子宮內(nèi)膜病變的診治

1、關(guān)于子宮內(nèi)膜病變的診治第1頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜病變子宮內(nèi)膜厚度的變異 子宮內(nèi)膜增厚 薄性子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜增生 典型增生 非典型增生子宮內(nèi)膜炎子宮內(nèi)膜息肉卵巢功能失調(diào)的子宮內(nèi)膜病變 萎縮/增生/反應(yīng)不佳/不規(guī)則脫落/不同步/高度分泌各類月經(jīng)失調(diào)的子宮內(nèi)膜病變 閉經(jīng)/過少/過多/不規(guī)則出血/絕經(jīng)后出血/功血醫(yī)源性疾病良性病變 炎癥/息肉/化生子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌病不典型增生/癌前病變惡性病變 原發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜發(fā)育異常第2頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜炎u(yù)ptodate總結(jié)與推薦基于組織學(xué)結(jié)果，病理學(xué)家傳統(tǒng)上將子

2、宮內(nèi)膜炎分為急性或慢性。兩者臨床表現(xiàn)（異常子宮出血、盆腔痛和子宮壓痛）相似，急性者常有發(fā)熱。急性子宮內(nèi)膜炎是急性盆腔炎性疾?。≒ID）的常見組成部分；通常伴隨急性輸卵管炎出現(xiàn)。經(jīng)宮頸婦科操作很少導(dǎo)致急性子宮內(nèi)膜炎。推薦在終止妊娠手術(shù)前使用預(yù)防性抗生素(Grade 1A)。建議對有盆腔感染史的女性在進(jìn)行子宮輸卵管造影(HSG)或?qū)m腔聲學(xué)造影之前使用抗生素預(yù)防，對發(fā)現(xiàn)輸卵管積液的患者也使用抗生素治療(Grade 2C)。慢性子宮內(nèi)膜炎：多達(dá)1/3病因不明；可能的病因包括感染、宮內(nèi)生長物/異物，以及放療。大多數(shù)沒有癥狀和陽性體征。建議針對病因不明的慢性子宮內(nèi)膜炎患者，應(yīng)用一療程的口服多西環(huán)素(一次1

3、00mg，一日2次，治療10日)(Grade 2C)。 第3頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜息肉uptodate總結(jié)與推薦子宮內(nèi)膜息肉是由子宮內(nèi)膜表面突起的內(nèi)膜腺體和基質(zhì)增生過長形成的。在進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢或子宮切除術(shù)的女性中，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率為10%-24%。子宮內(nèi)膜息肉是引起絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性異常子宮出血的常見原因，這些子宮內(nèi)膜息肉也可能是無癥狀的。絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜息肉為良性，絕經(jīng)后女性和有出血癥狀女性的子宮內(nèi)膜息肉惡變風(fēng)險(xiǎn)更高。子宮內(nèi)膜息肉的診斷是基于標(biāo)本被切除后做出的一個(gè)組織學(xué)診斷。對于絕經(jīng)前的女性，需要切除有癥狀的息肉；對于有子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜

4、癌危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)前女性，無癥狀的息肉也應(yīng)切除(Grade 2C)。對于息肉大于1.5cm、多發(fā)息肉或息肉脫垂的女性、或者不孕的女性，息肉切除術(shù)也是合理的選擇；對于絕經(jīng)后女性，所有子宮內(nèi)膜息肉都應(yīng)予切除(Grade 1B)。第4頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三P第5頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三P-子宮內(nèi)膜息肉-TCRP（1）AAGL回顧分析（19512010）臨床證據(jù)和結(jié)論：B級（結(jié)論基于有限的研究） *年齡增長、服用tamoxifen，不育是高危因素； *最常見的癥狀是AUS：月經(jīng)淋漓不盡、經(jīng)間出血，月經(jīng)過多，不規(guī)則出血等； *隨著年齡增

5、長，息肉惡變并不增長，但服用tamoxifen，AUS提高惡變的可能。A級（結(jié)論基于充分的證據(jù)） *25%的息肉可自然消退，尤其是1cm的小息肉。第6頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三P-子宮內(nèi)膜息肉-TCRP（2）診斷證據(jù)和結(jié)論（B級） *經(jīng)陰道超聲為息肉檢出提供較可靠的依據(jù)； *彩色多普勒可提高息肉的檢出率； *增強(qiáng)宮內(nèi)對比（無論有無3D超聲），皆能提高診斷水平； *盲視下的診刮或活檢不應(yīng)用于子宮內(nèi)膜息肉的診斷，宮腔鏡是金標(biāo)準(zhǔn)的選擇。第7頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三P-子宮內(nèi)膜息肉-TCRP（3）治療證據(jù)和結(jié)論A級 *對于無癥狀的小息肉

6、可行保守治療； *對于不育的患者，不論自然受孕還是輔助生殖，TCRP都對提高受孕率有利。B級 *前不推薦藥物治療； *TRCP是治療的金標(biāo)準(zhǔn)； *對于有癥狀的絕經(jīng)后患者，應(yīng)行組織學(xué)檢查；C級（結(jié)論基于專家間的共識）: *目前不同TRCP的臨床證據(jù)尚無不同，出于創(chuàng)傷更小、花費(fèi)更低、危險(xiǎn)更小的原因，宮腔鏡下息肉移除術(shù)要先于切除術(shù)使用。第8頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜厚度（1）在絕經(jīng)前女性中，TVUS應(yīng)在出血周期的第4-6天進(jìn)行，此時(shí)子宮內(nèi)膜厚度預(yù)期是最薄的(育齡女性增殖期正常子宮內(nèi)膜厚度是4-8mm，在分泌期是8-14mm)。對絕經(jīng)前女性異常子宮內(nèi)膜厚度沒有標(biāo)

7、準(zhǔn)的閾值。一項(xiàng)納入32項(xiàng)研究包括11,000例未使用激素治療的無癥狀絕經(jīng)后女性的meta分析說明了這一點(diǎn)；子宮內(nèi)膜平均厚度為2.9mm。以子宮內(nèi)膜厚度大于或等于5mm檢測子宮內(nèi)膜癌的敏感性為83%、特異性為72%，這兩個(gè)值均低于有癥狀的女性。絕經(jīng)后無子宮出血女性中子宮內(nèi)膜的厚度大于11mm的女性，其子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)為6.7%，與絕經(jīng)后有出血且子宮內(nèi)膜厚度大于5mm的女性的風(fēng)險(xiǎn)近似。沒有子宮出血，但合并宮腔積液的內(nèi)膜輕度增厚患者，癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，建議內(nèi)膜活檢。對于無癥狀的絕經(jīng)前女性，子宮內(nèi)膜厚度不能單獨(dú)作為活檢的指征。第9頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜厚度（2）接

8、受激素治療的女性尚未很好地確定子宮內(nèi)膜厚度的閾值，子宮內(nèi)膜取樣仍然是排除子宮內(nèi)膜增生和/或子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn)。在雌激素治療開始時(shí)常見出血，隨著時(shí)間的推移應(yīng)該會(huì)減少。如果出血未減少并且加重，或停止出血較長時(shí)間后再次出血，均需要活檢。接受他莫昔芬治療的患者目前對于這些患者尚無明確的界限區(qū)分正常與病理性子宮內(nèi)膜厚度。已知有子宮內(nèi)膜線增厚；子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(約1/1000)；子宮腺肌病病灶的再激活，TUVS上可表現(xiàn)為囊性外觀；以及子宮內(nèi)膜息肉增加。異常子宮出血是內(nèi)膜活檢的絕對指征。癥狀的價(jià)值大于內(nèi)膜厚度第10頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三薄型子宮內(nèi)膜常是宮腔粘連的后

9、遺癥常是反復(fù)種植失敗和反復(fù)妊娠丟失的原因排卵期或IVF周期中HCG日內(nèi)膜厚度68mm大劑量雌激素 陰道優(yōu)于口服中醫(yī)藥物理治療第11頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜增生的傳統(tǒng)分型ISGP/WHO（2003）：以有無腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性綜合評估。單純增生復(fù)合增生不典型增生存在重復(fù)性較差、陽性預(yù)測值低的局限性第12頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜增生病理分類不伴不典型增生的單純性增生不伴不典型增生的復(fù)雜性增生1994年WHO子宮內(nèi)膜增生分類增生（腺體結(jié)構(gòu)）單純性增生伴不典型性復(fù)雜性增生伴不典型性不典型增生（細(xì)胞異形性）各病理醫(yī)生間及

10、個(gè)人前后閱片結(jié)果重復(fù)性較差第13頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜增生病理分類1994年WHO子宮內(nèi)膜增生分類分類進(jìn)展到EC的風(fēng)險(xiǎn)治療方法單純增生01%激素治療復(fù)雜增生3%7%激素治療或手術(shù)單純伴不典型8%17%手術(shù)激素治療：不適合手術(shù)或渴望保留生育復(fù)雜伴不典型29%45%手術(shù)激素治療：不適合手術(shù)或渴望保留生育不典型增生細(xì)胞異形性的改變是發(fā)生癌變最重要的因素從增生到癌變一般是一個(gè)漫長的過程：平均需4年第14頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三2014年WHO子宮內(nèi)膜增生新分類重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞的異形性增生不伴不典型不典型增生依據(jù)：認(rèn)為在臨床處理

11、上是否具有細(xì)胞異形性是影響治療和預(yù)后的關(guān)鍵 各病理醫(yī)生之間的可重復(fù)性好 尚未在臨床廣泛應(yīng)用 子宮內(nèi)膜增生病理分類第15頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三2014年WHO子宮內(nèi)膜增生新分類子宮內(nèi)膜增生病理分類分類類別惡性風(fēng)險(xiǎn)治療方法增生不伴不典型（良性內(nèi)膜增生）良性（雌激素作用）0.6%激素治療或不治療不典型增生（子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變）癌前病變19%激素治療或手術(shù)第16頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜增生的EIN分類 Mutter，2007：基于克隆的分子基因分析良性增生：多克隆性增生，機(jī)體對內(nèi)源性或外源性高雌狀態(tài)的生理反應(yīng)。子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)

12、腫瘤（EIN）：單克隆性增生，有發(fā)展為癌的可能性，是I型子宮內(nèi)膜癌的前驅(qū)病變。 尚未在臨床廣泛應(yīng)用第17頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三EIN診斷術(shù)語結(jié)合組織形態(tài)學(xué)、計(jì)算機(jī)形態(tài)測定、分子遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及臨床隨訪信息第18頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三轉(zhuǎn)歸模式圖I型子宮內(nèi)膜癌第19頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜癌變率單純增生，隨診15年，1%,80%自然消退復(fù)雜增生，隨診15年，3%，85%可逆轉(zhuǎn)輕度不典型增生，15%中度不典型增生，24%重度不典型增生，45%不典型增生發(fā)展為癌的時(shí)間為111年，平均4

13、.1年；孕激素治療后50-94%病變轉(zhuǎn)化、消退。不典型增生絕經(jīng)前3%癌變，絕經(jīng)后25%癌變。第20頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三典型增生進(jìn)展危險(xiǎn)度單純性增生：RR=2.0復(fù)雜性增生：RR=2.8累積進(jìn)展危險(xiǎn) 15年 1.2% 110年 1.9% 120年 4.6%。 自然消退率60%70%的病例可以自愈。單純增生（76%）和復(fù)雜增生（64%）具有類似的高自然消退率、低進(jìn)展率，沒有證據(jù)支持需要采取不同的臨床策略。第21頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三不典型增生大不同！自然消退率較低：54%，大多在1年內(nèi)癌變率高：4年后進(jìn)展為癌的比率：8%30

14、%15年、110年和120年的累積進(jìn)展危險(xiǎn)分別為8.2%、12.4%和27.5%。診斷同時(shí)合并內(nèi)膜癌的比例在30%(17%52%)左右(活檢發(fā)現(xiàn)應(yīng)全面檢查和診刮術(shù)?。PA反應(yīng)率80%90%，復(fù)發(fā)率高達(dá)11%50%，75%80%最終接受子宮切除 必須進(jìn)行藥物逆轉(zhuǎn)或手術(shù)治療！第22頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三子宮內(nèi)膜增生的治療原則（舊）結(jié)合患者的生育要求和病變類型單純性增生：觀察隨診或孕激素治療復(fù)雜性增生： 絕經(jīng)前：孕激素+B超監(jiān)測+刮宮病理監(jiān)測 絕經(jīng)后：同上或單純子宮切除不典型增生： 絕經(jīng)前：同絕經(jīng)后復(fù)雜性增生 絕經(jīng)后：單純子宮切除第23頁，共43頁，2022年

15、，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三OVERVIEW OF MANAGEMENT（新）The choice of treatment of endometrial hyperplasia is based primarily upon two factors: 1) nuclear atypia 2) the desire for fertility.Hysterectomy.Hormonal management Progestins are the usual therapy. In a minority of cases, treatment includes removal of the

16、 intrinsic or extrinsic source of unopposed estrogen (eg, an estrogen-producing neoplasm).Surveillance with serial endometrial sampling.第24頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三有關(guān)孕激素治療的幾個(gè)理念孕激素治療的方案缺乏統(tǒng)一規(guī)范，無上限可言！重點(diǎn)在于長期隨診，對內(nèi)膜的主動(dòng)監(jiān)控而非具體劑量！一般原則：典型增生和輕度不典型增生使用周期性用藥，中-重度不典型增生采用大劑量連續(xù)用藥。周期性用藥方案代表：MPA1030mg 12-14天大劑量用藥

17、方案代表：甲地孕酮（宜利治）160mg Qd-Bid維持治療理想之選：曼月樂病情監(jiān)測：超聲內(nèi)膜厚度和血流，3個(gè)月診刮有生育要求者內(nèi)膜轉(zhuǎn)化后盡快促孕第25頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三孕激素的藥物機(jī)制激活孕激素受體，使內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生蛻膜樣變，隨之變薄萎縮。 降低雌激素和孕激素受體decreases estrogen and progesterone receptors 激活羥化酶使雌二醇轉(zhuǎn)化為低活性的雌酮孕激素的類型、劑量和治療時(shí)間差別較大. 第26頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三孕激素的治療效果meta-analysis：16 studies

18、，111 women with complex atypical hyperplasia ，follow-up ranged from 6 to 98 months *persistent in 14% *recurrent in 23%meta-analysis ：14 studies，151 women with complex atypical hyperplasia， median follow-up was 11 to 77 months *regression rate 86% *relapse rate 26% *live birth rate 26% 第27頁，共43頁，202

19、2年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三典型增生非典型增生MPA10mg/d 3-6m連續(xù)10mg/d 12-14d周期10-20mg/d連續(xù)炔諾酮1015mg/d甲地孕酮80-160mg bid微粉化黃體酮陰道凝膠100-200mg/dLNg20均可，地位日漸重要COCs維持治療Depot MPA150mg/3m維持第28頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三 微?；型∕icronized progesterone ）陰道凝膠 (100 to 200 mg每個(gè)周期10-25天3-6月消退率 91% 治療后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率 6%Estrogen-progestin cont

20、raceptives progestin dominant.”O(jiān)vulation induction第29頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三曼月樂Levonorgestrel-releasing intrauterine device, 20mcg/day(LNg20; Mirena)a systematic review ：24項(xiàng)觀察性研究 ，包括1001例病例 ，與口服孕激素比較 復(fù)雜性增生的消退率 92% vs 66% 不典型增生的消退率 90% vs 69%英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）英國婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（BSGE）2016年2月 聯(lián)合發(fā)布一線用藥第30頁，共

21、43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三TYPICAL HYPERPLASIA初始管理去除肥胖和激素補(bǔ)充治療等可逆的危險(xiǎn)因素，可以觀察和定期組織學(xué)隨訪隨訪中沒能自發(fā)緩解或存在AUB癥狀的病例，推薦孕激素治療 一線用藥：LNG-IUS拒絕者可選擇連續(xù)口服MPA或炔諾酮 治療周期：至少應(yīng)達(dá)到6個(gè)月隨訪間隔：至少6個(gè)月，至少連續(xù)兩次陰性后可延長至一年手術(shù)治療適應(yīng)證包括：1) 隨訪中進(jìn)展為內(nèi)膜不典型增生，2）接受藥物治療12個(gè)月以上無組織學(xué)緩解，3）孕激素治療完成后再次出現(xiàn)內(nèi)膜增生，4）流血癥狀持續(xù)存在，5）拒絕進(jìn)行內(nèi)膜隨訪或藥物治療。第31頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21

22、分，星期三ATYPICAL HYPERPLASIA初始管理首選筋膜外子宮切除術(shù)（含輸卵管，卵巢的去留個(gè)體化選擇）有生育要求者首選LNG-IUS，其次為口服孕激素。 隨訪間隔：每隔3個(gè)月一次，直至連續(xù)獲得兩次陰性結(jié)果，后期可延長至612個(gè)月直到手術(shù)切除子宮。一旦放棄生育要求，應(yīng)行子宮切除。確認(rèn)內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后，建議盡早借助輔助生育技術(shù)妊娠。第32頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三其他方法（under investigation）Danazol：400 mg/d，6months；significant side-effects ；postmenopausal women；comp

23、lete regression 83%，8% relapsed within 4 monthsGonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists or antagonists*典型增生：6月療程，86% 逆轉(zhuǎn)，但3例非典型增生無效 *GnRH agonists +LNg20 治療不典型增生和早期內(nèi)膜癌.Aromatase inhibitors：肥胖的絕經(jīng)后病例，9例典型增生，2例非典型增生宮腔鏡子宮內(nèi)膜切除：有效率68/73例，缺乏長期隨診 不推薦：不能保證完全和持久的內(nèi)膜毀損，而且術(shù)后繼發(fā)的宮腔粘連會(huì)對未來的內(nèi)膜組織學(xué)監(jiān)測造成障礙。第33頁，共43頁

24、，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三PBL（Problem Based Learning）孕激素的用量和療程？孕激素治療的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)期有何預(yù)期？內(nèi)膜病理的ER、PR很重要嗎？內(nèi)膜病理監(jiān)測的間隔周期如何掌握？治療中的耐藥問題如何識別和處理？不典型增生逆轉(zhuǎn)后是否需要鞏固治療？內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后的生育結(jié)局？生育后是否需要切除子宮？第34頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三孕激素的用量和療程？孕激素治療的方案缺乏統(tǒng)一規(guī)范，無上限可言！重點(diǎn)在于長期隨診，對內(nèi)膜的主動(dòng)監(jiān)控而非具體劑量！孕激素至少治療10周才起作用，首次隨訪間隔3個(gè)月一般最多試3程（9個(gè)月），個(gè)別試12個(gè)月仍無反應(yīng)，應(yīng)

25、手術(shù)治療。逆轉(zhuǎn)后至少連續(xù)兩次隨診病理陰性第35頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三完全緩解：病理學(xué)完全應(yīng)答，組織學(xué)退化為正常子宮內(nèi)膜，包括增殖、分泌不活動(dòng)或萎縮的子宮內(nèi)膜部分緩解：病理學(xué)部分應(yīng)答，組織學(xué)退化為單純性或復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生，但不伴不典型增生無反應(yīng)：治療后內(nèi)膜病變無變化病情進(jìn)展：復(fù)雜性、不典型、惡變?yōu)榘┰屑に刂委煹寞熜гu價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第36頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三孕激素治療的內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)期有何預(yù)期？median ：6-9 months內(nèi)膜病理的ER、PR很重要嗎？estrogen/progesteronereceptor status di

26、d not predict response to treatment第37頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三內(nèi)膜病理監(jiān)測的間隔周期如何掌握？典型增生至少6個(gè)月，至少連續(xù)兩次陰性后可延長至一年不典型增生每隔3個(gè)月一次，直至連續(xù)獲得兩次陰性結(jié)果，后期可延長至612個(gè)月直到手術(shù)切除子宮。第38頁，共43頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)21分，星期三保留生育功能的結(jié)局治療失敗率約35%對于治療前無不孕史者，逆轉(zhuǎn)后自然妊娠的成功率達(dá)30%60%各種促排卵技術(shù)，以及IVF-ET的應(yīng)用，可使妊娠率達(dá)75%以上standard clinical practice progestin therapyA meta-analysis：24 studies 妊娠率32%Megestrol acetate ：80-160mg Bi