藥理學-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-課件

1、藥理學 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物藥理學 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物1、C3酮基、C20羥基及C45雙鍵為保持生理功能所必需;2、糖皮質(zhì)激素C17上有-OH,C11上有=O或-OH;3、鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH,C11上無=O或有O與C18相聯(lián)1、C3酮基、C20羥基及C45雙鍵為保持生理功能所必需;藥理學-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物-課件 口服或注射,口服后1-2h血藥濃度達峰值,作用可維持8-12h,90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合,肝功能不良時CBG減少,游離型GCs增多;腎功能不良;妊娠。一、體內(nèi)過程 :1、吸收分布:2、代謝排泄:注意:可的松與潑尼

2、松要在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性,因此對嚴重肝功能不全者只能使用氫化可的松和潑尼松龍。肝、腎。第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素大劑量給藥肝腎功能不全可使功能延長 口服或注射,口服后1-2h血藥濃度達峰值,作用可維一、體二、作用和作用機制:隨劑量的不同而變化。1、對代謝的影響 生理作用 糖代謝增加肝糖原和肌糖原含量,升高血糖:促進糖異生;減慢G分解速度;減少機體對G的利用蛋白質(zhì)代謝 促分解,抑合成,負氮平衡脂肪代謝 促分解,抑合成水和電解質(zhì)代謝 保鈉排鉀,利尿。鈣排泄二、作用和作用機制:隨劑量的不同而變化。1、對代謝的影響2、 允許作用:例:GCs可增強兒茶酚胺類物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的作用 有的激素并不

3、能直截了當對某些器官組織或細胞產(chǎn)生效應,然而在它存在的條件下,可使另一種激素的作用明顯增強,即對另一種激素的調(diào)節(jié)起支持作用。2、 允許作用:例:GCs可增強兒茶酚胺類物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的3、抗炎作用:對抗各種原因引起的炎癥 炎癥早期減輕毛細血管擴張,通透性 ,充血抑制白細胞浸潤及吞噬反應各種炎癥因子釋放炎癥后期抑制毛細血管和成纖維細胞的增生抑制膠原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽組織增生(紅腫熱痛)(粘連瘢痕)3、抗炎作用:對抗各種原因引起的炎癥 炎癥早期減輕毛細固醇類-受體復合物 復合物+基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應成分 (+GRE)或負性GRE(-GRE)抗炎作用機制:mRNA 或 相關(guān)蛋白質(zhì)

4、合成。細胞核基因轉(zhuǎn)錄基因效應胞漿內(nèi)GCS+GR固醇類-受體復合物 復合物+基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素 mRNA (-)GCSGRGCS-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA (+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥 mRNA (-)GCSGRGCS-GR抗炎機制:對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響抑制多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄,如TNF 、IL-1、 IL-3、 IL-4、 IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達 誘導脂皮素1(lipocortin 1)合成,從而抑制PLA2,抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成(與NSAID的作用靶點不同)。抑制NO合酶和COX-2

5、的表達,誘導ACE 。對細胞因子的作用對炎性細胞凋亡的影響:糖皮質(zhì)激素抑制細胞增殖相關(guān)基因,表達下調(diào),特異性核酸內(nèi)切酶表達增加,發(fā)生細胞凋亡。 抗炎機制:對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響抑制多種炎性細胞因子4、免疫抑制與抗過敏作用: 抗過敏作用:免疫抑制作用:表現(xiàn):不能使正常人淋巴細胞溶解具有種屬差異性肥大細胞釋放的過敏介質(zhì)抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理;誘導淋巴細胞DNA降解;抑制淋巴細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成;誘導淋巴細胞凋亡;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB活性,抑制細胞因子IL-2,IL-6和TNF-等的基因表達 4、免疫抑制與抗過敏作用: 抗過敏作用機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力減輕炎癥反

6、應和組織損傷,恢復微循環(huán)血流動力學5、抗休克作用:感染中毒性休克(大劑量)機制:擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)敏感性穩(wěn)定溶酶體膜:MDF機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力減輕炎癥反應和組織損傷,恢復微循環(huán)血穩(wěn)定溶酶體膜,內(nèi)源性致熱源釋放 血液與造血系統(tǒng):6、其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng):退熱作用:抑制體溫中樞對致熱源的反應機制:提高中樞的興奮性,致欣快、興奮、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、纖維蛋白增加淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞減少穩(wěn)定溶酶體膜,內(nèi)源性致熱源釋放 鈣排泄骨基質(zhì)分解 ,膠原合成 , 骨骼系統(tǒng):骨質(zhì)疏松機制:抑制成骨細胞活力消化

7、系統(tǒng):胃酸和胃蛋白酶分泌三、臨床應用 嚴重感染或炎癥:中毒性感染或同時伴有休克、并可防止炎癥后遺癥的發(fā)生。必須合用有效抗菌、抗結(jié)核藥物病毒性感染一般不用激素應急反應:對抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼鈣排泄骨基質(zhì)分解 ,膠原合成 , 骨骼系統(tǒng):骨質(zhì)疏松機自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移抗休克治療:感染中毒性休克(大劑量);血液病:兒童“急淋”、“再障”、粒細胞或血小板減少癥、過敏性紫癜、停藥后易復發(fā)、局部應用:皮膚疾患、局部封閉(+1%普魯卡因)治療。替代療法:急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、植排斥反應過敏性休克、低血容量性休克(大劑量)垂體前葉功能減退、腎上腺次全切除術(shù)后。腦水腫,急性脊髓損傷自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移抗休克治療:感染中毒性休克四、不良反應1、長期大劑量應用引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng):胃十二指腸潰瘍、胰腺炎心血管系統(tǒng):高血壓、動脈粥樣硬化骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、致畸、CNS興奮、誘發(fā)癲癇四、不良反應1、長期大劑量應用引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)停藥1年內(nèi)如遇應激情況,給予足量GCs反跳現(xiàn)象:2、停藥反應:醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全:長期應用、減量過快、突然停藥防治:緩慢減量直至停用停用后須連續(xù)應用ACTH7天左右原