齊魯醫(yī)學(xué)華法林抗凝治療的中國

1、2013年華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 李舒承12021/9/30華法林作為靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等最常用藥物。非瓣膜病心房顫動(dòng)研究薈萃分析顯示2，華法林可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低64，全因死亡率顯著降低26。但是，華法林在中國的使用率非常低，在房顫患者中不超過10。導(dǎo)致華法林在臨床中治療率較低的原因包括：治療窗窄、劑量變異性大、與其他藥物及食物相互作用、需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等。更重要的原因是臨床醫(yī)生往往高估了華法林的出血危險(xiǎn)，22021/9/30華法林的藥理作用機(jī)制凝血因子、需經(jīng)過羧化后才能具有生

2、物活性，而這一過程需要維生素K參與。羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進(jìn)而加速血液凝固。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2,3環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。32021/9/3042021/9/30華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36-42小時(shí)。52021/9/30遺傳因素達(dá)到同一INR水平，白種人和中國人對(duì)華法林的耐受劑量明顯不同。（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。（2）華法林的先天性抵抗。（3）凝血因子的基因突變。62021/

3、9/30環(huán)境因素藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動(dòng)力學(xué)。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍。72021/9/3082021/9/30抑制92021/9/30飲食中攝入的維生素是長期服用華法林患者的主要影響因素之一可以影響華法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等。102021/9/30華法林的劑量和監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。華法林抗凝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的INR可以比較。112021/9/30抗凝強(qiáng)度華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為

4、INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。除特殊說明，華法林的強(qiáng)度均為INR目標(biāo)范圍2.0-3.0。122021/9/30初始劑量中國人的平均華法林劑量低于西方人。不建議給予負(fù)荷劑量。建議中國人的初始劑量為13mg，可在24周達(dá)到目標(biāo)范圍。老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。132021/9/30劑量調(diào)整治療過程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎；如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之

5、外再開始調(diào)整劑量；華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量； INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過0.5，可不必調(diào)整劑量，可數(shù)天或1-2周復(fù)查INR。142021/9/30監(jiān)測(cè)頻率住院患者口服華法林2-3天后開始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。穩(wěn)定后數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次。門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè)一次。老年患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個(gè)月 監(jiān)測(cè)一次INR152021/9/30INR異常和/或出血

6、時(shí)的處理服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。患者若出現(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先應(yīng)該立即停藥，輸凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，還需要靜脈注射維生素K1 510mg。162021/9/30172021/9/30當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時(shí)又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有心房顫動(dòng)及其它危險(xiǎn)因素的患者）時(shí)?？梢钥紤]以下兩種方法：（1）找出并治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強(qiáng)度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導(dǎo)致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟蛘咴诤线m的患者改用抗血小板藥物。182021/9/30不良反應(yīng)-

7、出血出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。 ATRIA 注冊(cè)研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58，未抗凝治療的患者為0.32。HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為02分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。而不應(yīng)將出血危險(xiǎn)因素視為抗凝治療禁忌證。192021/9/30非出血不良反應(yīng)急性血栓形成（罕見），包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)

8、。骨質(zhì)疏松血管鈣化202021/9/30抗凝治療的管理目前INR檢測(cè)主要在醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室完成，需使用靜脈血標(biāo)本，影響了患者的依從性。INR即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，即時(shí)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，大大簡化了抗凝治療的檢測(cè)流程。212021/9/30預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個(gè)月，如果原因不清楚或者危險(xiǎn)因素不能消除，則應(yīng)該考慮長期抗凝治療。為外科手術(shù)或一過性因素所致、首次發(fā)生的VTE、復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)高的患者推薦抗凝3個(gè)月。復(fù)發(fā)的VTE、沒有原因的VTE、合并活動(dòng)性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長期抗凝。 有血栓形

9、成傾向和復(fù)發(fā)的患者抗凝治療時(shí)間也應(yīng)該延長。例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成，惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者。所有慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTPH) 患者，應(yīng)華法林終生治療。222021/9/30心臟瓣膜病風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者；風(fēng)濕性二尖瓣病合并心房顫動(dòng)的患者或發(fā)生過栓塞的患者。原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個(gè)月。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.03.0，

10、而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.53.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.53.5。植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評(píng)估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。232021/9/30非瓣膜病心房顫動(dòng)隨著CHADS2評(píng)分的增高，非瓣膜病房顫患者未來發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。若無禁忌證，所有CHADS2評(píng)分2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2評(píng)分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。242021/9/30心腔內(nèi)血栓形成前壁

11、心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分?jǐn)?shù)40，心尖前壁運(yùn)動(dòng)異常）的患者：未置入支架：前3個(gè)月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100mg/日。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。置入藥物洗脫支架（DES）：建議三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6個(gè)月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1個(gè)月。第2-3個(gè)月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。252021/9/30外科圍手術(shù)期的處理正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)

12、前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。262021/9/30外科圍手術(shù)期的處理若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法。1 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24小時(shí)重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72小時(shí)再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療，272021/9/30穩(wěn)定性冠心

13、病口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。282021/9/30急性冠脈綜合征（ACS）冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受PCI術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林。短期（如4周）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，首先進(jìn)行出血危險(xiǎn)的評(píng)估，并盡量選擇裸金屬支架。應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，并將INR調(diào)控在2.0-2.5之間。292021/9/30急性冠脈綜合征（ACS）冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后1 擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4

14、周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月）。2 ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月；此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。302021/9/30妊娠期間抗凝在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。肝素不通

15、過胎盤，是妊娠期較好的選擇。妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)該在最初3個(gè)月和后3個(gè)月分別給予肝素抗凝，中間3個(gè)月可給予華法林，此時(shí)INR應(yīng)該控制在2.0-2.5，以減少對(duì)胚胎的影響。分娩前12小時(shí)停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對(duì)哺乳嬰兒沒有抗凝作用。312021/9/30癌癥患者住院的癌癥患者，一般給予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險(xiǎn)因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選LMWH治療，如不能使用LMWH，應(yīng)該給予華法林治療

16、。治療時(shí)間至少3個(gè)月。322021/9/30出血性腦卒中后的治療參考國外指南如下建議：1 有原發(fā)性顱內(nèi)出血病史通常不建議長期應(yīng)用。2 如果顱內(nèi)出血危險(xiǎn)較低（如深部出血）而血栓的危險(xiǎn)極高，如機(jī)械瓣植入術(shù)后或房顫CHADS2大于4分的患者，仍然可考慮抗凝治療。332021/9/30冠狀動(dòng)脈介入和器具植入術(shù)的圍術(shù)期國外指南對(duì)于長期服用華法林患者在介入操作術(shù)和起搏器植入術(shù)圍術(shù)期建議與外科手術(shù)相似：術(shù)前5天停藥，隨后根據(jù)患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的“橋接”治療。選擇橈動(dòng)脈途徑可進(jìn)一步減少出血，同時(shí)使用糖蛋白b/a受體拮抗劑者出血增加。對(duì)于植入起搏器的患者，有研究顯示也可以不停用華法林，繼續(xù)服用華法林患者的不

17、良事件發(fā)生率較低。342021/9/30華法林的未來美國數(shù)據(jù)顯示華法林位列十大因治療導(dǎo)致急診住院的藥物之首。研究結(jié)果顯示新型口服抗凝藥物療效至少不劣于華法林，而嚴(yán)重出血性并發(fā)癥（特別是顱內(nèi)出血）的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。新型口服抗凝藥物無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，更便于患者長期治療。在我國華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應(yīng)用價(jià)值。352021/9/30共識(shí)專家組成員（以拼音排序）：曹克將、程曉曙、董吁鋼、高傳玉、郭繼鴻、郭濤、郭藝芳、胡大一、黃嵐、李保、李勇、劉少穩(wěn)、馬長生、孫藝紅、汪道文、王建安、魏毅東、吳書林、嚴(yán)激、楊延宗、楊艷敏、趙學(xué)、朱建華、朱俊362021/9/30參考文獻(xiàn)1Hirsh J, Fu

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30、tee for Practice Guidelines, Bax J, Auricchio A, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Poldermans D, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S; Document Reviewers, Baumgartner H, Deaton C, Aguiar C, Al-Attar N, Garcia AA, Antoniou A, Coman I,