依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述

1、依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述第一頁(yè)，共二十八頁(yè)。背 景 在過(guò)去的20年里，減少低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預(yù)防治療的基石之一。 使用他汀類(lèi)藥物降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn) 。 新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推動(dòng)指南中推薦的LDL-C目標(biāo)值越來(lái)越低，然而全世界范圍內(nèi)的達(dá)標(biāo)率不容樂(lè)觀第二頁(yè)，共二十八頁(yè)。他汀劑量增加，進(jìn)一步降低LDL-C有限Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原

2、則”20407060降低6%降低6%第三頁(yè)，共二十八頁(yè)。影響他汀類(lèi)治療反應(yīng)的因素依從性差背景飲食藥物的時(shí)間和劑量伴隨藥物治療外在因素（外源性影響）內(nèi)在因素（遺傳決定）LDL-受體基因突變apo-B-100 基因突變CYP/轉(zhuǎn)運(yùn)子多態(tài)性 CETP/PCSK9 多態(tài)性apoE 多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇吸收率第四頁(yè)，共二十八頁(yè)。膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡及腸道的作用數(shù)字（mg/天）反映了典型的西式飲食*和肝外組織引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205

3、228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3

4、（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.他汀類(lèi)抑制合成肝外組織肝臟合成*排泄1000 mg/天飲食膽固醇300 mg/天700 mg/天小腸吸收依折麥布抑制吸收腸道吸收的膽固醇有： 飲食攝入的 (1/3)， 由肝臟分泌經(jīng)膽汁排入腸道的 (2/3)膽內(nèi)膽

5、固醇1000 mg/天第五頁(yè)，共二十八頁(yè)。提高降膽固醇治療達(dá)標(biāo)率的可能途徑 除了抑制膽固醇的合成，抑制膽固醇的腸道吸收是達(dá)到更有效降低LDL-C的另一種重要途徑 聯(lián)合應(yīng)用的新途徑 利用降脂藥物機(jī)制上的互補(bǔ)，尋求降脂治療的新策略他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑有望進(jìn)一步提高LDL-C治療達(dá)標(biāo)率膽固醇吸收抑制劑依折麥布第六頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布藥物結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)代謝吸收/分布/清除藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用特殊人群第七頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布在體內(nèi)主要通過(guò)葡萄糖醛酸化代謝依折麥布OHOHOFNFSCH 58235SCH 60663SCH 488128葡萄糖醛酸化UGT1A1, UGT1A3 and U

6、GT2B15OHOFNFOGluc血漿中，葡萄糖醛酸化的依折麥布占依折麥布總量的80-90%Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH 57871SCH 57871Glucoronide大部分1%4%第八頁(yè)，共二十八頁(yè)?？诜笱杆傥詹⒋x為活性葡萄糖醛酸代謝物 人體Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437第九頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布在體內(nèi)的代謝途徑 葡萄糖醛酸化Drug Metab Dispos 2004; 32

7、(3): 314-20第十頁(yè)，共二十八頁(yè)。II相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄口服膽囊原藥依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過(guò)小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布經(jīng)腸肝循環(huán)，反復(fù)作用于小腸靶點(diǎn)Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estima

8、ted median concentration values (solid line).Population PK模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點(diǎn)，且峰值出現(xiàn)的時(shí)間與膽汁分泌的生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點(diǎn)第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過(guò)NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素標(biāo)記的依折麥布

9、局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來(lái), 在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布葡萄糖醛酸代謝物比其本身對(duì)于膽固醇吸收的抑制作用更強(qiáng)Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal

10、delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)。在NPC1L1 (/) 及(+/+)的小鼠中依折麥布對(duì)膽固醇吸收的作

11、用*p0.001 vs. +/+ and +/+/+=野生型小鼠; +/=雜合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.01060% 膽固醇吸收203040+/+/+/+依折麥布/依折麥布50/*69%第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)。依折麥布的選擇性吸收抑制，對(duì)其他脂溶性物質(zhì)的吸收無(wú)顯著影響*P 9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)。老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)65歲老年人的Cmax 及 AUC是18-45歲人群的2倍及1.3倍考慮到LDL-C降低方面比較平

12、緩的量效關(guān)系，且即使4倍于臨床實(shí)際使用劑量，仍未見(jiàn)毒性增大，因此認(rèn)為這種血藥濃度的上升無(wú)臨床意義。在老年人中無(wú)需調(diào)整劑量Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)。其他特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量種族根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。在亞裔受試者中的研究顯示依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人相似。 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū); 美國(guó)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)第二十五頁(yè)，共二十八頁(yè)。SHARP研究 (Study of

13、 Heart And Renal Protection)研究人群研究藥物主要終點(diǎn)研究全稱納入9,438 例慢性腎臟疾病患者降低LDL-C 對(duì)慢性腎臟疾病患者首次發(fā)生主要血管事件的影響依折麥布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰劑心臟和腎臟保護(hù)研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection)研究療程隨訪4年第二十六頁(yè)，共二十八頁(yè)。SHARP: Randomization structureRandomized(9438)simvastatin1054placebo 4191eze/simva 4193placebo4620eze/simva 4650886 re-randomizedMain a