(tǒng)計(jì)分析交第三方南京寧岐公司完成數(shù)

11、據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析23數(shù)據(jù)交由課題第三方南京中醫(yī)藥大學(xué)管理數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)24636例心衰患者300例符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)151例治療組149例對照組篩選隨機(jī)125例完成剔除2例脫落24例剔除2例脫落15例132例完成三.治療期研究結(jié)果 24636例心衰患者300例符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)151例治療組125本研究共入組300例(151：149)安全性分析集(SS)296例(149：147)占入組病例的98.67%全分析集(FAS)296例(149：147)占入組病例的98.67%符合方案集(PPS)257例(125：132)占入組病例的85.67%治療組 對照組 P 值 0.3209

12、脫落 24(15.89) 15(10.07) 剔除 2(1.32) 2(1.34) 25本研究共入組300例(151：149)治療組 對照組 P26分中心計(jì)劃完成剔除脫落死亡河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)南省中醫(yī)院5060076河南省中醫(yī)藥研究院5060172河南省人民醫(yī)院5020062合計(jì)30030043925各中心完成情況注：死亡病歷為隨訪至2011年9月1日情況26分中心計(jì)劃完成剔除脫落死亡河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院150271.基線資料基線情況治療組（n=149）對照組（n=147）性別 男(n)108118 女(n)4129 年齡(yr)59.7711.7058.57

13、12.27 病程(m)69.9370.3260.9259.02病因(n) 冠心病 擴(kuò)張性心肌病91589255辨證 心肺氣虛心血瘀阻 心陽虧虛痰瘀互阻1113710542心功能 II/ 80/6878/69基線治療 ACEI/ARB107112 -B114112 Diuretics 9762 Digoxin8879注：另在煙酒史、教育、職業(yè)、醫(yī)療費(fèi)用類別、體重指數(shù)等方面均無差異271.基線資料基線情況治療組（n=149）對照組（n=14282.療效評價(jià)-急性加重282.療效評價(jià)-急性加重292.療效評價(jià)-心功能療前,p=0.3772 療后3m,p=0.6322 療后6m*,p.0001NYHA

14、分級292.療效評價(jià)-心功能療前,p=0.3772 療后3m,p30EF%治療組對照組P值治療前38.468.2538.638.07治療3個(gè)月42.699.7543.7911.160.41323個(gè)月-療前3.826.634.997.740.4904組內(nèi)(P值).0001.0001治療6個(gè)月44.1510.7345.6811.150.26116個(gè)月-療前5.398.256.868.930.0513組內(nèi)(P值).0001.0001注： 組內(nèi)*治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)較療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 組間療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月比較無差異30EF%治療組對照組P值治療前38.468.2538.631心功能指標(biāo)治療

15、組對照組P 值顯效88(70.40)28(21.71)0.0001有效15(12.00)42(32.55)無效22(17.60)59(45.74)惡化0(0.00)0(0.00)注：治療6個(gè)月時(shí)心功能評價(jià)療效治療組優(yōu)于對照組*31心功能指標(biāo)治療組對照組P 值顯效88(70.40)28(323267004人次2.療效評價(jià)-6WMT組間療前無差異；組內(nèi)治療第3、6個(gè)月較療前差異顯著*；治療組第6個(gè)月較療前增加的距離、以及第6個(gè)月的步行距離優(yōu)于對照組* p0.05323267004人次2.療效評價(jià)-6WMT組間療前無差異；332.療效評價(jià)-中醫(yī)證候 主證積分：組內(nèi)各月、組間3-6個(gè)月差異均顯著* 總

16、積分：組內(nèi)各月、組間4-6個(gè)月差異均顯著*332.療效評價(jià)-中醫(yī)證候 主證積分：組內(nèi)各月、組間3-6342.療效評價(jià)-生活質(zhì)量組內(nèi)總積分和各領(lǐng)域積分治療第3、6個(gè)月較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義組間總積分和各領(lǐng)域積分治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義明尼蘇達(dá)心衰量表兩組總積分治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療組總積分第3、6個(gè)月較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組第6個(gè)月較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在生理領(lǐng)域治療組第3、6個(gè)月較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組第6個(gè)月較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；環(huán)境領(lǐng)域*4個(gè)月較療前積分改善治療組優(yōu)于對照組。WHO-BREF量表342.療效評價(jià)-生活質(zhì)量組內(nèi)總積分和各領(lǐng)域積分治療第3、635治療組生存率時(shí)間（m）2.療效評價(jià)-生存曲線對照組3.5%35治療組生存率時(shí)間（m）2.療效評價(jià)-生存曲線對照組3.5362.療效評價(jià)-依從性指標(biāo)治療組對照組P 值服