不動桿菌感染的抗菌治療課件

1、南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸科不動桿菌感染的抗菌治療shiyiEarly reports of Acinetobacter infectionVietnam War 1965Korean War 1951JAMA 1972; 219: 1044-7.Clin Infect Dis 2006;43:383-4.N Engl J Med 2008; 358: 1271-81.伊拉克美軍帶回的鮑曼不動桿菌在美國流行http:/www.leishmaniasis.us/Mapping.html94-04年國內(nèi)NPRS監(jiān)測不動桿菌占革蘭陰性菌比例NPRS:醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測項目 主要內(nèi)容不動桿菌感染的經(jīng)驗性

2、治療不動桿菌感染的抗菌治療不動桿菌肺炎臨床治療的困惑那些曾經(jīng)是治療不動桿菌感染的重要藥物，但近年來耐藥迅速增加，且對其他多數(shù)抗生素同時耐藥目前推薦的治療藥物僅有舒巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素，后二者目前國內(nèi)尚無供應(yīng)面對嚴(yán)重耐藥，應(yīng)該如何選擇抗生素治療？鮑曼不動桿菌肺部感染治療策略堅持靶向治療，在選擇性病例采用必要的經(jīng)驗性治療優(yōu)選藥物、優(yōu)化給藥方案與途徑治療感染（肺炎，也可以包括MV患者化膿性氣管-支氣管炎），而不是治療痰或氣管插管吸引物的分離菌我們到底治療什么？在呼吸道標(biāo)本分離到不動桿菌的患者是否需要抗生素治療？癥狀：與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤

3、、實變宿主因素：如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機械通氣時間等病情變化：正在接受抗生素治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與不動桿菌的出現(xiàn)相符合病原學(xué)：從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義應(yīng)當(dāng)參考以下幾點：臨床策略臨床策略肺部存在新的或進(jìn)展性浸潤至少同時有下列三項中的兩項 發(fā)熱，體溫38 白細(xì)胞升高或降低 膿性分泌物represents the most accurate combination of criteria for starting empiric antibiotic therapy.

4、 細(xì)菌學(xué)策略氣管內(nèi)吸引物或采集自支氣管鏡或非支氣管鏡標(biāo)本，應(yīng)進(jìn)行定量培養(yǎng)，每種技術(shù)都有自己的診斷閾值和方法學(xué)的局限性 方法的選擇取決于當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)依據(jù)，經(jīng)驗性治療，藥物的供應(yīng)情況，以及費用（Level II）Ventilator-associated PneumoniaResults: Potentially-resistant bacteria: S. aureus（MRSA）, P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophiliaRisk factors: Duration of MV（ 7d/OR=6.0）Prior antibiotic use（OR

5、=13.5）Prior use of broad - sp. ant.（OR=4.1）Conclusions: Considering these risk factors may provide a more rational basis for selecting the initial therapy of VAPTrouillet JL et al. AJR CCM 1998; 157:531綜合評估宿主因素：如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病或預(yù)后相關(guān)危險因素等結(jié)合其他有關(guān)肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如VAP的CPSI計分診斷病原體特異性免疫指標(biāo)（如IG）和炎癥生物標(biāo)志物，有待深入

6、研究小結(jié)目前可行的辦法半定量培養(yǎng)、涂片和培養(yǎng)相互印證必須結(jié)合臨床，發(fā)熱、膿痰伴新出現(xiàn)的影像學(xué)改變（肺炎），或不伴影像學(xué)改變（化膿性氣管-支氣管炎）抗生素治療患者病程中分離到的NFGNB菌株，參考病情，如果一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，應(yīng)認(rèn)為有意義策略之二堅持靶向治療在選擇性病例采用必要的經(jīng)驗性治療ATS & IDSA : HAP/VAP指南治療建議 針對具有MDR 菌株感染危險因素的患者的初始經(jīng)驗性治療可能致病菌抗菌藥物治療MDR 致病菌 -銅綠假單胞菌 -肺炎克雷伯菌 (ESBL+) -不動桿菌屬或MRSA 頭孢吡肟 , 頭孢他啶 或亞胺培南, 美羅培南 或哌拉西林/他唑巴坦 加環(huán)丙沙星或左氧氟沙星

7、或氨基糖甙類藥物 (阿米卡星, 慶大霉素 或妥布霉素) 加利奈唑胺或萬古霉素 ATS & IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416亞洲共識：HAP分類及病原特點 . . . 4 5 . . .肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA 或 MRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌, 大腸埃希菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌住院時間（天）IDSA/ATS HAP治療指南MRSA革蘭陰性腸桿菌，如肺炎克雷伯菌及大腸桿菌亞洲HAP治療共識與 IDSA /ATS 指南不同，亞洲國家早發(fā)HAP即存在對抗菌藥物不敏感的革蘭陰性腸桿菌MRSA主要因為在VAP患者中更早檢

8、測出耐藥菌株由此，經(jīng)驗性抗感染治療時更細(xì)分出早發(fā)HAP/早發(fā)VAP晚發(fā)HAP/晚發(fā)VAP應(yīng)更早的覆蓋耐藥菌株治療銅綠假單胞菌* 常見于VAP患者ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92SICU64例VAP呼吸道標(biāo)本分離菌的構(gòu)成（20032005年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）病原菌種類早發(fā)且無MDR(n=8)晚發(fā)或有MDR（n=48）合計株數(shù)構(gòu)成%株數(shù)構(gòu)成%株數(shù)構(gòu)成%金葡菌MRSA12.11327.71429.8鮑曼不動桿菌24.3919.111

9、23.4假單胞菌1225.5 銅綠假單胞菌714.9714.9 其他假單胞12.148.5510.6腸桿菌科612.8 大腸埃希菌14.312.124.3 肺炎克雷伯菌24.324.3 催產(chǎn)克雷伯菌12.112.1 陰溝腸桿菌12.112.1洋蔥伯克霍爾德24.324.3其他0024.324.3合計58.94291.147100經(jīng)驗性治療與靶向治療的統(tǒng)一銅綠假單胞菌、不動桿菌在晚發(fā)性HAP/VAP需要早期經(jīng)驗性治療覆蓋；而嗜麥芽窄食單胞菌應(yīng)當(dāng)堅持靶向治療呼吸道標(biāo)本分離到不動桿菌時，應(yīng)參考藥敏選擇靶向治療藥物如果呼吸道標(biāo)本未分離到銅綠假單胞菌、不動桿菌（真陰性），則停用相應(yīng)抗生素（De-esca

10、lation）主要內(nèi)容不動桿菌感染的經(jīng)驗性治療不動桿菌感染的抗菌治療 不動桿菌感染的抗菌治療優(yōu)選藥物不動桿菌感染的抗菌藥物選擇舒巴坦（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素（替加環(huán)素）多粘菌素、粘菌素抗假單胞菌青霉素類抗假單胞菌頭孢菌素類泛耐藥不動桿菌感染的治療老藥新用：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、多黏菌素、（磷霉素？）新藥新用：替加環(huán)素酶抑制劑：舒巴坦聯(lián)合治療： 1. 頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦阿米卡星 2. 亞胺培南（比阿培南？）阿米卡星 3. 頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦阿米卡星亞胺培南吸入多粘菌素B/粘菌素，對銅綠假單胞

11、菌有效，對不動桿菌需進(jìn)一步研究耐多藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）治療藥物單藥治療：舒巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合用藥：喹諾酮+AMG/利福平，碳青霉烯+舒巴坦，多粘菌素B+亞胺培南+利福平，以及含多粘菌素E的多種聯(lián)合方案體外顯示協(xié)同作用，體內(nèi)研究少，有待進(jìn)一步研究Antibiotic Regimens against Specific Antibiotic-resistant PathogensAsian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性一般來說，抑制劑不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計

12、，但是以下情況例外:Sulbactam：擬桿菌屬、不動桿菌屬、淋病奈瑟菌（Binding to PBP2）Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋體 不動桿菌感染的抗菌治療舒巴坦（青霉烷砜）被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布 不動桿菌感染的抗菌治療頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）舒普深兩種組分協(xié)同作用舒巴坦是不可逆性內(nèi)酰胺酶抑制劑，本品對不動桿菌

13、屬等具有良好抗菌作用，它與頭孢哌酮聯(lián)合對不動桿菌屬的作用較頭孢哌酮單藥顯著增強，敏感率從11%增高至75% 舒巴坦能作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，而多數(shù)青霉素類與頭孢菌素類主要作用于細(xì)菌的PBP1和PBP3，故舒巴坦與這些抗生素聯(lián)合（如頭孢哌酮）可增強后者的殺菌活性耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌對舒普深仍保持較高的敏感率45株碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌的敏感率分析S(%)楊青，俞云松等。中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2003，26（6）：342345舒普深針對非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮鮑曼不動桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮洋蔥伯克霍爾德菌：主要

14、抗菌作用成份頭孢哌酮 不動桿菌感染的抗菌治療多黏菌素（多肽類）Polymyxin A、C、DAerosporin Polymyxin BPolymyxinsColistin Polymyxin E多黏菌素（Polymyxins）臨床僅選用多黏菌素B和E （Colistin）對G-桿菌包括銅綠作用強腎毒性明顯（有報告可達(dá)37%），主要局部應(yīng)用噴霧劑治療對銅綠假單胞菌已證明有療效，但對不動桿菌肺炎還缺證據(jù)Colistin against MDR AB Good outcome to MDR AB infection，including: bacteremia、pneumonia、urinary t

15、ract infection、wound infection、 meningitis 不動桿菌感染的抗菌治療替加環(huán)素（甘氨酰環(huán)類）替加環(huán)素（Tigecycline）替加環(huán)素（9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，老虎素）是甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似 對G+球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有較強活性對多數(shù)G-桿菌包括不動桿菌有作用，但對銅綠假單胞菌耐藥腎功能不全者無需調(diào)整用藥劑量In vitro activity of tigecycline against Acinetobacter spp. (2004-2008)RegionAntimicrobialMIC50 (g

16、/L)MIC90 (g/L)Range (g/L)Asia/Pacific rimTigecycline0.2520.03-8EuropeanTigecycline0.2510.008-4Latin AmericaTigecycline0.520.015-8Middle EastTigecycline140.03-4North AmericaTigecycline0.2510.008-8GlobalTigecycline0.2510.008-8Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68: 73-9. 不動桿菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療 不動桿菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療 以

17、舒巴坦為主的聯(lián)合治療亞胺培南或美羅培南+舒巴坦Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.Carbapenem and Sulbactam against Imipenem-resistant A. baumanniiIn Vitro Synergy Studies, 4 PatientsIn vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. aumanniiDiagn Microbiol Infect Dis. 2

18、005: 52 :317322Kuo LC,et all.Clin Microb Infect,2007;13:196-198 不動桿菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療 以多粘菌素為主的聯(lián)合治療 不動桿菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療 以替加環(huán)素為主的聯(lián)合治療 不動桿菌感染的抗菌治療聯(lián)合治療 以利福平為主的聯(lián)合治療Colistin敏感株與耐藥株比較：敏感株與利福平：有協(xié)同作用耐藥株較母株：形成生物膜能力降低不動桿菌感染的抗菌治療優(yōu)化給藥方案與途徑應(yīng)用PK/PD優(yōu)化治療-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類 宿 主 / 感 染 TMIC% 正常，輕、中度 40-60 重癥感染 60 中性粒細(xì)胞減少 90-100 銅綠假單胞菌感染

19、 100Tumidge J. CID,1998McNabb BL. Pharmacodynamics, 2002Pharmacodynamic assessment of Amoxicillin-Sulbactam against Acinetobacter baumannii: searching the optimal dose and infusion time through a human ex-vivo model4名志愿者接受Amox/Sulbat不同劑量方案靜脈給藥，不同時間點采集血清，進(jìn)行體外殺菌曲線測定。受試A.baum菌株Sulbat的MIC為4mg/L。結(jié)果和結(jié)論： S

20、ulbat 2.0 q6h 灌注時間30min，最佳方案 Sulbat 1.0 q68h 灌注時間 3h，同樣適用舒普深增加頻次可提供更好PK/PD舒普深(2:1) 1.5g q8hMIC%TMIC*6413 3234 1656 877 498 2119 1141 0.5162 0.25183 0.125204 0.625226 舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.125142 0.625155 舒普深(1:1) 2g q12h MIC%TMIC*649 3223 1637 851

21、465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.625150 2. 舒普深說明書；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深兩種劑型不同給藥頻次常規(guī)劑量的TMIC%達(dá)標(biāo)率比較不動桿菌感染的抗菌治療優(yōu)化給藥方案與途徑 抗菌藥物吸入治療氣道吸入治療：Col