授課用-高尿酸血癥的治療終稿課件

1、高尿酸血癥的治療終稿高尿酸血癥的治療終稿高尿酸血癥正常血尿酸濃度 男性 150-350umolL 女性 100-300umolL高尿酸血癥 男420umol/L(7mg/dl) 女357umol/L(6mg/dl) 正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平。痛風 高尿酸血癥時尿酸鹽結晶、沉積所致的反應性關節(jié)炎或痛風石。高尿酸血癥正常血尿酸濃度流行病學發(fā)病率逐年上升，目前我國約有HUA者1.2億，（約占總人口的10%）。高發(fā)年齡男性為50-59歲，女性于絕經后。5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風。存在地區(qū)、種族、生活方式、年齡、性別之間的差異上海，15歲以上人群:HUA男性14.2%，

2、女性7.1%（1998）金門，30歲以上人群:HUA男性25.8%，女性15.0%；Gout男性11.5%，女性3%流行病學發(fā)病率逐年上升，目前我國約有HUA者1.2億，（約占Choi, H. K. et. al. Ann Intern Med 2005;143:499-516Choi, H. K. et. al. Ann Intern外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約5001000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加外源性尿酸腎臟排泄

3、600mg/日內源性尿酸80%20%每天產病因尿酸鹽生成過多原發(fā)性HGPPT缺陷（次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉換酶）PRPP合成酶活性過度（磷酸核糖焦磷酸鹽）溶血骨髓增生性疾病紅細胞增多癥銀屑病Pagets病糖原累積癥III、V、VII型橫紋肌溶解劇烈運動肥胖富嘌呤食物病因尿酸鹽生成過多原發(fā)性病因尿酸鹽排出減少原發(fā)性腎功能不全多囊腎尿崩癥高血壓酸中毒（乳酸性、DM酮癥、饑餓性酮癥）鈹中毒結節(jié)病鉛中毒甲狀旁腺機能亢進癥甲狀腺機能減退癥妊娠中毒癥藥物:阿司匹林(2g/d)、利尿劑、酒精、左旋多巴、乙胺丁醇病因尿酸鹽排出減少原發(fā)性臨床分期無癥狀高尿酸血癥急性痛風性關節(jié)炎 局部損傷、寒冷、運動、酗酒UA

4、增高、局部pH降低、尿酸鹽結晶析出，致局部炎性反應與全身反應；趾跖關節(jié)承受壓力大、易受損、且局部溫度低、系好發(fā)部位。間歇期慢性期 尿酸鹽結晶慢性異物反應上皮細胞、巨核細胞包裹分葉細胞浸潤異物結節(jié)（痛風石）；發(fā)生部位關節(jié)軟骨、滑囊、耳輪、腱鞘、關節(jié)周圍組織、皮下組織、腎臟間質等處。臨床分期無癥狀高尿酸血癥腎臟損害痛風性腎病：慢性間質性腎炎，結晶在髓質沉積是皮質的8倍以上（乳頭部Na+高，易形成尿酸鈉），尿酸鹽腎病是嚴重痛風的后期表現。急性尿酸性腎病：急性梗阻性腎病，尿酸與尿酸鹽相比更不溶于水，pH改變可引起飽和度改變，急性高尿酸血癥時尿酸結晶可在腎集合系統(tǒng)及輸尿管沉積。尿酸性腎結石：發(fā)生率是正常

5、人的200倍，84%為單純性尿酸結石，持續(xù)酸性尿使尿酸結石易于形成。腎臟損害痛風性腎?。郝蚤g質性腎炎，結晶在髓質沉積是皮質的8治療飲食治療 低熱能攝入，保持理想體重； 低脂、低鹽； 低或無嘌呤膳食（糧食類有面粉、小米，蔬菜水果中有白菜、油菜、瓜類及蘋果、橙子等，動物內臟如豬肝、豬腎、腸肚，各種肉湯、沙丁魚等）； 多飲水，保證尿量2000ml/d。避免危險因素：飲酒（尤其啤酒）、中心性肥胖、體重增加及應用利尿劑是痛風發(fā)作的獨立危險因素。治療飲食治療藥物治療促尿酸排泄藥物：適于尿酸排泄減少型患者，腎功能正?；蜉p度異常(內生肌酐清除率 773umol/L, Women 595umol/L冷敷可減輕

6、關節(jié)疼痛、腫脹和減少滑膜滲液。OAT organic 2anion transporter 有機陰離子轉運體服用劑量40mg或80mg，一日一次。丙磺舒(probenecid)300mg daily reduces serum urate 7mg/dl in 70% of patients主要不良反應為胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等，偶見腎毒性，有輕度水鈉潴留作用，慢性心功能不全者慎用。分泌50%尿酸在腎臟內濾過及重吸收過程尿酸經小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。 重吸收98100%4044%重吸收少量重吸收少量重吸

7、收堆積后可致腎結石增加尿酸的溶解度:多飲水/堿化尿液，保持尿Ph6.分泌50%URAT1 urate-anion transporter-1 尿酸鹽陰離子交換器OAT organic 2anion transporter 有機陰離子轉運體MRP4 multidrug resistance protein 4 多藥物抵抗蛋白URAT1 urate-anion transporter促尿酸排泄藥物丙磺舒(probenecid)苯甲酸的衍生物，作用機理主要是抑制尿酸鹽在近曲小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄。治療慢性痛風的一種首選藥物，對急性期痛風無效。主要不良反應為胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓

8、抑制等，磺胺過敏者禁用。促尿酸排泄藥物丙磺舒(probenecid)促尿酸排泄藥物苯磺唑酮(sulfinpyrazone)保泰松衍生物，競爭性抑制尿酸在近曲小管主動再吸收。排尿酸的作用較丙磺舒強，和丙磺舒合用有協(xié)同作用。適用于慢性痛風和預防痛風結節(jié)的形成。主要不良反應為胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等，偶見腎毒性，有輕度水鈉潴留作用，慢性心功能不全者慎用。促尿酸排泄藥物苯磺唑酮(sulfinpyrazone)促尿酸排泄藥物苯溴馬隆(benzbromarone)苯駢呋喃類衍生物, 為近曲小管強效而可逆性的尿酸-陰離子交換劑，能阻斷腎小管對尿酸的再吸收。該藥作用時間較長。適用于慢性痛風，安全

9、有效。對胃腸道的刺激、皮疹、過敏、骨髓抑制等副作用較小，對肝腎功能無影響。促尿酸排泄藥物苯溴馬隆(benzbromarone)（每天排泄約5001000mg)適用于慢性痛風，安全有效。趾跖關節(jié)承受壓力大、易受損、且局部溫度低、系好發(fā)部位。高尿酸血癥是新發(fā)腎臟病的獨立危險因素。Renal dosing：300mg daily reduces serum urate 773umol/L, Women 595umol/L女357umol/L(6mg/dl)發(fā)生部位關節(jié)軟骨、滑囊、耳輪、腱鞘、關節(jié)周圍組織、皮下組織、腎臟間質等處。與環(huán)磷酰胺同用時，對骨髓的抑制更明顯。Indications for R

10、x include：無癥狀高尿酸血癥的治療用于痛風的急性發(fā)作，開始治療時應給予足量，癥狀緩解時逐漸減量。尿酸生成抑制劑別嘌呤醇(allopurinol) 體內天然次黃嘌呤的異構體，半衰期4-8h。作用機理為其被黃嘌呤氧化酶（XO）催化轉變?yōu)閯e黃嘌呤，而別黃嘌呤與別嘌醇均能抑制XO，減少尿酸合成。別嘌呤還能在PRPP作用下轉變成相應核苷酸，不僅消耗PRPP，還能反饋抑制PRPP酰胺轉移酶，阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成。痛風性腎病的首選藥物。個別病人可有發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細胞及血小板減少，甚至肝損害等副作用。（每天排泄約5001000mg)尿酸生成抑制劑別嘌呤醇(a別嘌醇劑量調整300m

11、g daily reduces serum urate 7mg/dl in 70% of patientsRenal dosing：CrCl 40-60, max of 200mg/dayCrCl 20-40, max of 150mg/dayCrCl 10-20, max of 100mg/dayCrCl 10, max of 100mg 3x/week別嘌醇劑量調整300mg daily reduces ser別嘌醇藥物相互作用與抗凝藥如雙香豆素同用時，抗凝藥的效應可加強，應注意調整劑量；與硫唑嘌呤或巰嘌呤同用時，后者用量要減少1/41/3；與環(huán)磷酰胺同用時，對骨髓的抑制更明顯。別嘌醇藥物

12、相互作用與抗凝藥如雙香豆素同用時，抗凝藥的效應可加抑制急性炎癥藥物秋水仙堿(colchicine)百合科植物秋水仙的球莖和種子提取的一種生物堿，其作用機制可能是抑制局部組織的中性粒、單核細胞釋放炎癥因子，緩解炎癥反應。用于痛風急性期止痛，以及診斷性治療，對一般性疼痛, 炎癥及慢性痛風均無效。該藥能導致骨髓抑制、肝損害、脫發(fā)、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制等。Renal dosing：- If Cr clearance 50, dec. dose 50%- If Cr clearance =2mg/dl或肌酐清除率50ml/min）的患者發(fā)作急性痛風時，不應選擇秋水仙堿、NSAIDs。該類藥物的

13、特點是起效快、緩解率高，但容易出現癥狀的“反跳”現象。強的松，30-40mg/d，3-4d，后每2-3日減5mg，1-2周內停用。抑制急性炎癥藥物糖皮質激素和促腎上腺皮質激素其他非布索坦（新黃嘌呤氧化酶抑制劑）非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，中、重度肝腎功能不全患者使用本品無需調整劑量。2004年初在 申請上市，同年底在 申請上市，歐盟已于 年5月批準其上市，FDA于 年2月批準上市。服用劑量40mg或80mg，一日一次。其他非布索坦（新黃嘌呤氧化酶抑制劑）其他尿酸酶(uricase) 直接將尿酸分解為溶解度很高的尿囊素。 (1)重組動物尿酸氧化酶(rasburicase，歐洲)，抗原性強、

14、半衰期短、易過敏。 (2)聚乙二醇結合的念珠菌尿酸酶(PEG-uricase， )，抗原性低，半衰期長，已完成期臨床，主要不良反應是關節(jié)炎發(fā)作。其他尿酸酶(uricase) 無癥狀高尿酸血癥的治療尚存有爭議。多主張血尿酸水平 1100mgSerum uric acid: Men 773umol/L, Women 595umol/LNephrolithiasisAny hx of symptoms of gout, especially worsening renal functionPresence of gouty tophi in bone or soft tissuesRadiographic signs of gouty arthritisImpending chemotherapy or radiotherapy for leukemia or lymphoma無癥狀高尿酸血癥的治療Indications for Rx 急性痛風性關節(jié)炎的治療一般治療 臥床休息、抬高患肢、避免負重； 及時調整影響血尿酸水平藥物的劑量(如特異性的降尿酸藥及利尿劑等) ，以免加劇炎性反