藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物培訓(xùn)課件

1、藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物重點藥物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松維生素A 維生素C2藥物化學(xué)消化

2、系統(tǒng)藥物重點藥物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 第五章 消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents按治療的目的分類:抗?jié)兯幹幹雇滤幒痛咄滤帪a藥和止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥3藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物第五章 消化系統(tǒng)藥物 Digestive System A1. 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents消化性潰瘍的發(fā)生消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸是因胃液的消化引起的胃粘膜損傷發(fā)生潰瘍的基本原因是胃酸分泌過多和胃粘膜的抵抗力下降, 或兩者兼有當胃酸的分泌相對超過了胃分泌的粘液對胃的保護能力時或堿性的十二指腸液中和胃酸的能力時含胃蛋白酶低pH值

3、的胃液會使胃壁消化,發(fā)生潰瘍 4藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物1. 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents消化胃酸的分泌過程管狀泡5藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物胃酸的分泌過程管狀泡5藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物抗?jié)兯幍念愋涂顾崴?中和胃酸)抗膽堿藥H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑胃粘膜保護藥( 增強胃粘膜抵抗力)抗微生物藥物( 根除胃幽門螺旋桿菌)6藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物抗?jié)兯幍念愋涂顾崴?中和胃酸)6藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物1.H2受體拮抗劑-咪唑類 (H2 -Receptor Antagonist)西咪替丁: (Cimetidine): 泰胃美N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1

4、H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基-N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代-乙基-N-氰基 胍7藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物1.H2受體拮抗劑-咪唑類 (H2 -Receptor A發(fā)現(xiàn)及進展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁組胺H2 受體拮抗劑的研究進展,實用藥物與臨床,2005 , 8 :418藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)及進展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁組9藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物9藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1. 性狀:白色或類白色的結(jié)晶性粉末, 味微苦澀.水中微溶, 乙醇中溶解, 乙醚中不溶, 稀

5、礦酸中溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)具多晶現(xiàn)象, 產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)10藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1. 性狀:10藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 穩(wěn)定性:對濕和熱穩(wěn)定在過量的稀鹽酸中,氰基緩慢水解氨甲酰胍 加熱后, 進一步水解 胍11藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 穩(wěn)定性:11藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物3. 鑒別反應(yīng):Cimetidine與銅離子結(jié)合藍灰色沉淀 (含S, -CN的胍基)Cimetidine 經(jīng)灼熱, 放出H2S氣體,使醋酸鉛試紙變黑色 (含S)12藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物3. 鑒別反應(yīng):12藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝Cimetidine的分子極性較大, 脂水分配系數(shù)小pKa為6.8, 在酸性條

6、件下, 主要以質(zhì)子化形式存在.口服吸收良好, 生物利用度為靜脈注射的70%.口服, 藥物大部分以原形藥隨尿排泄主要代謝物為硫氧化物及少量的咪唑環(huán)甲基被氧化為羥甲基的產(chǎn)物.13藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝Cimetidine的分子極性較大, 脂水分配系數(shù)小合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O14藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3HCl臨床用途Cimetidine主要用于治療活動性十二指腸潰瘍, 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā).對胃潰瘍、返流性食管炎、應(yīng)急性潰瘍有效.中斷

7、后復(fù)發(fā)率高, 需維持治療.與雌激素受體有親和作用,產(chǎn)生雌激素樣副作用長期應(yīng)用產(chǎn)生男性乳腺發(fā)育和陽痿, 婦女溢乳.咪唑環(huán)與P450酶結(jié)合可降低酶的活性,為酶抑制劑, 合并用藥時要注意.15藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途Cimetidine主要用于治療活動性十二指腸潰瘍,鹽酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride化學(xué)名:N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediam

8、ine hydrochloride2.組胺H2受體拮抗劑-呋喃類16藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物鹽酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride理化性質(zhì)性狀:Ranitidine為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末,有異臭, 味微苦帶澀.易溶于水,極易潮解, 吸潮后顏色加深 ( S、N 氧化 ).在氨基酸溶液中( 注射劑) 穩(wěn)定鑒別反應(yīng):Cimetidine 經(jīng)灼熱, 放出H2S氣體,使醋酸鉛試紙變黑色 (含S)17藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)性狀:17藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝和臨床用途口服在胃腸道迅速吸收,約50%發(fā)生首過效應(yīng).肌注的生物利用度為90%100%.代謝物: N-氧化、S-氧化、N

9、-去甲基口服的30%和肌注的70%,在24小時內(nèi)以原形藥從尿中排泄.第二個上市(1983年)的H2受體拮抗劑.作用強于西米替丁58倍, 對胃、十二指腸潰瘍療效高, 具有速效和長效的特點.無抗雄激素樣的副作用.用于胃、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎.18藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝和臨床用途口服在胃腸道迅速吸收,約50%發(fā)生首過效應(yīng) 對雷尼替丁作結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團代替二氨基硝基乙烯結(jié)構(gòu)作為氫鍵鍵合的極性基團，可獲得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受體拮抗劑，如魯匹替丁（Lupitidine）。19藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 對雷尼替丁作結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配

10、系數(shù)大的 雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)所得的尼扎替?。∟izatidine），其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達95% 硫替丁Tiotidine其拮抗H2受體作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，環(huán)上氮原子與胍基中氨基上的氫形成分子內(nèi)氫鍵有利于生物活性。長期服用可產(chǎn)生壁細胞萎縮和致癌等毒性而停用法莫替?。‵amotidine） 3.組胺H2受體拮抗劑-噻唑類20藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代胍基取代的噻唑環(huán)代替了咪唑環(huán) 磺酰胺基取代的脒基法莫替丁(Famotidine):21藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物胍基取代的噻唑環(huán)代替

11、了咪唑環(huán) 法莫替丁(Famotidin臨床用途1986年上市作用 強度: 法莫替丁 雷尼替丁 西米替丁副作用少用于消化道潰瘍、急性胃粘膜病變、 返流性食管炎、胃泌素瘤.22藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途1986年上市22藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保護作用的新一代H2受體拮抗劑。本品可提高上皮細胞增生活性，保護胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似。本品與細胞色素P450的結(jié)合較少，從而排除了形成有突變作用的亞硝胺的可能。此外本品具抗幽門螺旋桿菌的活性23藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物乙溴替?。‥brotidine）是具有胃黏膜保護作用的新一代4.哌啶甲苯類蘭替丁Lamt

12、idine，抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強8倍，作用持續(xù)達24 h。羅沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚類的代表藥，具強效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名為吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低24藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物4.哌啶甲苯類蘭替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用較5. 吡啶類依可替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑，2000年首次在國外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用，口服生物利用度低，但作用時間長。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。25藥物化

13、學(xué)消化系統(tǒng)藥物5. 吡啶類依可替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）H2受體拮抗劑都具有兩個藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)的共同的受點，而平面極性基團可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。兩個藥效基團按其連接方式的不同，主要可分成二大類，不管是4原子柔性鏈，還是直接連接或是構(gòu)象限制形式，都取決于以怎樣的藥效基團模型與受體相互作用?；钚耘c整個分子的幾何形狀和藥效基團的立體定向密切相關(guān)。而藥物的脂溶性與其藥代過程相關(guān)，影響著療效和生物利用度。26藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）H2受體拮

14、抗劑都具有兩組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. 氫鍵鍵合的極性基團常見有效的氫鍵鍵合的極性基團（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點有：不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時處于非離子化狀態(tài)；具偶極和親水性質(zhì)。27藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. 氫鍵鍵合的極性基2. 藥效基團的連接 含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長度以4個原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)N原子通過分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個藥效基團相互靠近，類似于組胺

15、以鄰位交叉構(gòu)象作用于H2受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對柔性側(cè)鏈進行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個藥效基團分別以苯環(huán)的間位連接得到無拮抗活性的化合物A和B；當換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團，得到化合物C和D，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過苯環(huán)的間位與各自的極性基團相接所得的化合物E和F仍然表現(xiàn)強效拮抗活性。說明堿性芳環(huán)與受體上受點相互作用可影響極性基團與受體氫

16、鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時具協(xié)同性。28藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 藥效基團的連接28藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）29藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）29藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥結(jié)構(gòu)特點堿性芳雜環(huán)或堿性基團含硫四原子鏈平面型的“硫脲基團”30藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特點堿性芳雜環(huán)或堿性基團30藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵即是H+/K+-ATP酶H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步,使氫離子和鉀離子交換.31藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵即是H+/K+-ATP酶31藥物化學(xué)消化系1970年瑞典Hssle的研究人員

17、在篩選抗病毒藥物時，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對肝臟的毒害很大。經(jīng)過使毒性降低的結(jié)構(gòu)改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基團用硫醚置換，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很強的抗胃酸分泌作用。然而毒理實驗發(fā)現(xiàn)Timoprazole阻礙人體甲狀腺對碘的攝取。在此基礎(chǔ)上，進行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當?shù)娜〈?，可將其副作用除去硫代乙酰胺替莫拉唑H-776732藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物1970年瑞典Hssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時，

18、發(fā)現(xiàn)第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的機制是直接抑制胃壁細胞H+/K+-ATP酶的作用，是一類新型的抗消化道潰瘍藥物。H+/K+-ATP酶分布胃壁細胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進行的，因此H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化

19、性潰瘍。吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。進一步進行結(jié)構(gòu)衍化。在吡啶環(huán)上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換甲氧甲?；蟮玫綂W美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強510倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑。33藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）吡考拉1. 奧美拉唑(Omeprazole):(R, S)-5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺酰基)- 1H-苯并咪唑自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位34藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物1. 奧美拉唑(Omepr

20、azole):(R, S)-5-甲理化性質(zhì)1.性狀:白色或類白色結(jié)晶易溶于DMF, 溶于甲醇, 難溶于水2.酸堿性: 具弱堿性、弱酸性(國外有鈉鹽供藥用)3.穩(wěn)定性: 對光、強酸、 水溶液均不穩(wěn)定. 低溫避光保存35藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1.性狀:35藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物作用機制(前藥)36藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物作用機制(前藥)36藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物合成SOCl2NaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-COOOH37藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物合成SOCl2NaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-CO體內(nèi)代謝Omeprazole口服后在十二指腸吸收,可選擇性聚集在胃壁細胞的酸性環(huán)境中, 在壁

21、細胞中可存留24小時,作用持久.極低濃度也有藥效.體內(nèi)代謝產(chǎn)物多: 在肝臟代謝后,產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄sulfenamide38藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝Omeprazole口服后在十二指腸吸收,可選擇性聚臨床用途用于十二指腸潰瘍治愈率高, 速度快, 不良反應(yīng)少.制劑: 腸溶衣膠囊39藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途用于十二指腸潰瘍39藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)Omeprazole因與H+/K+-ATP酶形成二硫鍵,為共價結(jié)合, 產(chǎn)生的是不可逆的抑制稱為不可逆質(zhì)子泵抑制劑但是若長期抑制胃酸分泌,后誘發(fā)胃竇反饋機制,導(dǎo)致高胃泌素血癥. 長期處于這種狀態(tài), 有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生, 形成胃癌

22、(有動物實驗報道)因此,在臨床上不能長期連續(xù)服用.40藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)Omeprazole因與H+/K+-ATP酶形成二硫2. 蘭索拉唑(Lansorprazole):吡啶環(huán)4-位: 三氟乙基氧基41藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 蘭索拉唑(Lansorprazole):吡啶環(huán)4-位:42藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物42藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途抑制胃酸分泌作用強于Omeprazole.治療效果類似.不良反應(yīng)相似, 不能長期連續(xù)服用.43藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途抑制胃酸分泌作用強于Omeprazole.43藥物化奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantopra

23、zole）比奧美拉唑更為優(yōu)良。蘭索拉唑與奧美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但穩(wěn)定性和口服生物利用度更好。體外試驗表明清除幽門螺旋桿菌能力提高4倍，臨床上能更快地緩解潰瘍和返流癥狀，治愈率更高。泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和對壁細胞的選擇性方面比蘭索拉唑更優(yōu)，而且它與細胞色素P450相互作用少，配伍應(yīng)用面廣。44藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑鈉 2-4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethylsulfiny-1H-benzimi

24、dazole sodium salt 雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium45藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基雷貝拉唑鈉代謝46藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物雷貝拉唑鈉代謝46藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系47藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系47藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物三.其它:枸櫞酸鉍鉀為組成不定的含鉍復(fù)合物, 含鉍量為35.0%38.5%48藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物三.其它:枸櫞酸鉍鉀48藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 止吐藥 Antiemtic正常的嘔吐是人的本能頻繁而劇烈的嘔吐失水、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、營養(yǎng)障礙發(fā)生食管噴門粘膜裂傷

25、對于某些疾病、妊娠、癌癥病人的放射治療和藥物治療引起的嘔吐,必需進行對癥治療49藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 止吐藥 Antiemtic正常的嘔吐是人的本能49根據(jù)受體選擇性的分類：1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑。 50藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物根據(jù)受體選擇性的分類：50藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物一. 5-HT3受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)是一種神經(jīng)遞質(zhì), 也是一種自身活性物質(zhì), 具有多種生理功能.發(fā)現(xiàn)5-HT受體有多種亞型: 5-HT1受體、 5-HT2受體、5-HT3受體51藥物化學(xué)消化系

26、統(tǒng)藥物一. 5-HT3受體拮抗劑5-羥色胺(5-HT)是一種神經(jīng)遞發(fā)現(xiàn)與開發(fā)化療嘔吐多巴胺受體D25-HT3受體拮抗劑氧氯普胺52藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)化療嘔吐多巴胺受體D25-HT3受體拮抗劑氧氯普胺53藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物53藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物具有抗精神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿昂丹司瓊 格拉司瓊 帕洛司瓊ondansetro granisetron palonosetron54藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物具有抗精神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿 托烷司瓊 阿洛司瓊 阿扎司瓊 tropisetron alosetron azasetron昂丹司瓊 ondansetron化學(xué)名：2

27、，3-二氫-9-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基）甲基-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one） 55藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 托烷司瓊 阿洛司 昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R 構(gòu)型的活性較大，臨床上使用外消旋體。第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 昂丹司瓊的代謝：口服后吸收迅速，分布廣泛，生物利用度為60%，半衰期約為3h。主要自肝臟代謝，50%以上以原形自尿排出。尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物，也有少量苯環(huán)羥基化和氮去甲基代謝物。昂丹司瓊的合成56

28、藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R 構(gòu)型的活性較臨床用途Ondansetron是高效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑. 1990年在法國和英國上市.癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起小腸和延髓的5-HT釋放, 通過與5-HT3受體結(jié)合, 引起迷走神經(jīng)興奮,導(dǎo)致嘔吐反射而5-HT3受體拮抗劑則可以對抗此過程用于治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀,輔助癌癥病人的藥物治療.用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐.止吐劑量僅為甲氧氯普胺有效劑量的1%.為錐體外系副作用, 毒副作用極小.對5-HT1、 5-HT2、腎上腺素、膽堿、組胺、神經(jīng)激肽、GABA等受體無拮抗作用.57藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥

29、物臨床用途Ondansetron是高效、高選擇性的5-HT3受5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 58藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 58藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 格拉司瓊(Granisetron):苯并吡唑環(huán)甲酰胺類似莨菪烷結(jié)構(gòu)59藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物2. 格拉司瓊(Granisetron):苯并吡唑環(huán)59藥物臨床用途格拉司瓊也是5-HT3受體拮抗劑. 1991年上市.有效劑量小,半衰期較長,每日僅需注射一次.合成較困難.60藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途格拉司瓊也是5-HT3受體拮抗劑. 1991年上市.3. 氯波必利(Clebopride):苯甲酰胺類5-HT3受體拮抗劑6

30、1藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物3. 氯波必利(Clebopride):苯甲酰胺類61藥物化二. 其它止吐藥:抗乙酰膽堿受體止吐藥 (鹽酸地芬尼多)抗組胺H1受體止吐藥 (馬來酸硫乙拉嗪)62藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物二. 其它止吐藥:抗乙酰膽堿受體止吐藥 (鹽酸地芬尼多)6二、NK1受體拮抗劑（NK1 receptor antagonists） 神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substance P，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。 S

31、P興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用?？ㄋ髌ヌ?casopitant 貝非匹坦 befetupitant63藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物二、NK1受體拮抗劑（NK1 receptor antago奈妥匹坦 netupitant馬羅匹坦 maropitant維替匹坦 vestipitant64藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物奈妥匹坦 netupitant馬羅匹坦 maropitan阿瑞匹坦 aprepitant化學(xué)名:5-2（R）-1（R）-3，5

32、-二（三氟甲基）苯基乙氧基-3（S）-（4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-2（R）-1（R）-3，5-bis（trifluoromethyl）phenylethoxy-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one） 65藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物阿瑞匹坦 aprepitant化學(xué)名:5-2（R）-1 阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達60%65%。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代謝。代謝時首先發(fā)生zaozi002

33、嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進而zaozi002嗪環(huán)被氧化為5位酮基代謝物。 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑，會增加經(jīng)CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長春瑞濱、長春堿、長春新堿等并用要注意。 阿瑞匹坦是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會導(dǎo)致一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等。 66藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達60%65%。主要福沙吡坦（fosaprepitant） 67藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物福沙吡坦（fosaprepi

34、tant） 67藥物化學(xué)消化系統(tǒng)鹽酸地芬尼多:鹽酸地芬尼多是抗乙酰膽堿受體止吐藥.可改善椎底動脈供血不足,對前庭神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用對各種中樞性、末梢性眩暈有治療作用有止吐和抑制眼球震顛作用可用于暈動病副作用小, 在抗暈和止吐的同時, 無抗組胺、鎮(zhèn)靜及麻醉強化等作用68藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物鹽酸地芬尼多:鹽酸地芬尼多是抗乙酰膽堿受體止吐藥.68藥物化3. 促動力藥Prokinetics促動力藥是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物臨床上用于治療胃腸道動力障礙的疾病,如反流癥狀、反流性食管炎、消化不良、腸梗阻等69藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物3. 促動力藥Prokinetics促動力藥是促使胃腸道內(nèi)常用藥物:甲氧

35、氯普胺 (多巴胺D2受體拮抗劑) 多潘立酮 (外周性多巴胺D2受體拮抗劑) 西沙必利 (可能是激活了5-HT4受體)紅霉素 (抗生素類)70藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物常用藥物:70藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物一. 西沙必利(Cisapride):71藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物一. 西沙必利(Cisapride):71藥物化學(xué)消化系統(tǒng)臨床用途Cisapride可選擇性刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿的釋放,通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用,促進食管、胃、腸道的運動.Cisapride 的作用可能是激活了5-HT4受體.Cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效,對反流病有效.Cisapride廣泛用于各種以胃腸動力障礙為特征的

36、疾病.有致心律失常的副作用.72藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途Cisapride可選擇性刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物培訓(xùn)課件臨床用途Metoclopramide為中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑.Metoclopramide具有促動力作用和止吐作用.于20世紀60年代上市,為第一個用于臨床的促動力藥.Metoclopramide臨床用于改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率, 對非潰瘍性消化不良有效Metoclopramide大劑量用于止吐.現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體的分布相似大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實際上起著5-HT3受體拮抗劑的作用有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副

37、作用( 嗜睡等)74藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途Metoclopramide為中樞性和外周性多巴胺D三. 多潘立酮(Domperidone):嗎丁啉化學(xué)名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 75藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物三. 多潘立酮(Domperidone):嗎丁啉化學(xué)名：5-臨床用途Domp

38、eridone 為外周性多巴胺D2受體拮抗劑.Domperidone促進上胃腸道的蠕動,使張力恢復(fù)正常, 促進胃排空,增加胃竇和十二指腸的運動,協(xié)調(diào)幽門的收縮, 也能增強食道的蠕動和食道下端括約肌的張力.對小腸和結(jié)腸平滑肌無作用.臨床治療適應(yīng)癥與Metoclopramide相似.用于促進胃動力和止吐.76藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物臨床用途Domperidone 為外周性多巴胺D2受體拮抗劑 多潘立酮為一作用較強的外周D2受體拮抗劑，有促進胃動力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹

39、、腹痛、腹脹。 多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應(yīng)生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無活性。77藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物 多潘立酮為一作用較強的外周D2受體拮抗劑，有促進胃動鹽酸伊托必利 itopride hydrochloride化學(xué)名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 （N-4

40、-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride） 鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。78藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物鹽酸伊托必利 itopride hydrochloride鹽酸伊托必利的代謝 依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavine monoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)

41、生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。 依托必利不經(jīng)肝臟細胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時，不會影響合用藥物的體內(nèi)代謝 79藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物鹽酸伊托必利的代謝 依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（fla鹽酸伊托必利的合成80藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物鹽酸伊托必利的合成80藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物二、5-HT4受體激動劑（5-HT4 receptor antagonist）在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過改變氨基側(cè)鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。西沙必利 cisapride 替加色羅 tegaserod 81藥物化學(xué)消化系統(tǒng)藥物二、5-HT4受體激動劑（5-HT4 receptor an普卡必利 prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)