慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展課件

1、慢性丙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀與進展唐紅 教授慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展1慢性丙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀與進展慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展2主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展2慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病主要目標 = “治愈”無病毒1無癥狀阻止疾病進展（壞死 / 纖維化）次要目標 = 延緩 / 預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生21. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al.

2、Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展3慢性丙肝是可以臨床治愈的疾病主要目標 = “治愈”次要目標 治療對象只要確證為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCV RNA陽性也應治療 （需用PEG-IFN）中國丙肝防治指南慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展4治療對象只要確證為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者就需要目前臨床治療丙肝的藥物干擾素普通干擾素（IFN）聚乙二醇

3、化干擾素聚乙二醇化干擾素-2b(12KD)聚乙二醇化干擾素-2a(40KD)利巴韋林慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展5目前臨床治療丙肝的藥物干擾素慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展5聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN優(yōu)于普通IFN 利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFN或 IFN 治療 藥物選擇PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案中國丙肝防治指南慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展6 藥物選擇PEG-I各種治療應答的定義RVR（快速病毒學應答，4周）、EVR （早期病毒學應答，12周）、治療結(jié)束時病毒學應答 （EOT） 在治療結(jié)束時檢測不出 HCV RNA持續(xù)性病毒學應答 （SVR） 在治療結(jié)束隨訪2

4、4周結(jié)束時仍舊檢測不出 HCV RNA 反跳 在治療期間檢測不出 HCV RNA ，但是后來又檢測出 HCV RNA 復發(fā) 在治療結(jié)束時 HCV RNA 陰性，但是在隨訪期 HCV RNA 陽性生化應答 血清ALT恢復正常組織學應答 隨訪期結(jié)束時組織學活性指數(shù)（HAI）評分（Knodell評分系統(tǒng)2）改善 2 分1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展7各種治療應答的定義RVR（快速病毒學應答，4周

5、）、EVR （IFN24 周8%-12%PEG IFN48 周39%-42%IFN48 周15%-22%IFN/RBV48 周 41%-44%PEG IFN /RBV888原則 72% PEG IFN +RBV 61%-66%PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前的標準治療方案丙肝臨床研究進展慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展8PEG IFN48 周IFN/RBV48 周PEG IF基因1型患者需要治療48周29%41%0204060SVR (%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn= 101 118 250 271Hadziyannis S, et al. Ann Intern

6、 Med 2004; 140: 346LD = 利巴韋林 800 mg/天; SD = 利巴韋林10001200 mg/天派羅欣180 g+利巴韋林10001200 mg/天治療48周是最優(yōu)化的方案慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展9基因1型患者需要治療48周29%41%0204060SVR 基因2/3型患者需要治療24周84%79%81%80%n= 96 144 99 153Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR (%)80100LD = 利巴韋林 800 mg/天; SD

7、= 利巴韋林10001200 mg/天基因2/3型患者只要24周療程，800 mg/天利巴韋林劑量就足夠達到理想的療效慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展10基因2/3型患者需要治療24周84%79%81%80%n= 86%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“完全劑量” (n = 245)65%(n = 253)所有患者14%(n = 63) 3%(n = 3) 獨特的治療12周時療效預測 所有患者*(n = 453) 陰性預測值 = 97%* PCR 檢測 HCV RNA 陰性或下降大等于2 log早期病毒學應答*（EVR）Fried et al. NEJM, 2002,347: 9

8、75-982YesNo慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展1186%75%SVR“完全劑量” (n = 245)65%所有治療 12 周時的預測結(jié)論12周時的早期病毒學應答科研預測SVR如果取得12周的早期病毒學應答，并保持全量治療，預期的SVR 75%基因1型病人如果未取得早期病毒學應答，可考慮中斷治療或新的方案慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展12治療 12 周時的預測結(jié)論12周時的早期病毒學應答科研預測S聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療24周HCV基因 2/3型治療48周或RGT停藥或?qū)χ委熤匦略u估HCV RNA轉(zhuǎn)陰或下降2 log 下降 97 % 80-97 % 60-80 %0-60

9、%總體 n=427EOT率SVR率復發(fā)率Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007利巴韋林累積暴露劑量P= 0.0006慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展16利巴韋林累積暴露劑量和SVR率 完成治療的基因1型患者0慢性丙型肝炎抗病毒治療 利巴韋林臨床用藥關鍵 起始足量 爭取保量 全程使用 小幅度減量慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展17慢性丙型肝炎抗病毒治療 起始足量慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療的現(xiàn)狀慢性丙肝抗病毒治療的進展與展望慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展18主要內(nèi)容慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展18RGT個體化治療策略RGT-Re

10、sponse Guide Therapy 應答指導的治療 -對已經(jīng)開始干擾素抗病毒治療 的患者進行評價和管理慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展19RGT個體化治療策略RGT-Response Guide T患者的個體差異需要個體化的治療方案Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31.NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒載量 治療因素：藥物類型患者依從性不良反應處理宿主因素： 應答情況應答快慢應答程度身體狀況肥

11、胖 肝硬化合并癥其他慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展20患者的個體差異需要個體化的治療方案Ferenci P. Se治療應答的定義病毒學反應定義RVR* 治療4周時，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治療4周時，HCV RNA 陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10非EVR治療12周時，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒學應答 * EVR = 早期病毒學應答 慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展21治療應答的定義病毒學反應定

12、義RVR* 治療4周時，HCV R 治療過程中病毒學應答情況 證實了個體差異存在時間 (周)病毒載量4812RVRRVR = 快速病毒學應答cEVR=完全早期病毒學應答pEVR=部分早期病毒學應答HCV RNA陰性 (2 log10 P EVR無應答24慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展22 治療過程中病毒學應答情況 Shiffman et al, AASLD 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者cEVR患者緩慢病毒應答患者無EVR應答患者復發(fā)SVRHCV-RNA轉(zhuǎn)陰越慢,SVR率越低，復發(fā)率越高個體差異直

13、接影響治療效果慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展23Shiffman et al, AASLD 20084.0%RGT個體化治療策略的意義是 SVR是我們追求的治療目標 早期應答模式可以預測SVR 固定療程是導致復發(fā)的原因之一根據(jù)不同應答模式采用不同的療程/不同的劑量以達到更高SVR率慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展24RGT個體化治療策略的意義是 SVR是我們追求的治HCVRNA病毒基因型治療應答的病毒預測因素基線治療節(jié)點快速病毒學應答RVR完全早期病毒學應答cEVR部分早期病毒學應答pEVR 其它：第2周第4周第24周慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展25HCVRNA病毒基因型治療應答的病毒預測因素基線治

14、療節(jié)點RGT個體化策略基因1型慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展26RGT個體化策略基因1型慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展2基因1型12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰的意義Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCV RNA()cEVR無RVR，12周時HCV RNA為()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展27基因1型12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰的意義Marcelli基因1型12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰的意

15、義12周內(nèi)HCV RNA轉(zhuǎn)陰(RVR和cEVR)是獲得SVR可靠的預測因子 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCV RNA()cEVR無RVR，12周時HCV RNA為()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展28基因1型12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰的意義12周內(nèi)HCV 1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程怎樣使更多的患者獲得RVR/CEVR？RGT個體化策略管理:基因1

16、型慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展291、選擇合適藥物怎樣使更多的患者獲得RVR/CEVR？RGRGT個體化策略管理基因1型pEVR/延遲應答患者12周HCV RNA未轉(zhuǎn)陰的pEVR/延遲應答患者，SVR率將明顯下降 (128/569)22%pEVR無RVR，12周時HCV RNA下降2.0 log，但仍為(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周時HCV RNA()cEVR無RVR，12周時HCV RNA為()Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 4

17、6:820A. Abstract 1308. SVR率慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展30RGT個體化策略管理基因1型pEVR/延遲應答患者12如何提高基因1型pEVR患者的SVR率復發(fā)率升高導致SVR率降低應對策略延長療程慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展31如何提高基因1型pEVR患者的SVR率復發(fā)率升高導致SVR率將基因1型pEVR患者的療程延長至72周 12 48 724 0Ferenci et al.基因1/4型利巴韋林1000/1200 mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR無應答周Berg et al.僅有基因1型利巴韋林800 mgTeraVic-4所有基因型利巴韋林800

18、 mg隨機分組1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展32將基因1型pEVR患者的療程延長至72周 12 48 7243125pEVR=未達到EVR，在治療12周時，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL25164646SVR (%)16%44%0102030

19、405060708090100TeraVic-4利巴韋林800 mg/天33%46%Berg et al利巴韋林800 mg/天52%69%Ferenci et al利巴韋林1000/1200 mg/天48周72周1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390結(jié) 果基因1型pEVR患者延長療程提高SVR率慢性丙肝抗病毒治

20、療現(xiàn)狀與進展333125pEVR=未達到EVR，在治療12周時，HCV RN* 包括少量基因4型患者(10%)48 周32%18%Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天復發(fā)率 (%)010203040506070809010072 周 n= 170 154 101 99 85 62 29%21%Berg et al. RBV 800 mg/天48%26%TeraVic-4 RBV 800 mg/天基因1型pEVR患者延長療程能明顯降低復發(fā)率1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-T

21、apias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展34* 包括少量基因4型患者(10%)48 周32%18%FeRGT個體化策略管理基因1型無應答患者1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file. (90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RV

22、R4周時HCV RNA()12周時HCV RNA下降2.0 log，但仍為(+)cEVR無RVR，12周時HCV RNA為()SVR率(%)501020304050607012周下降800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時HCV RNA (+)809488RVR, HVLRVR, LVL901004周時HCV RNA(+)，SVR率有明顯的下降105/215141/150229/260(260/625) 42%(150/625)24%Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀

23、與進展37基因2/3型未獲得RVR與SVR的關系(215/625)RGT策略：對未獲RVR基因2/3型患者延長療程 可提高SVR，降低復發(fā)6576244ITT；派羅欣+利巴韋林1000/1200mg/天SVR復發(fā)24周48周RVR = 治療第4周時，HCV RNA 50 IU/mLWillems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8020406080100患者 (%)n=34372927慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展38RGT策略：對未獲RVR基因2/3型患者延長療程 可提高SRGT個體化策略路線圖延長療程至72周RVR、cEVRHCV RNA ()HCV基因

24、型檢測HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 /10001200 mg/天治療非EVR下降2log2log治療應答的宿主預測因素年齡性別肝病嚴重程度種族胰島素抵抗體重肝脂肪變性免疫狀態(tài)依從性近年：藥物基因組研究-宿主遺傳多態(tài)性慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展41治療應答的宿主預測因素年齡種族體重免疫狀態(tài)近年：藥物基因藥物基因組研究組學技術應答者不良反應無應答者有依據(jù)的為患者選擇不同的治療方案慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展42藥物基因組研究組學技術應答者不良反應無應答者有依據(jù)的為患者選基因組檢測已得到應用病毒TruGeneHIV1

25、,CervistaHPV16/18乳腺癌預后Mammoprint*,OncotypeDx格列衛(wèi)BCRAbl*赫賽汀HER2/neu*免疫抑制治療Allomap華法林CYP299*&VCORC1*伊替立康UGT1A1*藥物代謝AmplichipCYP2D6/2C19*FDA批準慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展43基因組檢測已得到應用病毒乳腺癌格列衛(wèi)赫賽汀免疫抑對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗已完成并發(fā)表數(shù)據(jù)慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展44對比療效的大規(guī)模丙肝臨床試驗慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展44IL28B/C等位基因與SVR有關Ge D,etal.Nature.2009;461:399401.慢性丙肝

26、抗病毒治療現(xiàn)狀與進展45IL28B/C等位基因與SVR有關Ge D,etalIL28B:多個獨立報道和數(shù)據(jù)確認Suppiah V,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展46IL28B:多個獨立報道和數(shù)據(jù)確認Suppiah V,SNPrs12979860 C/T等位基因的全球流行情況 或可解釋SVR的地區(qū)差異性ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.

27、慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展47SNPrs12979860 C/T等位基因的全球流行情況 TIL28B預測應答：與其它基線因素相比OR95%可信區(qū)間P值CC基因型vs.非CC基因型5.24.16.70.001病毒載量600,000IU/mL3.12.34.10.001高加索人vs.亞洲人種2.82.04.00.001西班牙人種vs.亞洲人種2.11.33.60.004METAVIRF0122.61.84.00.001快速血糖5.6mmol/L1.71.32.240),性別,BMI(30),病毒載量(600,000),ALT(ULN),快速血糖(5.6),肝脂肪變性(0%),肝纖維化(METAVIRF34),RBV(13mg/kg/d)ThompsonA,etal.AASLD2009慢性丙肝抗病毒治療現(xiàn)狀與進展48IL28B預測應答：與其它基線因素相