中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 (3)講稿

1、關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 (3)第1頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第2頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics內(nèi)容包括：第3頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics睡眠

2、的作用失眠的危害失眠怎么辦？第4頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。 小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡第5頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四1、巴比妥類（20世紀(jì)初） 2、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代） 3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）基本結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分類命名合成通法臨床應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)化學(xué)命名發(fā)展及常用藥物構(gòu)效關(guān)系地西泮分類：第6頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分

3、，星期四（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物一、巴比妥類巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥類藥物5，5-雙取代1903年1912年第7頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（二）理化性質(zhì)：1、弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液通過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液避免與空氣接觸第8頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四2、水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.第9頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四水解速度與溫度、pH有關(guān) :10%溶液于35貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)2

4、2% 如于1貯存，二個(gè)月基本無變化pH,水解第10頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。 第11頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中 第12頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四c. 銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀第13頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（三）構(gòu)效關(guān)系： 作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度

5、、脂水分配系數(shù)有關(guān)；作用時(shí)間的長(zhǎng)短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系3、代謝方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時(shí)間的長(zhǎng)短。1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系第14頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四為什么巴比妥酸無活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用 pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02第15頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobar

6、bital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 第16頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化 藥物作用時(shí)間短 不易氧化 藥物作用時(shí)間長(zhǎng)5位取代基對(duì)藥效的影響（2個(gè)要點(diǎn)）：飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短第17頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四取代基的結(jié)構(gòu)要求1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性

7、和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短第18頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短分為長(zhǎng)時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。P23（四）分類：第19頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍自2001-04-09起，法國(guó)暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥 使用受限第20頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四巴比妥

8、類藥物主要由腎臟通過尿液排泄，尿液顯堿性排泄速度加快，所以本品中毒時(shí)可堿化尿液第21頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四內(nèi)容小結(jié)1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用 和 代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系第22頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四第23頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四基本概念： 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物

9、的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。第24頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四二、苯并二氮雜卓類發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮主要內(nèi)容：第25頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（一）基本結(jié)構(gòu)：1，4-苯并二氮雜卓卓氮雜卓苯并氮雜卓苯并二氮雜卓第26頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化后得到地西泮（安定）。（二）發(fā)展及常用藥物地西泮的代謝產(chǎn)物地西

10、泮的取代基改變產(chǎn)物第27頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam第28頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam留言內(nèi)

11、容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款第29頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓第30頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（五）地西泮1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解 -水解性酰胺水解-1,2

12、開環(huán)烯胺水解-1,4開環(huán)第31頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán) 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解第32頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。第33頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四2、藥物代謝在肝臟進(jìn)行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化

13、 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出第34頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四3、藥物作用作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物第35頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四內(nèi)容小結(jié)1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及常用藥物3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，典型藥物：地西泮第36頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型典型藥物第二節(jié)

14、 抗癲癇藥大發(fā)作、小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作1、環(huán)內(nèi)酰脲類2、苯并二氮雜卓類3、其他類苯妥英鈉卡馬西平鹵加比巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類第37頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四一、苯妥英鈉 sodium phenytoin一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 第38頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四二）理化性質(zhì) 1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸第39頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制

15、成粉針劑，用前臨時(shí)配制第40頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。第41頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效。四）作用第42頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs精神失常，又稱精神障礙。抗精神失常藥分類抗精神病藥抗憂郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥第43頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四發(fā)展歷史20世紀(jì)初，

16、抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識(shí)喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥第44頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市1954年

17、“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的第45頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí) -控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀 -激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics抗精神病藥第46頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 同時(shí)具有藥物選擇性對(duì)抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性 藥物作用特點(diǎn)第47頁(yè)

18、，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān) 本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 第48頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路的分布及主要功能 ：黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上，是錐體外系 運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能。中腦-邊緣系統(tǒng)： 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng) 中腦-皮層系統(tǒng)： 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力 結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)： 調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié) 延髄化學(xué)感受區(qū)： 調(diào)控嘔吐反應(yīng) 中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系

19、統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)。精神分裂癥（尤其是I型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體功能亢進(jìn)所致。 第49頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四精神分裂裂癥按陽(yáng)性、陰性癥狀群進(jìn)行分型。陽(yáng)性癥狀指精神功能的異?；蚩哼M(jìn)，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無快感體驗(yàn)、注意障礙。第50頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四I型精神分裂癥（陽(yáng)性精神分裂癥）以陽(yáng)性癥狀為特征，對(duì)抗精神病藥物應(yīng)良好，無認(rèn)知功能改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)；第51頁(yè)，共68

20、頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四II型精神分裂癥（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)或同時(shí)符合的患者。 第52頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：按作用分類：1, 吩噻嗪類 2, 噻噸類（硫雜蒽類） 3, 丁酰苯類 4, 二苯氮卓類5, 其它類經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)非經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)較輕分類典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平第53頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四（一）

21、氯丙嗪結(jié)構(gòu)及命名理化性質(zhì)體內(nèi)代謝優(yōu)勢(shì)構(gòu)象結(jié)構(gòu)修飾及改造第54頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四一）結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽第55頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 1、還原性吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì) 注射劑的抗氧化：用抗氧劑 二）理化性質(zhì)注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等第56頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 2、光化毒反應(yīng) 如何避免光化毒反應(yīng)？ 第57頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四 3、 鑒別反應(yīng)： a, 本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色b, 苦味酸鹽結(jié)晶 （mp.175179）第58頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四三）體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測(cè)的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第59頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)34分，星期四臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 第60頁(yè)，共68頁(yè)，2022年，5月20日