教學(xué)培訓(xùn)-抗腫瘤藥物課件

1、抗 腫 瘤 藥抗 腫 瘤 藥Cancer new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. Cancer Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue, is not a single disease but a large number of diseasesclassifi

2、ed according to the tissue and type of cell of origin.教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件惡性腫瘤 嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病死亡率第二位僅次于心腦血管疾病惡性腫瘤 教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件腫瘤的治療方法 手術(shù)放射藥物但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主腫瘤的治療方法 基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展 對腫瘤特性的研究進展 分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)的研究為藥物提供了新的方向和新的作用靶點細胞增殖動力學(xué)的研究 細胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展 細胞周期，癌癥 與諾貝爾獎

3、 細胞周期，癌癥 與諾貝爾獎 細 胞 周 期細 胞 周 期 抗腫瘤藥分類-作用原理和來源 烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物 抗腫瘤藥分類-作用原理和來源 第一節(jié)生物烷化劑 生物烷化劑的定義 在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物進而與生物大分子中含有豐富電子的基團（如DNA、RNA或某些重要的酶類）（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性第一節(jié)生物烷化劑 生物烷化劑的定義 毒副反應(yīng) 屬于細胞毒類藥物對增生較快的正常細胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng)惡心嘔吐骨髓抑制脫發(fā)等毒

4、副反應(yīng) 作用原理 是一種很強的化合物，能與染色體DNA的反應(yīng)基因交叉結(jié)合而抑制細胞分裂。作用原理 是一種很強的化合物，能與染色體DNA的反應(yīng)基因交烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu) 氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu) 氮芥類氮芥類鹽酸氮芥氮芥類鹽酸氮芥發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-化學(xué)武器發(fā)現(xiàn)-芥子氣 來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑 發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用 由于對人的毒性太大，不可能作為藥用發(fā)現(xiàn)-芥子氣 結(jié)構(gòu)特點 烷基化部分（雙-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）結(jié)構(gòu)特點 載體部分 脂肪氮芥 載體部分為脂肪烴基改善藥代動力學(xué)性質(zhì) 在體內(nèi)的吸收、分布等載體部分 作用原

5、理作用原理作用原理作用原理雙分子親核取代反應(yīng)（SN2） 反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強烷化劑 對腫瘤細胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣 選擇性比較差，毒性比較大教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件穩(wěn)定性 水溶液中很不穩(wěn)定 氮芥在pH 7 以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為35，穩(wěn)定性 缺點 只對淋巴瘤有效對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差 毒性大 （特別是對造血器官）缺點 結(jié)構(gòu)改造 先導(dǎo)化合物-氮芥降低毒性減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性結(jié)構(gòu)改造 氮芥類藥物的修飾降低氮原子的電子云密度氮芥類藥物的

6、修飾降低氮原子的電子云密度氮芥類藥物的修飾氮芥類藥物的修飾氮芥類藥物的修飾氮芥類藥物的修飾氮芥類藥物的修飾氮芥類藥物的修飾環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點 在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特點 發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥 在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物 在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥 在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于 發(fā)現(xiàn)-降低毒性 吸電子的磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低 發(fā)現(xiàn)-降低毒性 吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降代謝代謝作用機理圖 作用機理圖 選擇性

7、在正常組織中 進行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織 缺乏正常組織所具有的酶 選擇性抗瘤譜 用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小 一些病人觀察到有膀胱毒性 可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)抗瘤譜 類似藥物 異環(huán)磷酰胺 曲磷胺類似藥物 對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得Cancer, which may arise from any type of cell and in an

8、y body tissue,在體內(nèi)的吸收、分布等new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues.由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合成酶由電子等排概念：鹵素代替氫原子發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點：與代謝物很相似利用生物電子等排原理，對代謝物的結(jié)構(gòu)進行改造FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合

9、成酶常用的這類藥物有氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、鹽酸胞苷、6-巰基嘌呤等；同時，也降低了氮芥的抗瘤活性C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)塞替派-乙撐亞胺類對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效塞替派-乙撐亞胺類結(jié)構(gòu)特點乙撐亞胺基團思考：乙撐亞胺的作用是什么？結(jié)構(gòu)特點乙撐亞胺基團前 藥前 藥以下藥物哪個是生物烷化劑？以下藥物哪個是生物烷化劑？卡莫司汀亞硝基脲類卡莫司汀亞硝基脲類結(jié) 構(gòu) 特 點氯乙基亞硝基脲 結(jié) 構(gòu) 特 點氯乙基亞硝基脲作用特點能提高脂溶性較強，使其易通過血腦屏障 對腦瘤等有效作用特點作用機制作用機制卡莫司汀的類似物卡莫司汀的類似

10、物教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件白消安甲磺酸酯類白消安甲磺酸酯類 結(jié)構(gòu)特點磺酸酯 結(jié)構(gòu)特點磺酸酯 作用機制 作用機制作用特點口服較好治療慢性白血病作用特點口服較好多元醇類二溴甘露醇多元醇類二溴甘露醇多元醇類二溴衛(wèi)矛醇多元醇類二溴衛(wèi)矛醇多元醇類多元醇類順鉑順鉑發(fā)現(xiàn)鉑錠活性之發(fā)現(xiàn)是一段有趣的歷史。這化合物在1845年已被合成，抗癌性則是1968年美國密西根州立大學(xué)的盧森堡（B.Rosenberg）博士想觀察電流對細菌繁殖的影響，看到停止繁殖的細菌變長。經(jīng)過多次實驗及推理，他以為細菌變異不是電流引起，而是他用的鉑電極。為了證實這個想法，他開始用各類鉑的化合物去處理細菌，找到鉑錠有良好的抗癌性。發(fā)現(xiàn)鉑錠活性

11、之發(fā)現(xiàn)是一段有趣的歷史。這化合物在1845年已被1969年首次報道順鉑對動物腫瘤有強烈的抑制作用人們對金屬配合物抗腫瘤研究的重視教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性 以鉑的配合物引起極大重視對金屬化合物的研究成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍的領(lǐng)域之一教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件作用機理 使腫瘤細胞DNA復(fù)制停止，阻礙細胞分裂 進入體內(nèi)后，Cisplatin可擴散通過帶電的細胞膜，在Cl-離子濃度較高的條件下較穩(wěn)定 進入細胞后，由于細胞Cl-濃度低，藥物水解為陽離子的水合物，再解離生成羥基絡(luò)合物作用機理 使腫瘤細胞DNA復(fù)制停止，阻礙細胞分裂作用機理 擾亂DNA的正常雙螺旋

12、結(jié)構(gòu) 使局部變性失活 喪失復(fù)制能力反式鉑配合物無此作用作用機理 臨床作用 用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等 治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物有協(xié)同作用 與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用臨床作用 不足之處 水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，耐藥性 長期使用會產(chǎn)生不足之處 研究方向 尋找高效低毒的藥物、研究構(gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平抗腫瘤作用機制用不同的胺類（乙二胺、環(huán)己二胺等）和各種酸根（無機酸、有機酸）與鉑（）絡(luò)合，合成一系列鉑的配合物研究方向 卡鉑 Carboplatin碳鉑生化性質(zhì)，抗腫瘤

13、活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似 但腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低 但仍需靜脈注射給藥卡鉑 順鉑類似物順鉑類似物鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系 鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系 主要內(nèi)容重點藥物 環(huán)磷酰胺 順鉑烷化劑的類別和作用機制順鉑類藥物的構(gòu)效關(guān)系主要內(nèi)容第二節(jié) 抗代謝藥物第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的途徑抑制腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷抗代謝藥物是一種機體不能正常利用而在結(jié)構(gòu)上與維生素、氨基酸嘌呤或嘧啶類一些人體的主要代謝產(chǎn)物相似的化合物，能和人體一些基本代謝

14、產(chǎn)物競爭特異酶表面的活動位置，從而妨礙細胞合成，抑制細胞分裂。常用的這類藥物有氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、鹽酸胞苷、6-巰基嘌呤等； 抗代謝藥物是一種機體不能正常利用而在結(jié)構(gòu)上與維生素、氨基酸嘌抗代謝藥物簡介 在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性抗代謝藥物簡介 結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點：與代謝物很相似 將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得 利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等結(jié)構(gòu)特點抗代

15、謝物的結(jié)構(gòu)特點：與代謝物很相似臨床應(yīng)用 抗瘤譜較窄 相對于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效作用點各異，交叉耐藥性相對較少臨床應(yīng)用 抗代謝藥物與生物烷化劑抑制DNA合成,致腫瘤細胞死亡與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝藥物與生物烷化劑抗代謝藥物種類尿嘧啶類胞嘧啶類嘌呤類葉酸類抗代謝藥物種類尿嘧啶類氟尿嘧啶-尿嘧啶類氟尿嘧啶-尿嘧啶類氟尿嘧啶（5-FU）氟尿嘧啶（5-FU）結(jié)構(gòu)特點 尿嘧啶衍生物尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念：鹵素代替氫原子氟在藥物研究中的地位：C-F強，穩(wěn)定，氟原子的極性大 ，體積小結(jié)構(gòu)特點 尿嘧

16、啶衍生物胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合成酶FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸 TS:胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶（5-FU）氟尿嘧啶（5-FU）教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件抗瘤譜 顯效絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效 結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實體腫瘤的首選藥物抗瘤譜 不良反應(yīng) 毒性較大 引起嚴重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用不良反應(yīng) 氟尿嘧啶的前藥卡莫氟氟尿嘧啶的前藥卡莫氟氟尿嘧啶的前藥替加氟氟尿嘧啶的前藥替加氟氟尿嘧啶的前藥氟鐵龍氟

17、尿嘧啶的前藥氟鐵龍胞嘧啶衍生物-鹽酸阿糖胞苷胞嘧啶衍生物-鹽酸阿糖胞苷教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷為抗嘧啶抗代謝藥物，在細胞內(nèi)先經(jīng)脫氧胞苷酶催化磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘陌⑻前账幔俎D(zhuǎn)為二磷酸及三磷酸阿糖胞苷而起作用。鹽酸阿糖胞苷為抗嘧啶抗代謝藥物，在細胞內(nèi)先經(jīng)脫氧胞苷酶催化磷鹽酸阿糖胞苷主要通過與三磷酸脫氧胞苷競爭，而抑制DNA多聚酶，干擾核苷酸摻入DNA。少量插入DNA，阻止DNA的合成鹽酸阿糖胞苷主要通過與三磷酸脫氧胞苷競爭，而抑制DNA多聚酶鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷治療白血病口服差鹽酸阿糖胞苷治療白血病教學(xué)培訓(xùn)_抗腫瘤藥物課件阿扎胞苷阿扎胞苷阿

18、扎胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜嘧啶核苷酸摻如RNA，DNA，形成非功能性氮雜RNA，DNA ，抑制DNA 的合成阿扎胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜嘧啶核苷酸摻如RNA，DNA，形成非嘌呤類似物-巰嘌呤次黃嘌呤嘌呤類似物-巰嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤的代謝次黃嘌呤的代謝嘌呤類抗代謝物 嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物嘌呤類抗代謝物 嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的作用機理 巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成作用機理 教學(xué)培訓(xùn)

19、_抗腫瘤藥物課件頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌使局部變性失活抑制腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑是一種很強的化合物，能與染色體DNA的反應(yīng)基因交叉結(jié)合而抑制細胞分裂。用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等順鉑對動物腫瘤有強烈的抑制作用順鉑類藥物的構(gòu)效關(guān)系Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue,以鉑的配合物引起極大重視抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账嵋糟K的配合物引起極大重視烷基化部分（雙-氯乙氨基）分子生物學(xué)、細胞生