藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設(shè)計(jì)的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。Why ?藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)2藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效藥物制劑設(shè)計(jì)的過(guò)程(內(nèi)容）：處方前工作：有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。應(yīng)先進(jìn)行試驗(yàn)，獲得足夠的數(shù)據(jù)，再進(jìn)行處方設(shè)計(jì)選擇合適的劑型：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，確定給藥的最佳途徑，選擇合適的劑型選擇合適的輔料或添加劑，通過(guò)各種測(cè)定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工

2、藝進(jìn)行優(yōu)選。優(yōu)化處方和制備工藝藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)3藥物制劑設(shè)計(jì)的過(guò)程(內(nèi)容）：處方前工作：有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。 第一節(jié) 臨床給藥途徑對(duì)劑型的要求 疾病的種類(lèi)和特點(diǎn)不同的給藥途徑不同的用藥部位對(duì)吸收快慢要求的不同對(duì)制劑有不同的要求（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)4 第一節(jié) 臨床給藥途徑對(duì)劑型的要求 疾病的(二)給藥途徑對(duì)制劑質(zhì)量的要求在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；避免胃腸道的刺激作用；克服首過(guò)效應(yīng)；具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺(jué)、適宜的大小及給藥方法；適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體

3、劑型或易于吞咽的小體積劑型?？诜┬驮O(shè)計(jì)的一般要求：藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)5(二)給藥途徑對(duì)制劑質(zhì)量的要求在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的設(shè)計(jì)注射劑型時(shí)，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無(wú)菌、無(wú)熱原，刺激性小等。需長(zhǎng)期給藥時(shí)，可采用緩釋注射劑。對(duì)于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無(wú)菌粉末，用時(shí)溶解。 注射給藥:藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)6設(shè)計(jì)注射劑型時(shí)，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時(shí)無(wú)明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛

4、孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。皮膚或粘膜部位給藥:藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)7皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療第二節(jié) 藥物的理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計(jì)的基本要素之一。把握藥物的理化性質(zhì) 找出制劑研發(fā)的重點(diǎn)選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)8第二節(jié) 藥物的理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計(jì)的基本要素之一.溶解度和pKa二.分配系數(shù)三.熔點(diǎn)和多晶型四.吸濕性五.粉體學(xué)性質(zhì)藥物理化性質(zhì)測(cè)定 在進(jìn)行藥物制劑設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮理化性質(zhì)的影響，其中最重要的是溶解度和穩(wěn)定性。藥物制劑的

5、設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)9一.溶解度和pKa藥物理化性質(zhì)測(cè)定 在進(jìn)行藥物 一、藥物的溶解度和pKa 1藥物的溶解度 中國(guó)藥典2000年版規(guī)定的藥品的近似溶解度分別用下列各詞表示： 極易溶解（very soluble）； 易溶（freely soluble） ； 溶解（soluble）； 略溶（sparingly soluble） ； 微溶（slightly soluble）； 極微溶解（very slightly soluble）； 幾乎不溶或不溶（practically insoluble） 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)10 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)10在pH17范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol

6、/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)11在pH17范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol2.pKa和溶解度的測(cè)定: pKa通常用酸堿滴定法。 溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測(cè)定平衡溶解度和pH-溶解度曲線(xiàn)，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl 、 0.1mol/L HCl以及pH 6.8的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)122.pKa和溶解度的測(cè)定: pKa通常用酸堿滴定法。 藥物3.

7、藥物的pKa值 溶液的pH和藥物的pKa值以及藥物溶解度之間關(guān)系可用Henderson-Hasselbalch方程表示：對(duì)于弱酸性藥物 pH=pKa+log =pKa+log 對(duì)于弱堿性藥物 pH=pKa+log =pKa+log 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)13藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)13小結(jié):處方前工作首先應(yīng)測(cè)定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑。藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的變化解決溶解度問(wèn)題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)14小結(jié):處方前工作首先應(yīng)測(cè)定溶解度和pKa，其意義是溶解度在一增加溶解度的方法調(diào)節(jié)pH （成鹽）復(fù)合

8、溶劑（潛溶性）助溶（形成絡(luò)合、復(fù)合物）增溶（小分子和聚合物膠束）固體分散物和包合物（環(huán)糊精即CD）等藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)15增加溶解度的方法調(diào)節(jié)pH （成鹽）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)15Handerson-Hasselbach公式可解決的問(wèn)題：1.根據(jù)不同pH值時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥物溶解度測(cè)定pKa值。2.如果已知HA或B和pKa，則可預(yù)測(cè)任何pH條件的藥物的溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）。3.有助于選擇藥物的合適鹽。4.預(yù)測(cè)鹽的溶解度和pH值得關(guān)系。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)16Handerson-Hasselbach公式可解決的問(wèn)題：1二、藥物的分配系數(shù) 分配系數(shù)（partition coeff

9、icient，P）代表藥物分配在油相與水相中的比例 P= 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)17二、藥物的分配系數(shù)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)17油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)在體組織的滲透或吸收難易程度。如果藥物在兩相中都以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在兩相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有機(jī)溶劑。測(cè)定方法或溶劑不同，P值差別很大。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)18油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)三、熔點(diǎn)和多晶型熔點(diǎn)：藥物的特性參數(shù)，有關(guān)其純度，且對(duì)某些劑型和制劑的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義（如透皮制劑、低熔點(diǎn)物質(zhì)的制備工藝等）對(duì)一般（有機(jī)）藥物而言： 若mp

10、，溶解性，但有利于藥物的加工和穩(wěn)定性 若mp，溶解性和透過(guò)性，加工和穩(wěn)定性多晶型（polymorphism）：晶格內(nèi)分子排列形式不同（溶解后即消失）。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)19三、熔點(diǎn)和多晶型藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)19基本分類(lèi)：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無(wú)定形 能態(tài)：從低高； 穩(wěn)定性：高低 溶解度：從低高； 吸收性：從低高假晶型：溶劑化作用產(chǎn)生的新的晶型，稱(chēng)之溶解性次序：有機(jī)溶劑化藥物無(wú)水物水合物晶型的轉(zhuǎn)變（在一定條件下） 鑒于自然界的能量最低原理：高能態(tài)低能態(tài)物質(zhì)且在一定條件下：低能態(tài)高能態(tài)物質(zhì) 多晶型藥物的轉(zhuǎn)變存在：?jiǎn)巫冃院突プ冃运幬镏苿┑脑O(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)20基本分類(lèi)：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無(wú)定形藥物制劑

11、的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)20無(wú)味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)21無(wú)味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)21制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時(shí)應(yīng)特別注意3）加入晶種為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)22制備多晶型的常用方法：藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)22多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能差異熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化 西米替丁不同晶型理化性質(zhì) 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)23多晶型藥物的理化性質(zhì)晶格能

12、差異熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定表面自由能結(jié)晶間顆粒的結(jié)合力不同流動(dòng)性、可壓性差異（見(jiàn)下表）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)24表面自由能結(jié)晶間顆粒的結(jié)合力不同流動(dòng)性、可壓性差異（見(jiàn)下多晶型對(duì)藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問(wèn)題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外觀(guān)、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長(zhǎng)大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無(wú)味氯霉素濕顆粒在80以上干燥形成無(wú)效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無(wú)定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）速效和長(zhǎng)效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）無(wú)定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)

13、晶型差那格列奈不同結(jié)晶粉體粘性、流動(dòng)性差異粘沖、可壓性崩解、溶出藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)25多晶型對(duì)藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問(wèn)題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外觀(guān)、多晶型測(cè)定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC） 根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析熱重法：以加熱過(guò)程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺(tái)顯微觀(guān)察法：外觀(guān)、折射的變化藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)26多晶型測(cè)定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)四.吸濕性能從周?chē)h(huán)境中吸收水分的藥物稱(chēng)具有吸濕性（hygroscopicity）。通常

14、吸濕程度取決于周?chē)h(huán)境中相對(duì)濕度（relative humidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對(duì)濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對(duì)濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。吸濕程度與周?chē)h(huán)境中的相對(duì)濕度（RH）有關(guān)。當(dāng)周?chē)h(huán)境中的相對(duì)濕度比較高時(shí)，藥物就可能從環(huán)境中吸收較多水分，較低時(shí)藥物吸收水分較少。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)27四.吸濕性能從周?chē)h(huán)境中吸收水分的藥物稱(chēng)具有吸濕性（hygr吸濕平衡曲線(xiàn)及臨界相對(duì)濕度(CRH) 臨界相對(duì)濕度（CRH），如P35圖2-9所示。

15、藥物的臨界相對(duì)濕度越大，則表明該藥物不容易吸濕;相反，則容易吸濕。2. 影響藥物吸濕的處方工藝因素 CRH%（M）=CRH%（A）CRH%（B） 例如: 蔗糖與乳糖的混合物 CRH%=84.5%96.9%=81.9%3. 藥物吸濕性實(shí)驗(yàn) 自動(dòng)恒溫恒濕設(shè)備;中國(guó)藥典對(duì)容易吸濕制劑有水分限量規(guī)定 本章內(nèi)容 五、藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 后面專(zhuān)門(mén)講 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)28藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)28藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩(wěn)定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗(yàn)方法（中國(guó)藥典規(guī)定）固體制劑穩(wěn)定性液體制劑干法制粒濕法制

16、粒工藝包衣制劑未包衣制劑可采用包裝改善環(huán)境因素的影響（雙鋁鋁塑包裝）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)29藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩(wěn)定性的因五.粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動(dòng)性、可壓性、附著性、吸濕性等。粉體學(xué)研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過(guò)程理論等。 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)30五.粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度第三節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計(jì)前研究任務(wù)和要求一個(gè)藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：藥理活性的篩選；初步藥理學(xué)及分析方法研究；處方前工作；處

17、方與制備工藝研究臨床研究申報(bào)工作藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)31第三節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計(jì)前研究任務(wù)和要求一個(gè)藥物從合成到最處方前設(shè)計(jì)的基本程序確定及修改處方設(shè)計(jì)及工藝設(shè)計(jì)方案 化學(xué)結(jié)構(gòu)光譜及色譜特征晶型光學(xué)異構(gòu)體溶解性解離性質(zhì)穩(wěn)定性分配性質(zhì)吸收性質(zhì)動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)粉體學(xué)性質(zhì)輔料相互作用全新藥物已知藥物資料調(diào)研分析方法選擇針對(duì)劑型及制劑的特別項(xiàng)目研究藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)32處方前設(shè)計(jì)的基本程序確定及修改處方設(shè)計(jì)及工藝設(shè)計(jì)方案 化學(xué)結(jié)處方設(shè)計(jì)前工作流程圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)33處方設(shè)計(jì)前工作流程圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)33處方前工作的主要任務(wù)：處方前工作將為該藥物制劑的開(kāi)發(fā)提供決定性的參考價(jià)值：獲取新藥的

18、相關(guān)理化參數(shù)；測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征；測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；測(cè)定新藥物與普通輔料間的相互作用。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)34處方前工作的主要任務(wù)：處方前工作將為該藥物制劑的開(kāi)發(fā)提供決定文獻(xiàn)檢索1、光盤(pán)檢索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)等。 2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中國(guó)生物科技期刊庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CPA等 3、期刊檢索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm,

19、IPA, CA, 中國(guó)藥學(xué)文摘、國(guó)內(nèi)藥學(xué)期刊雜志等。 4、書(shū)刊檢索： 5、工具書(shū)檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。 6、專(zhuān)利檢索： 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)35文獻(xiàn)檢索1、光盤(pán)檢索：CA、IPA、Medline、Drug 第三節(jié) 藥物制劑處方前的研究一、固體制劑的配伍研究1.溶解性研究 固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過(guò)程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的限制。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。藥物制

20、劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)36 第三節(jié) 藥物制劑處方前的研究一、固體制劑藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量）2.穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性差的藥物:例如阿司匹林 3.藥物與輔料配伍研究的方法藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)37藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)二、液體制劑配伍研究 1.溶解性研究 液體制劑不存在崩解、分散過(guò)程，溶液型制劑沒(méi)有溶出過(guò)程，相對(duì)吸收快。對(duì)于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑?；鞈覄┡c乳劑中的藥物存在溶出過(guò)程.液體制劑的粘度影響藥物的吸收。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)38二、液體制劑配伍研究 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)

21、知識(shí)382.穩(wěn)定性研究 一些增溶劑可使藥物的穩(wěn)定性增加，而另一些則可能相反。建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖， pHm。在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境，以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)392.穩(wěn)定性研究 一些增溶劑可使藥物的穩(wěn)定性增加，而另一些則對(duì)注射劑的配伍 含有附加劑的溶液中，通常是含重金屬（同時(shí)含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下。對(duì)口服藥物制劑 藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)40對(duì)注射劑的配伍藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)40三、藥物與藥物的配伍研究1.藥理的配伍研究:在體內(nèi)過(guò)程中,藥物相互作用的影響，造

22、成的藥理作用變化2.物理配伍研究:析出沉淀或分層 ,潮解、液化和結(jié)塊,分散狀態(tài)或粒徑變化 3.化學(xué)的配伍研究:變色,混濁和沉淀,產(chǎn)氣,分解破壞、療效下降 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)41三、藥物與藥物的配伍研究藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)41四.制劑穩(wěn)定性研究定義是指藥物制劑在體外發(fā)生變化的難易程度。意義保證制劑的安全有效合理設(shè)計(jì)劑型，預(yù)測(cè)制劑的有效期提高經(jīng)濟(jì)效益藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)42四.制劑穩(wěn)定性研究定義是指藥物制劑在體外發(fā)生變化的難易程度。知識(shí)目標(biāo)影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素制劑穩(wěn)定化的方法經(jīng)典恒溫測(cè)定藥物制劑穩(wěn)定性的原理、操作步驟學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)能采取一些的措施來(lái)增加藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的設(shè)

23、計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)43知識(shí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)43制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、甙類(lèi)氧化酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、其他類(lèi)藥物其他異構(gòu)化反應(yīng)、光學(xué)異構(gòu)化幾何異構(gòu)化藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)44制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、甙類(lèi)氧化酚類(lèi)、烯醇影響藥物制劑降解的因素表面活性劑離子強(qiáng)度（）溶劑廣義酸堿催化pH處方因素處方中的輔料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 0藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)45影響藥物制劑降解的因素表面活性劑離子強(qiáng)度（）溶劑廣義酸堿催影響藥物制劑降解的因素金屬離子空氣濕度與水分光線(xiàn)溫度外界因素包裝材料微生物藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)46影響藥物

24、制劑降解的因素金屬離子空氣濕度與水分光線(xiàn)溫度外界因素增加藥物制劑穩(wěn)定性方法 調(diào)節(jié)PH1 選擇合適的溶劑、附加劑2 合理貯存3 改進(jìn)劑型或工藝4 改變藥物的理化性質(zhì)5藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)47增加藥物制劑穩(wěn)定性方法 調(diào)節(jié)PH1 選擇合適的溶劑、附加藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法影響因素試驗(yàn)1加速試驗(yàn)2長(zhǎng)期試驗(yàn)3高溫試驗(yàn)高濕度試驗(yàn)強(qiáng)光照射試驗(yàn)經(jīng)典恒溫法4藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)48藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法影響因素試驗(yàn)1加速試驗(yàn)2長(zhǎng)期試驗(yàn)3高溫試 在新藥研發(fā)中，藥物制劑穩(wěn)定性的研究是重要的組成部分之一，新藥申報(bào)資料項(xiàng)目中需要報(bào)送穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料應(yīng)包括以下： 原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)； 藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗(yàn)；

25、 包裝材料的穩(wěn)定性與選擇； 藥物制劑的加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)； 藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察； 藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn) 定性研究。新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)49 在新藥研發(fā)中，藥物制劑穩(wěn)定性的研究是重要知識(shí)點(diǎn)能力點(diǎn)有效期與半衰期定義、一級(jí)反應(yīng)及零級(jí)反應(yīng)特征、影響藥物穩(wěn)定性因素、化學(xué)降解途經(jīng)、穩(wěn)定性試驗(yàn)方法增加藥物制劑穩(wěn)定性的措施藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)50知識(shí)點(diǎn)能力點(diǎn)有效期與半衰期定義、一級(jí)反應(yīng)及零級(jí)反應(yīng)特征、影響第四節(jié) 藥物制劑的設(shè)計(jì)原則 良好的制劑設(shè)計(jì)應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、

26、成本低廉等優(yōu)勢(shì)。 一、藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則：1.安全性2.有效性3.可控性4.穩(wěn)定性5.順應(yīng)性藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)51第四節(jié) 藥物制劑的設(shè)計(jì)原則 良好的制1.安全性（safety)藥物的毒副反應(yīng)主要來(lái)源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強(qiáng)，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對(duì)于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計(jì)成控緩釋制劑，以減少峰谷波動(dòng)，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。對(duì)機(jī)體本身具有較強(qiáng)刺激性的，可通過(guò)調(diào)整制劑處方和設(shè)計(jì)適合的劑型降低刺激性藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)521.安全性（safety)藥物的毒副反應(yīng)主要來(lái)源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性

27、很高的藥物，如果制劑設(shè)計(jì)不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無(wú)效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會(huì)有很大的不同。藥物制劑的設(shè)計(jì)可從藥物本身特點(diǎn)或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點(diǎn)，充分發(fā)揮其作用，增強(qiáng)藥物的有效性。2.有效性（effectiveness）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)53有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計(jì)制劑設(shè)計(jì)必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。可控性主要體現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重現(xiàn)性。按已建立的工藝技術(shù)制備的合格制劑，應(yīng)完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。質(zhì)量可控要求在制劑設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)選擇較成熟的劑型、給藥途徑

28、與制備工藝，以確保制劑質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。3.可控性（controllability）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)54制劑設(shè)計(jì)必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。3穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計(jì)應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性。在組方時(shí)不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過(guò)程中對(duì)藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對(duì)新制劑的制備工藝研究過(guò)程要進(jìn)行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。4.穩(wěn)定性（stability）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)55穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計(jì)應(yīng)使藥物具有順應(yīng)性是

29、指病人或醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀(guān)、大小、形狀、色澤、嗅味等多個(gè)方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。5.順應(yīng)性（compliance）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)56順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包二、制劑處方與工藝優(yōu)化1.最佳化程序：一般采用：適當(dāng)預(yù)試優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化設(shè)計(jì)2.特點(diǎn)：1）省時(shí)、降低成本2）提高最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性3）提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)57二、制劑處方與工藝優(yōu)化1.最佳化程序：藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)3.主要方法：1）優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）如：崩解（15min，處方）和硬度（3k

30、gf，工藝）優(yōu)化設(shè)計(jì)目的：相互制約特性的有效協(xié)調(diào)，既能獲得最佳處方設(shè)計(jì)要求又能在一定的限制條件下制成制劑。2）正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平）3）均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）4）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)583.主要方法：藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)58注意事項(xiàng)處方和工藝的重現(xiàn)性（小試中試大生產(chǎn)）GMP原則：研究處方生產(chǎn)處方應(yīng)完全一致1）研究處方應(yīng)及時(shí)中試放大（一般10000個(gè)單位劑量）2）穩(wěn)定性試驗(yàn)和生物利用度應(yīng)采用中試放大樣品3）若處方需微調(diào)（輔料種類(lèi)不變），原則上應(yīng)備案 可能原因：輔料批號(hào)差異；輔料廠(chǎng)家變更；生產(chǎn)機(jī)械、種類(lèi)不同；環(huán)境條件差異等。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)59注意事項(xiàng)

31、藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)59三、制劑穩(wěn)定化原理與克服不穩(wěn)定性基本原理 1、防止藥物水解的方法（一）調(diào)節(jié)pH （二）選擇緩沖劑及其濃度 （三）改變?nèi)軇┗蚩刂扑旨皾穸?對(duì)于易水解的藥物制成液體制劑時(shí)，可選擇部分或全部有機(jī)溶劑代替水。（四）控制溫度2、防止藥物氧化的方法（一）煮沸除氧 （二）通入惰性氣體 （三）加入抗氧劑 ：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、沒(méi)食子酸丙酯（PG）、叔丁基對(duì)羥基茴香（BHA）特丁基對(duì)苯二酚（TB-HQ）等藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)60三、制劑穩(wěn)定化原理與克服不穩(wěn)定性基本原理 1、防止藥物水解的（四)加入金屬離子螯合劑 常用的有依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基

32、甘氨酸等。 （五)調(diào)節(jié)pH （六)避光 易氧化藥物制劑過(guò)程應(yīng)盡量比光操作，并采用遮光包裝材料及避光包存。如用棕色瓶等。3、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法 (一) 改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝 a.制成固體制劑。b.制成微囊或包合物. c. 采用直接壓片或包衣工藝 (二)制成穩(wěn)定的衍生物 例如易水解藥物制成難溶性鹽或酯 （三)加入干燥劑及改善包裝 （四)控制溫度、濕度和水分藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)61（四)加入金屬離子螯合劑 常用的有依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石四、矯味、著色與防腐的應(yīng)用 藥物制劑除了保證安全、有效和穩(wěn)定外提高或改善病人用藥的順應(yīng)性也是一項(xiàng)很有治療意義和經(jīng)濟(jì)意義的工作。為提高順應(yīng)性，可加入矯味、著色劑

33、。為保證穩(wěn)定性常加入防腐劑。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)62四、矯味、著色與防腐的應(yīng)用藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)62五、制劑包裝設(shè)計(jì)原則1.包裝材料的性能要求 藥品包裝材料應(yīng)以排除光、濕度、空氣等因素為目的，以提高藥物穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)注意包裝材料與藥物制劑的相互作用。常用包裝材料有玻璃、塑料、橡膠等2.藥品包裝的法規(guī) 各國(guó)藥典對(duì)包裝材料和容器都有明確的要求或規(guī)定。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2000年為加強(qiáng)藥品包裝材料監(jiān)督管理發(fā)布了藥品包裝用材料、容器管理辦法（暫行），藥品包裝、標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)管理規(guī)定（暫行）等文件，明確了對(duì)包裝材料和容器的要求。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)63五、制劑包裝設(shè)計(jì)原則藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)6

34、3研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)64研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成一、水解1. 酯類(lèi)藥物的水解在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)65一、水解1. 酯類(lèi)藥物的水解藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)65鹽酸普魯卡因的水解可作為這類(lèi)藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。酯類(lèi)水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類(lèi)藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)

35、知識(shí)66鹽酸普魯卡因的水解可作為這類(lèi)藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸酰胺類(lèi)藥物水解以后生成酸與胺。屬這類(lèi)的藥物有氯霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類(lèi)藥物。2. 酰胺類(lèi)藥物的水解藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)672. 酰胺類(lèi)藥物的水解藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)67（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH27， pH對(duì)水解速度影響不大；pH 6 ， 最穩(wěn)定；pH8，水解加速 。 脫氯的水解作用藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)68（1）氯霉素脫氯的水解作用藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)68溫度的影響氯霉素水溶液120C

36、加熱，氨基物 對(duì)硝基苯甲醇。光的影響水溶液對(duì)光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)69溫度的影響（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還青霉素類(lèi)藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下 裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類(lèi)藥物 含有-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。（2）青霉素和頭孢菌素類(lèi)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)70青霉素類(lèi)藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH也屬于酰胺類(lèi)藥物，在堿性溶液中容

37、易水解。有些酰胺類(lèi)藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。（3）巴比妥類(lèi)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)71也屬于酰胺類(lèi)藥物，在堿性溶液中容易水解。（3）巴比妥類(lèi)藥物制阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3. 其他藥物的水解藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)723. 其他藥物的水解藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)72在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過(guò)程。酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物較易氧化。氧化過(guò)程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過(guò)程同時(shí)存在。二、氧化藥物制劑的設(shè)

38、計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)73在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過(guò)程。二、氧化藥物制劑的設(shè)計(jì)具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類(lèi)藥物2.烯醇類(lèi)維生素C是這類(lèi)藥物的代表，分子中含有烯醇基， O2 去氫抗壞血酸，水解 2、3二酮古羅糖酸，氧化 草酸與L-丁糖酸。在無(wú)氧條件下，脫水 和 水解 呋喃甲醛 和 二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)74具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等芳胺類(lèi)如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類(lèi)如氨基比林、安乃近。噻嗪類(lèi)如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。常生成有色物質(zhì)。含有

39、碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.其他類(lèi)藥物藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)75芳胺類(lèi)如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類(lèi)如氨基比林、安乃近。噻嗪類(lèi)如鹽酸1.異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu) (optical isomerization)和幾何異構(gòu)(geometric isomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性。三、其他反應(yīng)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)761.異構(gòu)化三、其他反應(yīng)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)76光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。

40、左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。（1）光學(xué)異構(gòu)化藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)77光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。 四環(huán)素在酸性條件下，C4差向四環(huán)素，活性。 毛果蕓香堿在堿性pH時(shí)，異毛果蕓香堿。麥角新堿， 麥角袂春寧(ergometrinine)。（1）光學(xué)異構(gòu)化藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)78差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。（反式異構(gòu)體與順式

41、幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，異構(gòu)體的活性比全反式低。（2）幾何異構(gòu)化藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)79反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)， 二聚物。 高聚物。 過(guò)敏反應(yīng)。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。2.聚合(polymerization)藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)80已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)， 對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的

42、條件下 脫羧，間氨基酚， 氧化變色。普魯卡因 水解 對(duì)氨基苯甲酸, or 脫羧 苯胺，sun,O2 有色物質(zhì)(變黃)。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳。 3.脫羧藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)81對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下 脫羧，間氨基酚， 由于處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大， 首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)82由于處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大， 首先要進(jìn)行處方設(shè)水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示： k =

43、 k0 + kH+ H+ + kOH- OH- k0參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。（一）pH的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)83水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示 在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH 以lgk對(duì)pH作圖得一直線(xiàn)，斜率為-1。 在pH較高時(shí)： 設(shè)Kw為水的離子積即Kw=H+OH-， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk對(duì)pH作圖得一直線(xiàn)，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)84 在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為：

44、藥物制劑的設(shè)pH速度圖lgk最穩(wěn)定pH，以pHm表示。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)85pH速度圖lgk最穩(wěn)定pH，以pHm表示。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)藥物水解，一種是V型圖。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)86藥物水解，一種是V型圖。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)37C普魯卡因pH-速度圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)8737C普魯卡因pH-速度圖藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)87pHm值是溶液型制劑

45、的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm的確定：藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)88pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計(jì)中首先要解決的問(wèn)題。pHm的確一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴(lài)于pH值。醌與氫醌. pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)89一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-

46、的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)90藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted

47、-Lowry酸堿理論，廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)91（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿為了觀(guān)察緩沖液對(duì)藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒(méi)有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)92為了觀(guān)察緩沖液對(duì)藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持

48、鹽對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。k速度常數(shù)；介電常數(shù)；k溶劑=時(shí)的速度常數(shù)。 ZAZB為離子或藥物所帶的電荷（三）溶劑的影響lgk = lgk - kZAZB藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)93對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對(duì)1/作圖所得直線(xiàn)的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專(zhuān)屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)

49、定藥物制劑的目的。溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜。（三）溶劑的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)94如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對(duì)1/作圖所得在制劑處方中，離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響： k降解速度常數(shù)；ko溶液無(wú)限稀(=0)時(shí)的速度常數(shù)；離子強(qiáng)度；ZAZB溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對(duì)1/2 作圖可得一直線(xiàn)，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）離子強(qiáng)度的影響lgk = lgko + 1.02ZAZB1/2藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)95（四）離子強(qiáng)度的影響lgk = lgko + 1.02ZAZ離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響lg k - lg k0相同電荷,，k,相反電荷,，k, 當(dāng)藥

50、物帶正電荷并受H催化或藥物帶負(fù)電荷并受OH-催化時(shí)，可因鹽的加入，引起離子強(qiáng)度的增加，造成降解反應(yīng)速度的加快；如果藥物是中性分子，則改變離子強(qiáng)度對(duì)降解沒(méi)有太大影響 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)96離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響lg k - lg k0相同電荷,（五）表面活性劑的影響 一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如:苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時(shí)的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘)表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。須通過(guò)實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)9

51、7（五）表面活性劑的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)97（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型(軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評(píng)價(jià)了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)98（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)98維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)99維

52、生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉（一）溫度的影響一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。 溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius 方程，定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)100（一）溫度的影響一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van（一）溫度的影響藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，要根據(jù)藥物

53、性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)101（一）溫度的影響藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，因此，紫外線(xiàn)更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線(xiàn)）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。（二）光線(xiàn)的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)102光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，因光敏感的藥物還有氯丙嗪

54、、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類(lèi)和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感。對(duì)于光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類(lèi)藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。（二）光線(xiàn)的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)103光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒(méi)有氧存在。在

55、藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。（三）空氣（氧 ）的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)104大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的對(duì)于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對(duì)于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。（三）空氣（氧 ）的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)105對(duì)于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)馑幬锏难趸到獬樽詣?dòng)氧化，加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過(guò)程中抗氧劑逐漸被消耗（

56、如亞硫酸鹽類(lèi)）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過(guò)程中其本身不被消耗?？寡鮿┧幬镏苿┑脑O(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)106藥物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，加入抗氧劑(antioxidan抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類(lèi)。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱(chēng)為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用?？寡鮿┧幬镏苿┑脑O(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)107抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類(lèi)?？寡鮿┧幬镏苿┛寡鮿┓肿邮剑ńY(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑 亞硫酸鈉Na2SO30.10.2 亞硫酸氫鈉

57、NaHSO30.10.2 焦亞硫酸鈉Na2S2O50.10.2 甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1 硫代硫酸鈉Na2S2O30.1 硫脲0.050.1藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)108抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑 亞硫酸 維生素C0.2 半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑 叔丁基對(duì)羥基茴香 醚(BHA)0.0050.02藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)109 維生素C0.2 半胱氨酸

58、HSCH2-CH(NH2)CO 二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯(PG)0.050.1 生育酚0.05-0.5藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)110 二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯(P來(lái)源：主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。 （四）金屬離子的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)111來(lái)源：主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。無(wú)論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)

59、，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對(duì)濕度僅為47%; 一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）濕度和水分的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)112無(wú)論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉包裝設(shè)計(jì)的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時(shí)防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)113包裝設(shè)計(jì)的目的：（六）包裝材料

60、的影響藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)1玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的一類(lèi)容器。(釋放堿性物質(zhì),脫落不溶性玻璃碎片) 棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線(xiàn)透過(guò)，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。 包裝材料藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)114玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類(lèi)高分子聚合物的總稱(chēng)。藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問(wèn)題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料藥物制劑的設(shè)計(jì)醫(yī)學(xué)知識(shí)115塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一1.制成固體劑型 凡是