抗NMDAR腦炎培訓(xùn)課件

1、病例分享男孩，9歲20余天前咳嗽，無(wú)熱，4天前抽搐一次，表現(xiàn)為雙眼上翻，上肢屈曲，口角左下歪斜，3-4分鐘緩解，事后可回憶，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)，頭顱CT，EEG無(wú)異常，考慮癲癇，予德巴金口服。1周后患兒出現(xiàn)幻聽(tīng)、錯(cuò)覺(jué)、口齒不清。之后出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)障礙、咬牙、肌張力增高，每次持續(xù)20-30分鐘，10余次/日，伴精神行為異常，表現(xiàn)為幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)、自言自語(yǔ)、亂跑。當(dāng)?shù)赜枥嗤?、苯海索口?天，后轉(zhuǎn)至精神病院治療，當(dāng)天發(fā)熱1次，體溫38.2,予氯氮平等治療無(wú)好轉(zhuǎn)。5天后再次發(fā)熱，體溫38.5 既往史、家族史無(wú)特殊查體：意識(shí)不清，嗜睡，間斷躁動(dòng)，口腔及舌體多處破潰，四顆牙齒脫落，心肺腹未見(jiàn)異常，深淺反射未引

2、出，頸抵抗可疑，病理征陰性抗NMDAR腦炎10/6/20221病例分享男孩，9歲抗NMDAR腦炎10/2/20221輔助檢查：三大常規(guī)、生化、血氨正常全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)：CRP、ESR正常系統(tǒng)性自身免疫指標(biāo)：C3、ANA、RF、ANCA、抗心磷脂抗體均為陰性腦脊液：常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)均為正常，HSV、EBV、CMV抗體均陰性腦電圖： 起病24天持續(xù)性彌漫性為主慢波，雙側(cè)前頭部或枕區(qū)高波幅波或尖形慢波散發(fā)，睡眠期右側(cè)中央、頂、顳區(qū)偶見(jiàn)尖波發(fā)放 起病38天背景彌漫性及波夾雜快波發(fā)放，右側(cè)前頭部及顳區(qū)著，睡眠期右側(cè)中后顳區(qū)偶見(jiàn)尖波發(fā)放 抗NMDAR腦炎10/6/20222輔助檢查：三大常規(guī)、生化、血氨

3、正?？筃MDAR腦炎10/2/輔助檢查：頭顱MRI 起病8天雙額、右頂葉皮層下多發(fā)點(diǎn)狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)：髓鞘化不良？脫髓鞘？ 起病1月雙側(cè)額葉異常信號(hào)，考慮髓鞘化不良或脫髓鞘病變抗NMDAR腦炎10/6/20223輔助檢查：頭顱MRI抗NMDAR腦炎10/2/20223頭顱MRI抗NMDAR腦炎10/6/20224頭顱MRI抗NMDAR腦炎10/2/20224診斷討論定位？定性？抗NMDAR腦炎10/6/20225診斷討論定位？抗NMDAR腦炎10/2/20225診斷-定位定位：癥狀、查體 皮層 精神行為異常 驚厥及/或CNS局灶體征 意識(shí)障礙 輔助檢查：EEG、MRI錐體外系： 不自主運(yùn)動(dòng)，肌張

4、力不全 輔助檢查：MRI 抗NMDAR腦炎10/6/20226診斷-定位定位：癥狀、查體抗NMDAR腦炎10/2/2022診斷-定性定性：病程 感染性：病原直接侵犯 自身免疫性 CNS原發(fā)：CNS內(nèi)自身抗體/CNS原發(fā)血管炎 全身性疾病累及CNS 遺傳代謝 可有明顯代謝紊亂表現(xiàn)：嚴(yán)重酸中毒，低血 糖，高氨血癥，高乳酸血癥，酮體增加等抗NMDAR腦炎10/6/20227診斷-定性定性：病程抗NMDAR腦炎10/2/20227治療過(guò)程及隨訪輔助檢查：腦脊液抗NMDAR抗體（+）診斷：抗NMDAR腦炎治療：IVIG 2g/kg轉(zhuǎn)歸： IVIG后病情好轉(zhuǎn)，意識(shí)清醒，可說(shuō)話，欠流利，可下地行走，協(xié)調(diào)性可

5、，偶有煩躁，可安撫。 2周后除任性和記憶力稍差外，一切正常。 3月后，脾氣恢復(fù)正常，記憶力稍差。抗NMDAR腦炎10/6/20228治療過(guò)程及隨訪輔助檢查：腦脊液抗NMDAR抗體（+）抗NMD腦炎的診斷臨床腦病表現(xiàn)： 意識(shí)改變24h，伴嗜睡、激惹或人格改變 （腦病定義：是意識(shí)改變(如嗜睡或昏睡)或行為改變，且 不能用發(fā)熱、全身性疾病或癲癇發(fā)作后綜合征來(lái)解釋） 加下述2條 發(fā)熱 驚厥及/或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) CSF有核細(xì)胞數(shù)增加 EEG符合腦炎表現(xiàn)：局灶或全面性背景改變 神經(jīng)影像學(xué)（顱腦MRI）符合腦炎改變：急性期局灶或彌漫性異常抗NMDAR腦炎10/6/20229腦炎的診斷臨床腦病表現(xiàn)：抗NM

6、DAR腦炎10/2/20229腦炎的病因分布病原成人及兒童隊(duì)列研究 兒童隊(duì)列研究單純皰疹病毒I型 22% 6% 腸道病毒 2% 12% 其他感染 19% 18% ADEM 14% 20% 抗NMDAR腦炎 9% 6% VGKC復(fù)合物腦炎 7% 病因未明 37% 31%Granerod et al . Lancet Inf Dis 2010( n203,76 children)Pillai et al .unpubnished data (n163 children)抗NMDAR腦炎10/6/202210腦炎的病因分布病原成人及兒童隊(duì)列研究 兒童隊(duì)列研究單純皰疹抗神經(jīng)抗體抗NMDAR腦炎10/6

7、/202211抗神經(jīng)抗體抗NMDAR腦炎10/2/202211VGKC復(fù)合體抗體LGI1（Leucine-rich glioma inactivated 1：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1）抗體CASPR2(contactin-associated proteinlike2 ：接觸蛋白相關(guān)蛋白2)抗體抗NMDAR腦炎10/6/202212VGKC復(fù)合體抗體LGI1（Leucine-rich gliVGKC復(fù)合體抗體Myrna R，Paraneoplastic syndromes and autoimmune encephalitis. Neurology: Clinical Practice. 20

8、12,9抗NMDAR腦炎10/6/202213VGKC復(fù)合體抗體Myrna R，Paraneoplasti病因2007年Dalamau在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體，并首次命名了抗NMDAR腦炎該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NRl亞基，通過(guò)免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生的炎癥抗NMDAR腦炎10/6/202214病因2007年Dalamau在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了海馬和前額葉NMDAR概述NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即為N-甲基-D-天冬氨酸受體，是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要的生理作用。而且對(duì)

9、神經(jīng)元回路的形成亦起著關(guān)鍵的作用，是學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中一類至關(guān)重要的受體。抗NMDAR腦炎10/6/202215NMDAR概述NMDA受體(N-methyl-D-asparNMDAR結(jié)構(gòu)功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個(gè)NR2亞單位與NR1共同形成四聚體（或五聚體）NR1是構(gòu)成離子通道的基本亞單位；NR2是調(diào)節(jié)亞單位，不同NR2組成的NMDA受體表現(xiàn)出不同的腦內(nèi)分布與生理學(xué)特性抗NMDAR腦炎10/6/202216NMDAR結(jié)構(gòu)功能性的NMDA受體必須含有NR1亞單位，多個(gè)NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neuros

10、cience, 2007,7（1）: 3947抗NMDAR腦炎10/6/202217NMDA receptor subunits: functiNMDAR分布1、NMDAR主要定位于神經(jīng)元膜表面，表達(dá)在邊緣系統(tǒng)，不同腦區(qū)的表達(dá)水平由高到低依次為：海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦、腦干、小腦； 2、NMDAR過(guò)表達(dá)介導(dǎo)神經(jīng)元死亡和慢性退行性改變. 相反低表達(dá)會(huì)影響精神區(qū)的發(fā)育function and pharmacology.Neurosci, 2007，7（1）: 3947抗NMDAR腦炎10/6/202218NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神經(jīng)元膜表面，表達(dá)在邊外周免疫細(xì)胞與CNS免疫的交

11、通Nature Neuroscience15,10961101(2012) (1)跨過(guò)與脈絡(luò)叢穿通的室管膜下層；（2）血管周間隙（腦膜血管分支與蛛網(wǎng)膜下腔； (3） 通過(guò)毛細(xì)血管靜脈直接進(jìn)入CNS組織 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:1096101抗NMDAR腦炎10/6/202219外周免疫細(xì)胞與CNS免疫的交通 (1)跨過(guò)與脈絡(luò)叢穿通的室管發(fā)病機(jī)制抗NMDAR抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，能選擇性、可逆性減少突觸后膜表面NMDAR密度與抗體滴度呈正相關(guān)；能選擇性地降低NMDAR的突觸電流

12、，與NMDAR偶聯(lián)且導(dǎo)致NMDAR的封閉及內(nèi)化?？筃MDAR腦炎10/6/202220發(fā)病機(jī)制抗NMDAR抗體主要在蛛網(wǎng)膜下腔合成，能選擇性、可逆The Lancet Neurology,2011, 11（1）：63-74綠色 NMDA受體藍(lán)色 AMPA受體抗NMDAR抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)類似于NMDAR拮抗劑（PCP）引起的反應(yīng)抗NMDAR腦炎10/6/202221The Lancet Neurology,2011, 11發(fā)病機(jī)制Anti-NMDAR autoimmune encephalitisBrain and Development.抗NMDAR腦炎10/6/202222發(fā)病機(jī)制Anti

13、-NMDAR autoimmune ence腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂1.NMDAR減少 GABA能神經(jīng)元失活（富含此受體） 胞外谷氨酸水平增高 額紋狀體綜合征（精神病、緊張癥、緘默、木僵、失張力）及腦干中心模式的產(chǎn)生（口咽部、四肢的不自主及刻板動(dòng)作）2.影響腦橋延髓呼吸中樞網(wǎng)絡(luò) 低通氣3.影響多巴能、腎上腺素能及膽堿能系統(tǒng)，出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)表現(xiàn)抗NMDAR腦炎10/6/202223腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡的紊亂1.NMDAR減少 臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀早期出現(xiàn)精神改變或驚厥發(fā)作繼之表現(xiàn)為語(yǔ)言、睡眠、運(yùn)動(dòng)障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等抗NMDAR腦炎10/6/202224臨

14、床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級(jí)癥狀抗NMDAR腦炎10/2精神癥狀兒童多因一些非精神癥狀，如語(yǔ)言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異?；虬d癇發(fā)作等；對(duì)于外界刺激的眼神交流及反應(yīng)減少，對(duì)于疼痛刺激無(wú)反應(yīng)；煩躁與焦慮狀態(tài)交替抗NMDAR腦炎10/6/202225精神癥狀兒童多因一些非精神癥狀，如語(yǔ)言減少、單側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)異常運(yùn)動(dòng)障礙以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為流口水、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉等動(dòng)作；可伴有復(fù)雜性或刻板性動(dòng)作(肌張力不全表現(xiàn)）：雙手劃船樣動(dòng)作、彈鋼琴樣動(dòng)作、肢體旋轉(zhuǎn)樣動(dòng)作等抗NMDAR腦炎10/6/202226運(yùn)動(dòng)障礙以口面部運(yùn)動(dòng)障礙為著，且具有特征性，表現(xiàn)為流口水、咀語(yǔ)言障礙進(jìn)行性語(yǔ)

15、言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少(常伴有動(dòng)作效仿減少)到后來(lái)的緘默患者常常被認(rèn)為是失語(yǔ)，卻不符合任何一種類型的失語(yǔ)綜合征抗NMDAR腦炎10/6/202227語(yǔ)言障礙進(jìn)行性語(yǔ)言障礙，由最初的語(yǔ)言效仿減少(常伴有動(dòng)作效仿驚厥在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現(xiàn)亞臨床型的癲癇放電抗NMDAR腦炎10/6/202228驚厥在兒童表現(xiàn)最突出，常是兒童就診的主訴抗NMDAR腦炎10睡眠障礙在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠一覺(jué)醒周期紊亂，夜間徹夜不眠睡眠的好轉(zhuǎn)往往提示疾病好轉(zhuǎn)；恢復(fù)期患者可表現(xiàn)為睡眠過(guò)度或下丘腦功能障礙的其他癥狀?？筃MDAR腦炎10/6/

16、202229睡眠障礙在使用藥物治療的情況下患者仍可連續(xù)數(shù)日不入睡，或睡眠自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙成人多見(jiàn)，可表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩等唾液分泌過(guò)多、發(fā)熱、尿失禁在兒童中常見(jiàn)，發(fā)熱有時(shí)出現(xiàn)在前驅(qū)期，可貫穿病程通氣障礙，兒童相對(duì)較少見(jiàn)抗NMDAR腦炎10/6/202230自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙成人多見(jiàn)，可表現(xiàn)為心律失常、心動(dòng)過(guò)各年齡組首發(fā)癥狀Lancet/neurology Vol 12 February 2013抗NMDAR腦炎10/6/202231各年齡組首發(fā)癥狀Lancet/neurology Vol起病一月內(nèi)不同年齡組癥狀分布Lancet/neurology Vol 12

17、February 2013抗NMDAR腦炎10/6/202232起病一月內(nèi)不同年齡組癥狀分布Lancet/neurology臨床分期前驅(qū)期：平均5 d，類感冒癥狀；癲癇發(fā)作期：常以驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)就診無(wú)反應(yīng)期：語(yǔ)言減少運(yùn)動(dòng)過(guò)多期：口面部不自主運(yùn)動(dòng)，可表現(xiàn)出肌張力增高、肌張力不全、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等恢復(fù)期：逐級(jí)化，與癥狀出現(xiàn)順序相反抗NMDAR腦炎10/6/202233臨床分期前驅(qū)期：平均5 d，類感冒癥狀；抗NMDAR腦炎10輔助檢查影像學(xué)無(wú)特異性多數(shù)兒童患者頭顱MRI檢查無(wú)明顯異常 50%病例無(wú)異常（33%異常-2013年研究） 部分患者可有T2像或FLAIR像以下區(qū)域的異常高信號(hào)：海

18、馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干，極少數(shù)發(fā)生于脊髓抽搐嚴(yán)重而頑固者有報(bào)道出現(xiàn)局灶性腦萎縮抗NMDAR腦炎10/6/202234輔助檢查影像學(xué)無(wú)特異性抗NMDAR腦炎10/2/2022347歲，女性抗NMDAR腦炎患兒，T2flair及DWI序列左顳區(qū)高信號(hào) Miya K et al. Anti-NMDAR autoimmune encephalitis. Brain Dev (2013)抗NMDAR腦炎10/6/2022357歲，女性抗NMDAR腦炎患兒，T2flair及DWI序列左單皰腦炎1月后患抗NMDAR腦炎.島蓋、顳葉和基底節(jié)區(qū) T2/FLAIR高信號(hào)（A-D），患抗NMD

19、AR后，病灶并未見(jiàn)明顯改變 (,EH). J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 850856.抗NMDAR腦炎10/6/202236單皰腦炎1月后患抗NMDAR腦炎.島蓋、顳葉和基底節(jié)區(qū) T2輔助檢查腦電圖 多數(shù)患者存在腦電圖異常，背景表現(xiàn)為非特異性、雜亂的慢波，有時(shí)伴有癇樣放電； 約13的患者可表現(xiàn)為特異性的刷 部分患兒在NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律抗NMDAR腦炎10/6/202237輔助檢查腦電圖抗NMDAR腦炎10/2/202237腦電圖特點(diǎn) extreme delta brush(EDB). Neurology,2012;79;1094-1100. 抗NMDA

20、R腦炎10/6/202238腦電圖特點(diǎn) NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律抗NMDAR腦炎10/6/202239NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律抗NMDAR腦炎10/2/20NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律抗NMDAR腦炎10/6/202240NREM期出現(xiàn)廣泛性或節(jié)律抗NMDAR腦炎10/2/20輔助檢查腦脊液 非特異性炎癥反應(yīng)，87%兒童患者細(xì)胞數(shù)增多，絕大多數(shù)200/mm3,單核為主；蛋白輕度升高或正常 60腦脊液蛋白寡克隆帶陽(yáng)性。 絕大多數(shù)血清和腦脊液中均可檢測(cè)到NMDAR抗體（95%），CSF中抗體水平與病情密切相關(guān)；腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義急性期沒(méi)有僅血抗體陽(yáng)性者抗NMDAR腦炎10/6/2

21、02241輔助檢查腦脊液抗NMDAR腦炎10/2/202241其他輔助檢查尋找腫瘤相關(guān)依據(jù)： 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，Hu-Yo-Ri全套副腫瘤抗體，CEA,AFP,-HCG、NSE、尿VMA定性等 影像學(xué)排查：胸部CT、腹部增強(qiáng)CT、盆腔B超等與其他類型腦炎鑒別依據(jù)：病原學(xué)、ENA譜（Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scb-70 ）、甲狀腺抗體與其他代謝障礙鑒別依據(jù)：乳酸、血、尿代謝篩查抗NMDAR腦炎10/6/202242其他輔助檢查尋找腫瘤相關(guān)依據(jù)：抗NMDAR腦炎10/2/20不同年齡組腫瘤發(fā)生率抗NMDAR腦炎10/6/202243不同年齡組腫瘤發(fā)生率抗NMDAR腦炎10/2/202

22、243病毒性腦炎急性病程，常有發(fā)熱，精神、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言異常相對(duì)少見(jiàn)精神?。ㄐ鲁霈F(xiàn)）以精神異常為首發(fā)癥狀，未考慮到此病時(shí)，常被誤診藥物出現(xiàn)木僵、張力失調(diào)、口咽部運(yùn)動(dòng)時(shí)常被認(rèn)為與多巴胺代謝通路受損相關(guān)，常被考慮與藥物濫用（氯胺酮、苯環(huán)利定（NMDAR拮抗劑）、中毒等相關(guān)NMS（精神病藥物惡性綜合征）意識(shí)改變、木僵、發(fā)熱及植物神經(jīng)功能紊亂提示NMS，尤其此病早期應(yīng)用精神安定類藥物停藥后有時(shí)會(huì)表現(xiàn)更明顯。但張力失調(diào)及緊張癥存在提示抗NMDAR腦炎邊緣葉腦炎無(wú)張力失調(diào)及中樞性通氣障礙。MRI及EEG提示病變局限在顳葉遲發(fā)性孤獨(dú)癥表現(xiàn)為認(rèn)知倒退、語(yǔ)言功能缺失及孤獨(dú)癥樣行為。預(yù)后差，對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)。Kleine-Levin綜合征表現(xiàn)為睡眠過(guò)度、強(qiáng)迫性攝食過(guò)度、淡漠及幼稚行為?？梢詾椴〕讨袝簳r(shí)性表現(xiàn)先天代謝異常型戊二酸尿癥、線粒體?。↙eigh）、Wilson等，肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷綜合征，急性或亞急性起病，可有錐體外系表現(xiàn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)異常多巴胺、5-HT缺乏會(huì)導(dǎo)致椎體及椎體外系表現(xiàn)，CSF神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè) 鑒別診斷抗NMDAR腦炎10/6/202244病毒性腦炎急性病程，