上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展培訓(xùn)課件

1、上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展一、遺傳因素： 人類狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族，SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關(guān)的基因主要存在于人類主要組織相容性復(fù)合體（HLA或MAC）的某些基因位點 上。人類MAC基因復(fù)合體位于第6對染色體短臂上，MAC是人類最具多態(tài)性（Polymorphism）的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關(guān)的主要是MHCII、III類基因，尤其是MHCII類D區(qū)基因。后者在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要功能，這部分基因缺陷可能造成免疫功能紊亂，導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展2一、遺傳因素：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展2

2、 MACII類基因位點與SLE中某些類型自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。血清中含有特點類型的自身抗體的病人的臨床上常有相應(yīng)的特殊表現(xiàn)。 如 高滴度IgG型dsDNA抗體與腎炎相關(guān) 抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關(guān)等。 所以說MACII類基因“塑造”了自身抗體譜，同時也“塑造”了臨床疾病II型。 不同種類人群中MAC基因位點發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異，白種人較低，黃種人、黑種人較高，我國屬高發(fā)人種。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展3 MACII類基因位點與SLE中某些類二、性激素 性激素一般能平行地抑制細(xì)胞免疫和增加自身抗體的產(chǎn)生。研究表明，SLE患者性激素的代謝異常與體內(nèi)微粒體同功酶的遺傳缺陷有關(guān)。上傳

3、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展4二、性激素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展4三、環(huán)境因素1、紫外線；2、藥物：其結(jié)構(gòu)特點是含有一個反應(yīng)性 芳香族氨基團或聯(lián)氨基團。 （誘發(fā)機制不明）3、飲食；4、感染；5、其他：嚴(yán)重的心理、生理壓力。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展5三、環(huán)境因素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展5與SLE相關(guān)的環(huán)境因素肯定有關(guān)的： 紫外線； 染發(fā)劑（含芳香族胺）。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展6與SLE相關(guān)的環(huán)境因素上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展6很可能有關(guān)的： 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物染料、 其他芳香族胺。 食物：含補骨脂素的（芹菜、無花果、 歐芹、歐洲防風(fēng)） 含聯(lián)氨基團的（蘑菇、煙

4、熏食物） 含LD元素的（苜蓿類種子、新芽， 其他豆莢類） 嚴(yán)重的生理或心理壓力 感染：寄生蟲（如錐蟲）；細(xì)菌（分支桿菌） 病毒或逆轉(zhuǎn)系病毒。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展7很可能有關(guān)的：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展7可能有關(guān)的： 煙草； 氯化乙烯； 石棉； 硅石； 硅酮多聚物； 某些免疫接種。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展8可能有關(guān)的：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展8免疫異常1、B細(xì)胞功能亢進；2、T細(xì)胞功能異常；3、NK細(xì)胞異常；4、抗淋巴細(xì)胞抗體；5、細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常。 IL-1 IL-2 減少，IL-4 IL-6分泌增生，IL-6與狼瘡腦（中樞N有關(guān)）。 SLE中 r-干擾素活性增強

5、，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過量的免疫球蛋白。 用r-干擾素治療可導(dǎo)致狼瘡綜合征的發(fā)生。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展9免疫異常上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展9 T細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志 功能殺傷性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 殺傷靶細(xì)胞 （CTL TC） 分泌TNF-抑制性T細(xì)胞 CD3+ CD4- CD8+ 抑制靶細(xì)胞功能 Ts 分泌TSF誘導(dǎo)-輔助性T CD3+ CD4+ CD8- 分泌淋巴因子細(xì)胞（Tinol/TH） 輔助T B M4應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng) CD3+ CD4+ CD8- 分泌MIF IFN-rT細(xì)胞（TDTA）上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展10 T細(xì)胞亞群 表面標(biāo)志 T細(xì)胞執(zhí)行兩種

6、類型的功能，即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能。效應(yīng)功能表現(xiàn)為對靶細(xì)胞的殺傷作用： 見于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過程。調(diào)節(jié)功能表現(xiàn)為免疫應(yīng)答過程的正反饋（增強）及負(fù)反饋（抑制）調(diào)節(jié)作用。 免疫調(diào)節(jié)功能是多群T細(xì)胞協(xié)助作用的結(jié)果。其調(diào)節(jié)方式主要是經(jīng)T細(xì)胞分泌的淋巴因子介素的作用。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展11 T細(xì)胞執(zhí)行兩種類型的功能，即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)診斷 美國風(fēng)濕病學(xué)會1982年的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)對診斷SLE很有價值。共11項：1、顴部紅斑； 7、腎臟病變；2、盤狀紅斑； 8、神經(jīng)系統(tǒng)病變；3、光過敏； 9、血液系統(tǒng)異常；4、口腔潰瘍； 10、免疫學(xué)異常；5、關(guān)節(jié)炎； 11、抗核

7、抗體（+）。6、漿膜炎； 11項中如果有4項陽性，則可診斷為SLE，其特異性為98%，敏感性為97%。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展12診斷上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展12 狼瘡腎炎進行活檢的意義1、SLE腎活檢適應(yīng)癥： （1）血尿，特別是RBC管型； （2）蛋白尿 1g/d； （3） ARF（不同病因）。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展13 狼瘡腎炎進行活檢的意義上傳系統(tǒng)性紅斑狼2、SLE腎活檢的意義： （1） 協(xié)助診斷； （2）分型； （3）判斷活動性和慢性病變，有助 于制定治療方案； 無腎臟病的實驗室證據(jù)，不能依靠腎活檢來確診SLE。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展142、SLE腎活檢

8、的意義：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展143、判斷活動性和慢性病變：（1）是否活動？活動和硬化或主要 硬化；（2）活動性和慢性病變積分；（3）狼瘡腎炎可以轉(zhuǎn)型，重復(fù)腎活 檢可以判斷病情進展或好轉(zhuǎn)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展153、判斷活動性和慢性病變：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展15WHO分型（1982年） I 正常腎小球 II 系膜腎炎 III 局灶節(jié)段性腎炎 IV 彌漫性腎炎（嚴(yán)重系膜、毛細(xì)血 管內(nèi)和/或外膜增殖和/或 內(nèi)皮 下沉積） V 彌漫膜性腎炎 VI 硬化性腎炎上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展16WHO分型（1982年）上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展16 活動性病變積分 慢性病

9、變積分 內(nèi)皮細(xì)胞增生 腎小球硬化 白細(xì)胞浸潤 纖維性新月體 核破裂/纖維素樣壞死（2） 腎小管萎縮 細(xì)胞新月體（2） 間質(zhì)纖維化 白金耳形成/透明血栓 間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展17 活動性病變積分 治療： 對照研究 非對照研究 血漿去除法 苯丁酸氮芥 激素 氮芥 環(huán)磷酰胺 氨甲碟呤 硫唑嘌呤 嗎替 腺苷類似物 雷酚酸酯（麥考酚酯） 全淋巴結(jié)放射 單克隆抗體 環(huán)孢霉素A 凝血惡烷抑制劑 紋蝰蛇毒 r球蛋白 骨髓去除/再建 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展18 治療：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展18重癥狼瘡腎炎治療的難點在于：1、部分病例對傳統(tǒng)的治療方法不奏效；2、LN、反復(fù)

10、發(fā)作導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化；3、長期應(yīng)用免疫抑制劑（特別是激素及環(huán)磷酰胺）帶來的嚴(yán)重的副作用。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展19重癥狼瘡腎炎治療的難點在于：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展1新型免疫抑制劑的應(yīng)用MMF（霉酚酸酯）及大環(huán)哌喃（FK506，普樂可復(fù)） MMF對耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果，特別是對合并血管病變的患者（毛細(xì)血管袢壞死，大量新月體形成，血栓形成等）有突出的療效。 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展20新型免疫抑制劑的應(yīng)用上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展20 FK506治療重癥LN，證實了其良好的誘導(dǎo)治療作用，F(xiàn)K506對白介素10的影響已被認(rèn)為是其獨特作用。其臨床治療

11、中的意義尚在研究中。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展21 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展21 動物實驗及臨床觀察均已證實了LN在發(fā)病機制上并非均一的。皮質(zhì)激素在LN中的廣泛應(yīng)用幾誘導(dǎo)治療中的療效主要是由于其強大的抗炎作用，包括對抗免疫效應(yīng)性炎癥的作用。對于本病潛在的自身免疫功能異常及T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應(yīng)用已初步顯示其提高療效的作用，但不能認(rèn)為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展22 動物實驗及臨床觀察均已證實了LN在發(fā)病機制 未來的重癥LN的治療將由一系列免疫抑制劑及抗炎藥物組成根據(jù)不同的發(fā)病機制及病

12、理表現(xiàn)，采取不同的組成治療，從而提高療效，減少復(fù)發(fā)，避免副作用。治療原則上應(yīng)強調(diào)個體化。根據(jù)其病理變化及可能存在的免疫異常做出調(diào)整。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展23 未來的重癥LN的治療將由一系列免疫上傳系統(tǒng)性二、誘導(dǎo)療法及維持治療的合理應(yīng)用 狼瘡腎炎的臨床主病理表現(xiàn)存在著急性期與慢性期或是活動與非活動期的區(qū)別。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展24上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展24 誘導(dǎo)療法主要用于活動期，臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重。 應(yīng)用的藥物為免疫抑制作用強，且具有較好的抗炎效應(yīng)。能夠在較短時間內(nèi)控制免疫性炎癥，減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。 傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法（或大劑量口服皮質(zhì)

13、激素）合并環(huán)磷酰胺（CTX）大劑量靜脈給藥即屬于此類。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展25 誘導(dǎo)療法主要用于活動期，臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重 誘導(dǎo)療法只適用于重癥LN活動期（初期）的治療，待病程穩(wěn)定，疾病的活動性得到控制之后即應(yīng)轉(zhuǎn)入維持治療。這階段的重點在于減少疾病的復(fù)發(fā)，使病情長期處于緩解期。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展26 上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展26 國內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對誘導(dǎo)療法及維持治療的意義及其合理應(yīng)用的原則認(rèn)識不足。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展27 國內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對誘導(dǎo)療法及維表現(xiàn)在于：1、在誘導(dǎo)期療法取得后不重視維持治療，甚至中斷，導(dǎo)致SLE病情

14、迅速復(fù)發(fā)。反復(fù)會導(dǎo)致腎組織的損害，加速腎衰的發(fā)生。2、盲目無限制地應(yīng)用誘導(dǎo)療法。長期濫用大劑量激素及（或）CTX帶來的嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致機體防御免疫功能下降，繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展28表現(xiàn)在于：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展28 目前國際上對重癥LN的維持治療并無一致的認(rèn)識。常見藥物：1、硫唑嘌呤及小劑量激素；2、小劑量激素+間歇性CTX 靜脈注射 （3個月、半年）；3、MMF+小劑量激素，MMF0.75/日維持半 年一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展29 目前國際上對重癥LN的維持治療并無一致三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視

15、LN、與慢性腎小球疾病一樣，都存在著腎組織進行纖維化的過程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施，導(dǎo)致慢性腎衰的進程迅速進展。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展30三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進 對重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存在必然加速腎小球硬化過程，治療上除應(yīng)用鈣拮抗劑外（如合并激素治療，還要適當(dāng)使受體阻滯劑）也要對抗腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)的影響，使用AREI及ARB類的應(yīng)用是有益的，它們既能降壓、保護腎功能，還能助于減輕蛋白尿。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展31 對重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存 高脂癥可使用他汀類藥物有益

16、。不少重癥LN其遠(yuǎn)期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響，加強降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施，對于保護心腦腎功能十分重要的意義。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展32 高脂癥可使用他汀類藥物有益。不少重癥L上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展培訓(xùn)課件 選擇性對照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的療效，近期更多的研究比較了MMF與CTX，AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展34 選擇性對照研究主要集中比較激素和免疫抑上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展35上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展35上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展36上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治

17、進展36 65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人（WHO標(biāo)準(zhǔn) ）隨時分3組： 每月MP沖擊治療，持續(xù)6個月； 每月CTX沖擊治療，持續(xù)6個月，后改為每季度CTX沖擊治療，維持2年。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展37 65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人（長期IVCY 短期SBOT-IVCY60個月里復(fù)發(fā)率為90%和40%，短期靜脈CTX治療，每季度再沖擊可以減少復(fù)發(fā)。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展38長期IVCY 短期SBOT-IVCY上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病 對于增生 狼瘡性腎炎，長期使用維持靜脈CTX治療是有效并且優(yōu)于激素為主的治療方法，但其毒性作用大。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展39上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病

18、的診治進展39 MMF治療SLE的原因： MMF（嗎替麥考酚酯）的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑，該酶是抗原激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展40 MMF治療SLE的原因：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展4MMF（嗎替麥考酚酯）具有： 1、選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖； 2、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的作用； 3、抑制A血管平滑肌的增殖； 4、下調(diào)淋巴細(xì)胞表面黏附因子的表達。上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展41MMF（嗎替麥考酚酯）具有：上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展4 全國臨床多中心觀察（1） 藥 物 治 療 前 治療3個月 治療3個

19、月 MMF（g/d） 1.26+0.33 1.21+0.30 0.94+0.33 強的松（mg/d） 35.8+15.3 25.1+12.4 16.6+8.1 觀察指標(biāo) 治 療 前 治療3個月 治療3個月 SLE-DAI 16.9+6.7 8.1+4.8* * 5.0+4.0 * * 腎功能不全（%） 28.5 13.3 13.3 Hb(g/dl) 9.2+2.1 11.2+2.8 * 11.6+2.1 * 尿蛋白(g/d) 4.24+2.66 2.18+3.75 * 1.54+1.6 * * Scr(umol/L) 158.3+144.6 107.8+68.5 107.8+75.0 血清白蛋白(g/L) 26.3+6.5 35.3+6.9 * * 38.1+4.2 * * * 0.01P 0.05, * * P0.01 vs 治療前上傳系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診