出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展優(yōu)選課件

1、阮長耿出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展文檔ppt阮長耿出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展文檔pptHematology :the diagnosis, treatment, prevention, and investigation of disorders of the hematopoietic, hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall. 血液學(xué)研究:從事造血和淋巴系統(tǒng)疾病以及血液與血管壁相互作用異常性疾病的診斷、治療、預(yù)防研究血液轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)He

2、matology :血液學(xué)研究:血液轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)蘇州大學(xué)唐仲英血液學(xué)研究中心蘇州大學(xué)唐仲英血液學(xué)研究中心初期止血機(jī)制 TXA2 ADP纖維蛋白原凝血酶 PF4 -TGPDGF纖維蛋白PGI2聚集白色血栓釋放粘附 v WFECSE初期止血機(jī)制 TXA2 ADP纖維蛋白原凝血酶 PF4纖什么是動(dòng)脈粥樣血栓形成? Atherothrombosis: a systemic, inflammatory disease.動(dòng)脈粥樣血栓形成的特征是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然（不可預(yù)知）破裂（破裂或侵蝕），導(dǎo)致血小板激活以及血栓形成斑塊破裂11. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 6

3、5771. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972.心絞痛: 穩(wěn)定性 不穩(wěn)定性心肌梗塞外周動(dòng)脈疾病: 間歇性跛行 靜息痛 壞疽 壞死卒中和 TIA什么是動(dòng)脈粥樣血栓形成? Atherothrombosis血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成血栓栓子血管壁損傷血栓栓子的形成血液與血管壁相互作用The platelet vWF-subendothelial Axis Immunoinhibitory probes using GPIb MoAb (單抗) AN 51 suggest that GPIb on the plat

4、elet membrance is the vWF receptor. (Ruan C, Tobelem G, Caen JP, et al血液與血管壁相互作用 Immunoinhibitory 3 血漿纖維蛋白原測定靜脈血栓栓塞癥（VTE）形式表現(xiàn)，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）。John Gallin， 美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人Dr.臍帶血 ：APTT 86.BT 20分鐘 ，APTT 44.Risto(1,25) 12.SZ 22 GPIIb Thromb.同一疾病,不同發(fā)病部位,不同階段的不同表現(xiàn)VWF:RCo (U/dL, 均數(shù) SD)血小板不僅是動(dòng)脈粥樣血栓形成的主

5、要成分,而且是動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子的主要來源。江蘇省血液研究所確診的34例TTP患者中，29例為獲得性TTP，臨床試驗(yàn)證實(shí) UFH與LMWH的預(yù)防應(yīng)用可減少VTE風(fēng)險(xiǎn)并改善臨床狀況。6月24日 特 邀 演 講0 0.8:30 - 8:55SZ 22 GPIIb Thromb.SZ 51 GMP140 (活化)John Gallin， 美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人Dr.什么是動(dòng)脈粥樣血栓形成? Atherothrombosis: a systemic, inflammatory disease.血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能活化 聚集粘附（Fn：纖維結(jié)合蛋白，Coll：膠原，Ec：內(nèi)皮細(xì)胞）3 血漿纖維

6、蛋白原測定血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能活化SZ 1 GPIX 中國科學(xué)1986, Blood 1987SZ 2 GPIb (粘附) 中國科學(xué)1986, Blood 1987SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 (聚集) 中華內(nèi)科雜志 1987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中華血液雜志 1987 SZ 51 GMP140 (活化) ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展優(yōu)選課件Abciximab (阿昔單抗)and AMI: EPICAbcixim

7、abPlacebo% patients30 daysP=0.06-83%26.14.54.54.56 months 47.8% patients- 91%p=0.002EP: Death +MI+urgent revascularizationThe EPIC Investigators am J Cardiol 1996;77:1045-51Abciximab (阿昔單抗)and AMI: EPIC替代治療使用血源性或重組VWF制劑；血常規(guī)：Hb 82g/L WBC 6.2.洛克菲勒大學(xué)臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長,血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能vWF:Ag 21.第二代 Reopro GPI

8、Ib-IIIa受體抑制劑 臨床應(yīng)用GPIIb-IIIa拮抗劑達(dá)肝素鈉（即法安明）最早應(yīng)用。VWF:RCo (U/dL, 均數(shù) SD)1， 1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加壓素（DDAVP）藥物 作用環(huán)節(jié)癌瘤病人VTE發(fā)生率高至25%。3 血漿纖維蛋白原測定0 0.VWF:Rco:16%血常規(guī)：Hb 82g/L WBC 6.替代治療使用血源性或重組VWF制劑；8:55 - 9:20ADP（2um) 53.Spectrum of VWF gene mutations and Mutations Identified in Our CenterSZ-123 ( VWF A3 ) J Thromb

9、Haemost, 2007從左到右分別為戴克戎院士，NIH臨床研究中心主任Dr.John Gallin， 美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人Dr. Barry Coller替代治療使用血源性或重組VWF制劑；從左到右分別為戴克戎院士“2011年中美臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際論壇”定于2011年6月24-26日在上海召開:6月24日 特 邀 演 講 8:30 - 8:55National Strategy in Drug Development and Regulatory Science:桑國衛(wèi)教授, 中國工程院8:55 - 9:20Developing Rational Antiplatelet Agents: F

10、rom Bedside to Bench and BackBarry Coller 教授, 美國臨床和轉(zhuǎn)化科學(xué)學(xué)會(huì)創(chuàng)始人及首任主席, 洛克菲勒大學(xué)臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長, 洛克菲勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液和血管生物中心主任“2011年中美臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際論壇”Professor Ruan,I have accepted an invitation to speak at the Biotechnology meeting in Shanghai on June 24 26, 2011 and I wanted to know if it would be possible for me to vis

11、it you in Suzhou sometime during my visit. I have wanted to visit Suzhou for a long time and I look forward to hearing from you.BarryBarry S. Coller, MDDavid Rockefeller Professor of MedicineHead, Allen and Frances Adler Laboratory of Blood and Vascular BiologyRockefeller University1230 York Ave, Ne

12、w York, NY 10065出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展優(yōu)選課件SZ 1 GPIX 中國科學(xué)1986, Blood 1987SZ 2 GPIb (粘附) 中國科學(xué)1986, Blood 1987SZ 21 GPIIIa (普萊單抗) Thromb. Hemostas. 1987 (聚集) 中華內(nèi)科雜志 1987SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中華血液雜志 1987 SZ 51 GMP140 (活化) ( P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990SZ-123 ( VWF A3 ) J Thromb Haemost,

13、2007SZ-125 (粘附) 出血性與血栓性疾病研究進(jìn)展優(yōu)選課件“十一五” 863計(jì)劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項(xiàng)目 疫苗與抗體工程 抗體臨床研究項(xiàng)目(11項(xiàng))1. 腫瘤抗體藥物2. 心血管疾病抗體藥物 抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗體 (2006AA02A247) 3. 自身免疫病抗體藥物抗自身免疫病拮抗劑 “十一五” 863計(jì)劃生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域重大項(xiàng)目 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 江蘇省血液研究所普萊單抗藥效學(xué) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果小結(jié)(觀察給藥前后1小時(shí)內(nèi)CFRs發(fā)生次數(shù)的變化。)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 江蘇省血液研究所普萊單抗藥效學(xué)Folts 模型Folts 模型 0.0 3.0 6.0 0.0 2.5

14、 0.0 3.0 6.0 0.0 2.5813-F(ab)2 Reopro*0.01P20分鐘 ，APTT 44.也可以靜注或靜脈滴注長春新堿，或選用其他免疫抑制劑。SZ 22 GPIIb Thromb.發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后、或有藥物服 用、中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。4）蛋白S缺乏 10）纖溶酶原不良血癥I have wanted to visit Suzhou for a long time and I look forward to hearing from you. Res. Group of Thrombosis and Haemostasis , Chinese S

15、ociety of Hematology (Hemostasis Scientific Advisory Committee)Working on: ITPHemophiliaVWD, TTPDIC Atherothrombosis VTERisto(1,25) 12. Res. Gr 血漿中血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）是血漿中重要的止血相關(guān)蛋白，參與血小板粘附、聚集，并作為凝血因子VIII載體。VWF數(shù)量/質(zhì)量調(diào)節(jié)異常出血性疾病 (VWD)血栓形成傾向 (TTP)釋放異常江蘇省血液研究所確診的34例TTP患者中，29例為獲得性TTP，6例為遺傳性T

16、TP（其中1例為男性，5例為首次妊娠女性) 血漿中血管性血友病因子（von Willebra VWF 介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁. VWF 是凝血因子VIII載體，穩(wěn)定和保護(hù)因子VIII.VWF結(jié)構(gòu)和功能結(jié)合區(qū) VWF 介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁.VWF結(jié)構(gòu)和功能結(jié)合血管性血友病分型 1型, VWF 量部分缺乏 (75%),病例2 2型, VWF 質(zhì)異常 (25%) 3型, VWF 完全缺乏 (5%), 病例1 2A型,血漿中缺乏大中分子量VWF多聚物，血小板黏附 能力下降 2B型,血漿中缺乏大分子量VWF多聚物，與血小板GPIb的 結(jié)合能力增強(qiáng) 2M型,血漿中VWF多聚物分布正常，血小板

17、黏附能力下降 2N型,血漿中VWF多聚物分布正常，與因子VIII結(jié)合能力 明顯下降血管性血友病分型 1型, VWF 量部分缺乏 (75%),3型 VWD病例介紹先征者12 歲，男性反復(fù)鼻出血、外傷后腦出血 APTT 89.4s （正常值：20-40）血小板聚集試驗(yàn) ADP（2um) 81.5 % (Max) Risto (1.25mg/L) 14.9 % (Max) VWF:Ag: 5 %, VWF:Rco: 1 %父母非近親婚配基因診斷（繼續(xù)）3型 VWD病例介紹先征者先征者母親第二次懷孕3月出現(xiàn)宮內(nèi)死胎，原因不詳；本次再孕5月，要求產(chǎn)前診斷臍帶血 ：APTT 86.4 (正常值: 83-2

18、50, 19-23 weeks)* FVIII:C:43% (正常值: 18-50%, 19-23 weeks) * VWF:Ag: 42% VWF:Rco:16% 微衛(wèi)星分析證實(shí)：臍血未被母親血或組織沾染3型 VWD病例介紹先征者母親第二次懷孕3月出現(xiàn)宮內(nèi)死胎，原因不詳；3型 VWD 1型VWD右下肢腫脹一天。長跑后右下肢腫脹，疼痛。PE: 輕度貧血貌，右下肢腫脹，局部皮溫正常，壓痛明顯。有鼻衄，月經(jīng)量增多史。血常規(guī)：Hb 82g/L WBC 6.8X1O9，PLT 96X109CT：右下肢軟組織腫脹。BT 20分鐘 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2ADP（2um) 53

19、.4, 53.2, 59.8Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3 (2.5) 48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7% ,血漿中存在各種分子量的多聚物。 1型VWD右下肢腫脹（1）血漿置換療法：為首選治療，應(yīng)采用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿作血漿置換。VWF 介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁.A Disintegrin-like And MetalloproteaseFVIII:C (U/dL, 均數(shù) SD)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放VWF的藥物；3.參與血小板粘附、聚集，并作為凝血因子VIII載體。(注：禁忌使用EDTA抗凝血)。GPIIb-IIIa受體應(yīng)注意與HUS、DIC

20、、HELLP綜合征、Evans綜合征、子癇等鑒別。反復(fù)鼻出血、外傷后腦出血3.1 血漿VWF多聚體分析EP: Death +MI+urgent revascularization3.ADAMTS13基因突變?？贵w臨床研究項(xiàng)目(11項(xiàng))Disintegrin(聚集) 中華內(nèi)科雜志 1987第一代 阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑 臨床應(yīng)用臍帶血 ：APTT 86.John Gallin， 美國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人Dr.2型血管性血友病2型VWD是指VWF質(zhì)的異常，占總病例的20%30%根據(jù)遺傳特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、VWF多聚體結(jié)構(gòu)及分子病理機(jī)制的不同，2型VWD又分為2A、2B、2M和2N四種亞型（1）血漿置換療法：

21、為首選治療，應(yīng)采用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿D1D2 D D3 A1 A2 A3 D4 B1- C1 C2 CK血管性血友病2型突變圖譜 Type 2BGPIb結(jié)合增強(qiáng)酶解異常Type 2A多聚化異常轉(zhuǎn)運(yùn)異常Type 2MGPIb結(jié)合減弱膠原結(jié)合減少Type 2NFVIII結(jié)合減弱U. of D1D2 D D3 U. of Sheffield (Ian Peake) Spectrum of VWF gene mutations and Mutations Identified in Our Center*Arg1374His+Ala1500GluArg1593Trp #Arg1308Cys Met

22、800ValGly785Glu*+#U. of Sheffield (Ian Peake) 2A型和2M型VWD : 特征24特征2A型(n=47)2M型(n=62)P 值男 / 女25/2226/36年齡 (范圍)47 (13-87)49 (19-96)BS (均數(shù) SD)10 67 50.007FVIII:C (U/dL, 均數(shù) SD)54 2446 180.07VWF:Ag (U/dL, 均數(shù) SD)44 2027 1420分鐘 ，APTT 44.發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后、或有藥物服 用、中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。4 (正常值: 83-250, 19-23 weeks)*I

23、 have wanted to visit Suzhou for a long time and I look forward to hearing from you.Circulation 1995; 92: 65771.局部使用凝血酶或纖維蛋白凝膠VWF 介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁.with ThromboSpondin-1 repeats6）高同型半胱氨酸血癥發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后、或有藥物服 用、中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。Disintegrin（Fn：纖維結(jié)合蛋白，Coll：膠原，Ec：內(nèi)皮細(xì)胞）有微血管病性溶血的臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；臍帶血 ：APTT 86.3 血漿纖

24、維蛋白原測定(觀察給藥前后1小時(shí)內(nèi)CFRs發(fā)生次數(shù)的變化。AjvW2, 6B4, SZ-2 “vWF-GPIb”抑制劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)江蘇省血液研究所確診的34例TTP患者中，29例為獲得性TTP，癌瘤病人VTE發(fā)生率高至25%。產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體。Working on:ADAMTS13基因突變。血常規(guī)：Hb 82g/L WBC 6.血小板膜糖蛋白與血小板的止血功能SZ 22 GPIIb Thromb.VWF:RCo (U/dL, 均數(shù) SD)PE: 輕度貧血貌，右下肢腫脹，局部皮溫正常，壓痛明Ticlopidine ADP活化抑制劑 臨床應(yīng)用A Disintegrin-like And

25、 Metalloprotease4 血漿VWF因子VIII結(jié)合活性（VWF:FVIIIB）發(fā)生于造血干細(xì)胞移植后、或有藥物服 用、中毒、妊娠、流產(chǎn)、感染及自身免疫病等病史。（1）血漿置換療法：為首選治療，應(yīng)采用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿作血漿置換。VTE可能是腫瘤病人的首發(fā)表現(xiàn)。(觀察給藥前后1小時(shí)內(nèi)CFRs發(fā)生次數(shù)的變化。未組分肝素 (UFH) 與低分子肝素（LMWH）：針劑3.抗血小板藥物刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放VWF的藥物；BVWF：RCO，VWF多聚體電泳，VWF：FVIIIB。EP: Death +MI+urgent revascularizationColler, MDSZ 22 GPIIb Thromb.SZ-123 ( VWF