神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 課件

1、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉穎 概 述定義：神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病又稱為神經(jīng)變性疾?。╪eurological degenerative diseases），是指遺傳性和內(nèi)源性病因造成的神經(jīng)元變性和繼發(fā)脫髓鞘變化的一組慢性、多變化的進(jìn)展性疾病。概 述理論上，本章抽象，不易看懂，難以理解；實踐中，疑難雜病，慢性進(jìn)展，誤診誤治； 俗稱“三不”（病因不明，療效不好，預(yù)后不良）；科研上，久攻難克，選題多； 概 述阿爾茨海默病（Alzheimer disease , AD），老齡，隱襲起病，進(jìn)行性智能衰退，伴有人格改變。9.21為世界癡呆日2012年主題“Dementia:Living toge

2、ther 攜手同行”。關(guān)注老年癡呆癥帕金森?。≒arkinson disease, PD）：臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等帕金森名人: 美國前總統(tǒng)羅納德威爾遜里根 比爾克林頓 塞吉布林 陳景潤 阿里 米高?？怂?巴金 鞏特爾馮哈根斯 鄧小平 張光直 弗朗西斯科佛郎哥 阿道夫希特勒 若望保祿二世 皮埃爾特魯多 薩爾瓦多達(dá)利 凱瑟琳赫本 比利葛理翰道 格拉斯麥克阿瑟概 述概 述肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）：臨床表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和肌束震顫，伴腱反射亢進(jìn)、病理征等。當(dāng)今的“愛因斯坦”斯蒂芬霍金2002年8月，出席有4

3、000多名海內(nèi)外學(xué)者的國際數(shù)學(xué)家大會。 霍金先生以研究黑洞出發(fā),探索了宇宙的起源和歸宿,解答了人類有史以來一直探索的問題時間沒有開端,空間沒有邊界。其著作時間簡史:從大爆炸到黑洞被譯成40余種文字。北京時間2009年4月24日凌晨在劍橋大學(xué)阿登布魯克醫(yī)院病逝。概 述神經(jīng)變性疾病的分類（根據(jù)受累的系統(tǒng)）.大腦皮質(zhì)變性： 阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease. AD） 額顳葉癡呆 （frontotemporal dementia, FTD）.基底神經(jīng)節(jié)變性： 帕金森病 紋狀體黒質(zhì)變性 進(jìn)行性核上性麻痹 . 腦干小腦變性： 各種小腦型共濟(jì)失調(diào) 橄欖-橋腦-小腦變性概 述. 脊髓變性： 進(jìn)

4、行性痙攣性截癱 進(jìn)行性后索變性. 運動系統(tǒng)變性： 運動神經(jīng)元病. 自主神經(jīng)系統(tǒng)變性： Shy-Drager綜合征 神經(jīng)變性疾病的分類（根據(jù)受累的系統(tǒng)）概 述神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的一般臨床特點發(fā)病隱襲：緩慢進(jìn)行性發(fā)展，病程較長：病灶呈選擇性，常常是一定解剖部位的一個或幾個系統(tǒng)的神經(jīng)元受損：癥狀多樣化，幾個系統(tǒng)損害的臨床癥狀常常互相重疊：實驗室檢查變化較少，缺乏具有診斷價值的特異性生物學(xué)標(biāo)志物：影像學(xué)檢查可以正常，或有輕度至重度的腦萎縮性改變：一、運動神經(jīng)元病（motor neuron disease, MND）運動神經(jīng)元病定義：運動神經(jīng)元?。╩otor neuron disease, MND）是一組

5、病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干后組運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。臨床特征：上、下運動神經(jīng)元損害的不同組合，表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮與錐體束征；感覺和括約肌功能一般不受影響；臨床相對少見，發(fā)病率1-2/10萬；運動神經(jīng)元病分類：運動神經(jīng)元病的病變部位與分類病 因病因不清分子遺傳機(jī)制：家族性ALS占5-10%，銅/鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因突變與之有關(guān)已被公認(rèn)，目前發(fā)現(xiàn)該基因超過140個突變類型，相繼發(fā)現(xiàn)TDP43（一種DNA和RNA結(jié)合蛋白）等10個基因與ALS有關(guān)。氧化應(yīng)激機(jī)制：碳酰蛋白和8-羥基-2-脫氫鳥嘌呤（反應(yīng)組織氧化損害的指標(biāo)）在MND患者的腦和

6、脊髓內(nèi)水平偏高。MND患者肝臟內(nèi)存在異常線粒體，在神經(jīng)元壞死和凋亡過程中起重要作用病 因病因不清興奮性氨基酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用及轉(zhuǎn)運缺陷機(jī)制：MND患者的血和腦脊液中谷氨酸水平偏高，過度刺激谷氨酸受體，可引起細(xì)胞水腫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；外源性興奮性氨基酸可使機(jī)體產(chǎn)生類似脊髓前角細(xì)胞損害癥狀。神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏機(jī)制：無足夠證據(jù)表明神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏是引起MND的主要病因其他：金屬代謝異常，關(guān)島型ALS患者海馬神經(jīng)元中鋁、鈣、硅含量增高。病 理病理：運動神經(jīng)元的選擇性丟失失神經(jīng)支配導(dǎo)致的肌纖維萎縮ASL病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：運動皮質(zhì)的大錐體細(xì)胞消失，脊髓前角細(xì)胞和腦干的運動神經(jīng)元脫失并出現(xiàn)異常的細(xì)胞病理改變，皮質(zhì)

7、脊髓束變性和脫髓鞘改變。臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡：40歲，男女通常起病形式：單側(cè)上肢的下運動神經(jīng)元損害癥狀，手指活動不靈和力弱，伴伸腕困難少數(shù)患者從下肢起病，漸延及雙上肢，上肢起病約為下肢起病的2倍，臨床特征：上、下運動神經(jīng)元受損的癥狀和體征并存，表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮與錐體束征不同的組合，感覺和括約肌功能一般不受影響。臨床表現(xiàn)肌萎縮：大、小魚際肌前臂、上臂及肩胛帶肌下肢?。ㄑ弁饧?、括約肌不受累）肌束顫動：（有指導(dǎo)價值）錐體束征：痙攣性癱瘓、剪刀步態(tài)、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、Babinski征陽性延髓麻痹較晚出現(xiàn)，少數(shù)為首發(fā)癥狀：構(gòu)音障礙、吞咽咀嚼困難、舌肌萎縮伴纖顫最終死因：呼吸肌麻痹或并發(fā)呼吸道感染

8、，生存期數(shù)月至10余年不等；臨床分類肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrohpic lateral sclerosis, ALS）：經(jīng)典型；發(fā)病年齡：45歲以上，男性女性；典型上、下運動神經(jīng)元同時受累的臨床特征：首發(fā)癥狀：一側(cè)或雙側(cè)手指笨拙、無力，肌肉萎縮（大、小魚際肌前臂、上臂及肩胛帶肌下肢肌），眼外肌、括約肌不受累，肌束顫動；錐體束征（肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、Hoffmann征(+)，Babinski征(+)）進(jìn)展過程：受累的上肢對側(cè)上肢同側(cè)下肢對側(cè)下肢球部受累延髓麻痹較晚出現(xiàn)，少數(shù)為首發(fā)癥狀：預(yù)后不良：最終死于呼吸肌麻痹或并發(fā)呼吸道感染，生存期數(shù)月至10余年不等；臨床分類進(jìn)行性肌萎縮（progr

9、essive muscular atrophy, PMA）：發(fā)病年齡：30歲左右，略早于ALS，男性女性；僅限于下運動神經(jīng)元損害（脊髓前角細(xì)胞和腦干運動神經(jīng)核）：首發(fā)癥狀：一側(cè)或雙側(cè)肌肉萎縮、無力，肌張力降低、肌束顫動、腱反射減弱、病理征()，錐體束征（肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、Hoffmann征(+)，Babinski征(+)感覺和括約肌功能不受累；晚期發(fā)展至全身肌肉萎縮、無力，生活不能自理，最終常死于肺部感染進(jìn)展較慢，病程可長達(dá)5年以上或更長；臨床分類進(jìn)行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy, PBP)：少見發(fā)病年齡：4050歲單獨損害延髓運動神經(jīng)核：進(jìn)行性發(fā)音不清、

10、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳，舌肌萎縮明顯，伴舌肌纖顫；咽反射消失；同時損害雙側(cè)皮質(zhì)腦干束：強哭強笑、下頜反射亢進(jìn) 假性球麻痹與真性球麻痹共存；進(jìn)展較快，12年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染臨床分類原發(fā)性側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis, PLS)：罕見中年以后發(fā)病，起病隱匿，進(jìn)展緩慢首發(fā)癥狀：雙下肢對稱性僵硬、乏力，逐漸累及雙上肢；僅累及錐體束：剪刀步態(tài)；進(jìn)行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳，四肢肌張力痙攣性增高，腱反射亢進(jìn)、病理征陽性；無束顫和肌萎縮；感覺和括約肌不受累進(jìn)展慢，可存活較長時間輔助檢查神經(jīng)電生理檢查（肌電圖）：早期運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常，隨病

11、情進(jìn)展可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動作電位（CAMP）幅度下降；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)一般正常；肌電圖：典型失神經(jīng)支配改變：靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、束顫電位、運動單位數(shù)目減少四段肌電圖：球部、頸、胸、腰骶（球肌、胸鎖乳突肌、椎旁?。┥窠?jīng)影像學(xué)檢查：無特異性，顱腦CT和MRI可見大腦皮質(zhì)不同程度萎縮；肌肉活檢：早期可見散在小范圍的萎縮性I型和II型肌纖維，后期可見群組萎縮；隨著無創(chuàng)檢查的發(fā)展，肌肉活檢較少作為本病的診斷依據(jù)，主要做為臨床相關(guān)疾病的鑒別診斷 診 斷臨床診斷：中年以后的隱襲性起病，慢性進(jìn)行性病程；以肌無力、肌萎縮和肌束震顫，伴腱反射亢進(jìn)、病理征等上、下運動神經(jīng)元同時受累為主要表現(xiàn)；無感覺障礙，有典型神經(jīng)源性

12、改變肌電圖表現(xiàn)診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（WFN）于1994年在西班牙提出了ALS的El Escorial 國際診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1998年修訂）必需具備 ：臨床、肌電圖或神經(jīng)病理檢查有下運動神經(jīng)元損害的證據(jù)；臨床檢查有上運動神經(jīng)元損害的證據(jù)；神經(jīng)癥狀和體征在一個部位內(nèi)進(jìn)行性擴(kuò)展或擴(kuò)展到其他部位。同時排出以下兩點：有能解釋上或下運動神經(jīng)元損害的其他疾病的電生理依據(jù)。有能解釋臨床體征和電生理特點的其他疾病的神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。鑒別診斷脊髓型頸椎病(CSM)：是易與ALS混淆的臨床常見疾病之一。該病由頸椎骨質(zhì)、椎間盤或關(guān)節(jié)退行性改變，造成相應(yīng)部位脊髓伴或不伴神經(jīng)根受壓的一種脊髓病變。該病與ALS均好發(fā)于

13、中老年人，臨床表現(xiàn)相似，但CSM無舌肌萎縮和束顫、無球麻痹、肌電圖正常，可與ALS鑒別。CSM是可治性疾病，手術(shù)治療可明顯改善癥狀和體征，故早期明確診斷有助于治療及預(yù)后的判斷，鑒別診斷多灶性運動神經(jīng)?。╩ultifocal motor neuropathy, MMN）： 中青年發(fā)病，慢性進(jìn)展的局灶性下運動神經(jīng)元損害；推測與抗神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）抗體相關(guān)的自身免疫性疾?。欢喟l(fā)生于上肢遠(yuǎn)端，以手部小肌肉無痛性不對稱性無力、萎縮起病，可伴束顫，逐漸波及前臂、上臂，少數(shù)患者可有舌肌受累，腱反射活躍；肌電圖檢查可見神經(jīng)源性損害，周圍神經(jīng)可見非嵌壓部位的運動神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯3080%的患者抗GM1抗體滴度升高

14、，IVIG治療有效鑒別診斷多發(fā)性肌炎：本病累及橫紋肌，以肢體近端肌群無力為其臨床特點，常呈對稱性損害，早期可有肌肉腫脹和壓痛，晚期出現(xiàn)肌萎縮。多數(shù)患者無遠(yuǎn)端肌受累。診斷標(biāo)準(zhǔn)：對稱性肌無力：肢帶肌及頸前屈肌無力，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展，伴或不伴吞咽困難或呼吸肌受累。肌活檢異常：I型和型肌纖維壞死、吞噬和再生，嗜堿性粒細(xì)胞增多，細(xì)胞核有大的膜狀囊泡和增大的核仁，肌束周圍萎縮，肌纖維大小不等，血管周圍的炎性細(xì)胞浸潤。血清肌酶水平升高，尤其是肌酸激酶（CK）。肌電圖：提示肌源性和神經(jīng)源性病變共同存在。短時限、低幅、多相波的運動單元電位，纖顫波、正銳波和插入活動增加，反復(fù)異常的高頻放電。 鑒別診斷脊髓灰質(zhì)炎

15、后綜合征：通常在脊髓發(fā)生灰質(zhì)炎后15年，表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的局灶性肌無力和肌萎縮，類似于PMA，詳細(xì)的追問病史，即可排除?？夏岬喜。篨染色體連鎖的遺傳性運動神經(jīng)元病，多見于中年男性，緩慢進(jìn)展性延髓損害（構(gòu)音障礙、吞咽困難）、肌無力、萎縮、束顫；無上運動神經(jīng)元損害、近端對稱肌無力有助于鑒別，常有雄激素不足的表現(xiàn)（男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮、陽痿），基因檢測可確診，鑒別診斷脊肌萎縮癥（spinal muscular atropyh, SMA）：遺傳性疾病，嬰兒、兒童、青少年發(fā)病，表現(xiàn)有進(jìn)行性對稱性近端肌無力、肌萎縮、肌束顫動，病理特征是脊髓前角細(xì)胞變性，無上運動神經(jīng)元受累，定位基因5q12.213.3，基

16、因確診。運動性軸索性周圍神經(jīng)病：臨床表現(xiàn)和經(jīng)典的格林一巴利綜合征相似，表現(xiàn)肢體肌無力和肌萎縮，電生理表現(xiàn)為波幅顯著下降而傳導(dǎo)速度輕度改變，預(yù)后較差。本病病程進(jìn)展中無肌張力增高、腱反射亢進(jìn)和病理征等錐體束病變征象。鑒別診斷平山?。河址Q青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮，系日本學(xué)者平山惠造于1959年首先報道的一種良性自限性運動神經(jīng)元疾病，在臨床上與ALS及SMA表現(xiàn)相似而預(yù)后截然不同。本病好發(fā)于青春早期，男性多見，男女之比約20：1。青春早期隱襲起病的手及前臂遠(yuǎn)端肌肉無力，隨病變進(jìn)展逐漸出現(xiàn)相應(yīng)肌群萎縮，多為單側(cè)損害，部分也可表現(xiàn)為不對稱雙側(cè)損害。多數(shù)患者有“寒冷麻痹”，即暴露在寒冷環(huán)境中無力癥狀明顯加重；束顫

17、安靜狀態(tài)多不出現(xiàn)，但在手指伸展時常發(fā)生。患者受累肢體腱反射正?；蚺伎傻拖拢ǔo疼痛和麻木等感覺障礙表現(xiàn)，也無錐體束征和括約肌功能障礙等。病情在起病后數(shù)年內(nèi)一度緩慢進(jìn)展，但絕大多數(shù)患者在以后5年時間內(nèi)病情可自然中止，預(yù)后與運動神經(jīng)元病相比明顯不同。鑒別診斷平山病：屈頸位的頸椎MRI（平掃+增強）特征性表現(xiàn)：頸椎曲度改變；過屈位頸髓全部前移、變扁平，且頸髓不對稱變扁側(cè)與肢體無力萎縮嚴(yán)重側(cè)一致；前移脊髓的脊膜后有月牙形的長和長信號。在橫斷面中，顯示為頸髓不對稱、變扁，且與肢體無力萎縮嚴(yán)重一側(cè)一致過屈位可見在前移脊髓的脊膜后有月牙形強化影， 。治 療治療：無特殊治療，效果不佳病因治療：利魯唑：199

18、4年美國批準(zhǔn)使用，是目前唯一經(jīng)循 證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持可能對疾病有益的藥物。作用：抗興奮性氨基酸毒性，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)；用法：50mg po bid；適用于輕中癥，可以增強肌力，延長ALS患者存活時間和延遲氣管切開時間，但不能顯著改善癥狀及根治本病。神經(jīng)營養(yǎng)因子、自由基清除劑等。治 療對癥治療：改善患者的生活質(zhì)量心理治療：給予患者心理安慰終末期呼吸衰竭的防治：呼吸機(jī)應(yīng)用，維持呼吸道通暢，控制感染。運動神經(jīng)元病思考題：神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床上有哪些共同特點？什么是motor neuron disease？臨床特征是什么？包括哪幾個類型？ALS的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？主要臨床特點是什么？A

19、LS的診斷依據(jù)是什么？運動神經(jīng)元病病例分析：45歲男性，雙上肢無力2年，伴雙手肌萎縮1年。2年前開始逐漸發(fā)生雙手無力，開始沒在意，后來逐漸發(fā)現(xiàn)雙上肢持物無力，雙手部肌肉萎縮，雙上肢前臂變細(xì)，伴有肌肉跳動。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診檢查頸椎X光片診斷為頸椎病。查體發(fā)現(xiàn)雙手骨間肌、大小魚際肌明顯萎縮，雙側(cè)前臂肌肉也有萎縮。腱反射活躍，雙側(cè)Hoffmann征陽性；沒有明顯感覺障礙。腦神經(jīng)檢查沒有發(fā)現(xiàn)咽喉部及舌肌異常；雙側(cè)下肢檢查也未見異常。肌電圖檢查為四肢均有神經(jīng)源性改變，并伴有纖顫電位。脊髓MRI顯示頸椎骨質(zhì)增生伴有頸椎間盤疝壓迫硬膜囊，但沒有壓迫脊髓。該病例診斷是？肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）運動神經(jīng)元病病例分

20、析：65歲男性，4年前逐漸發(fā)生吞咽困難、飲水嗆咳，開始僅有偶爾飲水嗆咳，后來逐漸出現(xiàn)吞咽費力，吐字不清，開始可以進(jìn)流食，近半年進(jìn)半流食也困難，伴有頸部無力。按照“腦血栓”治療不見好轉(zhuǎn)，而且越來越重。病程中沒有肢體無力及尿便障礙。查體發(fā)現(xiàn)舌肌凸凹不平，伸舌無力、咽反射消失，軟腭升提無力，明顯構(gòu)音障礙。面肌、眼肌檢查未見異常。轉(zhuǎn)頭、聳肩無力，并發(fā)現(xiàn)明顯胸鎖乳突肌萎縮。四肢檢查未見明顯異常。全身無任何感覺障礙，胸鎖乳突肌肌電圖呈明顯神經(jīng)源性改變。該病例診斷是？進(jìn)行性延髓麻痹（PBP）運動神經(jīng)元病病例分析：33歲男性，逐漸發(fā)現(xiàn)雙上肢無力半年來診。查體：神清語利，腦神經(jīng)檢查未見異常。四肢未見明顯肌萎縮及

21、肌束震顫，肌力正常，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffman征和Babinski征陽性。未發(fā)現(xiàn)感覺障礙。頭部CT、TCD、脊髓MRI、肌電圖未發(fā)現(xiàn)異常。該病應(yīng)該考慮為？ 原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）二、阿爾茨海默病Alzheimers Disease, AD阿爾茨海默病概述：發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的5070 目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要的癡呆前階段臨床表現(xiàn)：記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)視空間能力損害抽象思維和計算力損害 人格和行為的改變等。阿爾茨海默病流行病學(xué)：65歲以上老年人AD

22、患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%8%，我國約為3%7%，隨年齡增長，患病率逐漸上升，女性高于男性發(fā)病危險因素低教育程度 膳食因素吸煙女性雌激素水平降低高血糖高膽固醇高同型半胱氨酸血管因素阿爾茨海默病病因及發(fā)病機(jī)制： 位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突變 家族性AD 位于14號染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突變 (常顯) 位于1號染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突變 散發(fā)性AD： 載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOE4攜帶 （占90%以上） 者是散發(fā)

23、性AD的高危人群 散發(fā)性AD阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制：多種假說1、-淀粉樣蛋白（A）瀑布假說 ：A的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng) 元變性和癡呆發(fā)生的起始事件 2、 Tau蛋白假說：過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng) 元及突觸的正常功能3、神經(jīng)血管假說：腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙，并且A 清除能力下降，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害4、其他: 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應(yīng)激、炎性機(jī)制、線粒體功能障礙 阿爾茨海默病病理：腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮 阿爾茨海默病大腦外觀腦溝加深、變寬，腦回萎縮圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁

24、回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴(kuò)大阿爾茨海默病組織病理學(xué)改變：1. 神經(jīng)炎性斑（neuritic plaques, NP）2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle, NFT）3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生 圖9-2 阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn) NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT阿爾茨海默病阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)：隱襲起病，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展臨床癥狀1.認(rèn)知功能減退2.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀 病程演變癡呆前階段 輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI 輕度認(rèn)知功能障礙期（mild cognitive impairment

25、, MCI）癡呆階段阿爾茨海默病癡呆前階段： 輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI）， 輕度認(rèn)知功能障礙期（mild cognitive impairment, MCI）記憶力輕度受損，學(xué)習(xí)和保存新知識能力下降；神經(jīng)心理學(xué)檢查有減退，未達(dá)到癡呆程度；癡呆階段：1、輕度：主要表現(xiàn)是記憶障礙首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑阿爾茨海默病癡呆階段：2、中度：記憶障礙繼續(xù)加重工作、學(xué)習(xí)新知識和社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計算力

26、下降明顯的視空間障礙行為和精神異常人格改變局灶性腦部癥狀：失語、失用、失認(rèn)癲癇、強直少動綜合征 3、重度：前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥阿爾茨海默病輔助檢查：1、實驗室檢查：血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)A42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高2、腦電圖：早期腦電圖改變主要是波幅降低和節(jié)律減慢病情進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波阿爾茨海默病3、影像學(xué)檢查：CT檢查見腦萎縮、腦室擴(kuò)大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉

27、、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD)阿爾茨海默病4、神經(jīng)心理學(xué)檢查：認(rèn)知評估領(lǐng)域應(yīng)包括：定向力；記憶功能；言語功能；應(yīng)用能力注意力；知覺（視、聽、感知）執(zhí)行功能 常用工具： 大體評定量表：簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認(rèn)知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認(rèn)知能力篩查量表（CASI）等 分級量表 臨床癡呆評定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS） 精神行為評定量表癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷 （NPI）

28、 用于鑒別的量表 Hachinski缺血量表 阿爾茨海默病4、神經(jīng)心理學(xué)檢查：AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu)阿爾茨海默病阿爾茨海默病5、基因檢查：有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PS1、PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診阿爾茨海默病診斷：在診斷AD前，首先確定患者是否符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少以下2個認(rèn)知域損害，可伴或不伴行為癥狀：學(xué)習(xí)和記憶能力；語言功能（聽、說、讀、寫）；推理和判斷能力；執(zhí)行功能和處理復(fù)雜任務(wù)的能力；視空間功能；可伴或不伴有：人格、行為改變；工作能力或日常生活能力受到影響；無法用譫妄或精神障礙解釋AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：很可能的AD

29、癡呆： 核心臨床標(biāo)準(zhǔn)：符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；有明確的認(rèn)知損害病史；表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認(rèn)知域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認(rèn)知域損害）AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：很可能的AD癡呆： 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；有路易體癡呆的核心癥狀；有額顳葉癡呆的顯著特征；有原發(fā)性進(jìn)行性失語的顯著性特征；有其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：很可能的AD癡呆

30、： 支持標(biāo)準(zhǔn)：在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)；找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：可能的AD癡呆：有以下任一情況，即可診斷：1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1和4條，但認(rèn)知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認(rèn)知進(jìn)行性下降的客觀證據(jù)不足2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但具有以下證據(jù)：伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；有路易體癡呆特征；有引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：AD

31、源性MCI癡呆：有以下任一情況，即可診斷：1）符合MCI的臨床表現(xiàn)由患者主訴，或者知情者、醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能改變一個或多個認(rèn)知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)，尤其是記憶受損日常生活力保持獨立性未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)2）發(fā)病機(jī)制符合AD病理生理過程：排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認(rèn)知功能 有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能持續(xù)下降的證據(jù) 有與AD遺傳因素相關(guān)的病治療： 1. 生活護(hù)理 2. 非藥物治療 3. 改善認(rèn)知功能的藥物 1）改善認(rèn)知功能 ：膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、加蘭他敏 NMDA受體拮抗劑：美金剛，中晚期 腦代謝賦活劑：奧拉西坦 2）控制精神癥狀4.支持治療 阿爾茨海默病預(yù)后： AD病程約為510年，少數(shù)病人可存活

32、10年或更長的時間，多死于肺部感染、泌尿系感染。阿爾茨海默病三、額顳葉癡呆Frontotemporal Dementia, FTD概述：額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)是一組與額顳葉變性有關(guān)的非阿爾茨海默病癡呆綜合征 以明顯的人格、行為改變和認(rèn)知障礙為特征 可合并帕金森綜合征和運動神經(jīng)元病 FTD在所有癡呆患者中占6，在70 歲以下的癡呆患者中占817額顳葉癡呆病因及發(fā)病機(jī)制：病因不清，可能的機(jī)制：額葉及顳葉皮層5-羥色胺(5-HT )能遞質(zhì)減少 腦組織及腦脊液中多巴胺釋放下降 毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的數(shù)量明顯減少 多數(shù)患者具有明顯的家族史，Tau基因突變導(dǎo)

33、致過度磷酸化，影響微管形成，促使微管崩解，并在神經(jīng)元內(nèi)形成不溶性沉積物，引起神經(jīng)元損害額顳葉癡呆病理：大體病理 :腦萎縮，主要累及額葉和/或前顳葉 雙側(cè)常不對稱性，多數(shù)患者左半球受累嚴(yán)重 杏仁核萎縮較海馬明顯 灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累 側(cè)腦室呈輕中度擴(kuò)大額顳葉癡呆 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮） 額顳葉癡呆（額葉和前顳葉腦萎縮）病理：組織病理 : 星形膠質(zhì)細(xì)胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變 萎縮皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少 部分神經(jīng)元呈膨脹變性，即為Pick細(xì)胞，細(xì)胞漿內(nèi)含嗜銀Pick小體。含有Pick小體的患者可以診斷為Pick病，約占FTD的1/4 部分FTD患者中可見泛素陽性包涵體 額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)：

34、 發(fā)病年齡：3090歲，65歲以后發(fā)病罕見 起病隱襲，進(jìn)展緩慢 女性多于男性 約半數(shù)患者有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳 社會行為學(xué)改變是額顳葉癡呆早期的主要癥狀：固執(zhí)、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行為異常、 舉止不當(dāng)、對外界漠然以及沖動行為 額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)： 90的FTD患者部分或完全缺乏自知力 2/3的患者有中至重度的淡漠和言語異常 1/2以上有中至重度的活動過多、失抑制、社會意識喪失、持續(xù)動作或不講個人衛(wèi)生 部分患者可出現(xiàn)特征性的Kluver-Bucy綜合征：表現(xiàn)為遲鈍、淡漠口部過度活動，任何東西都放入口中試探 易饑、過度飲食、肥胖等食性改變 性行為增加等額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)： 隨病

35、情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)認(rèn)知障礙 記憶障礙較輕，空間定向保存較好 行為、判斷和語言能力明顯障礙 可出現(xiàn)妄想及感知覺障礙 可出現(xiàn)錐體系或錐體外系損害 額顳葉癡呆輔助檢查： 1.影像學(xué)檢查 CT或者M(jìn)RI有特征性的額葉和（或）前顳葉萎縮，雙側(cè)多不對稱性，腦回變窄、腦溝增寬，側(cè)腦室額角擴(kuò)大，額葉皮層和前顳極皮層變薄 SPECT多表現(xiàn)為不對稱性額、顳葉血流減少 PET多顯示不對稱性額、顳葉代謝減低 額顳葉癡呆輔助檢查： 2.神經(jīng)心理學(xué)檢查 記憶、注意相關(guān)測驗，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較AD好，記憶缺損的模式屬于“額葉型”遺忘 執(zhí)行功能的相關(guān)測驗則相反，額顳葉癡呆患者的表現(xiàn)較差 非認(rèn)知行為，如自知力缺乏、人際交往

36、失范、反社會行為或淡漠、意志缺失等，比認(rèn)知測驗更能區(qū)分二者 額顳葉癡呆診斷：McKhann等2001年提出的FTD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1、行為或認(rèn)知損害的進(jìn)展表現(xiàn)為： 人格的早期和進(jìn)行性改變，以調(diào)整行為困難 為特征，經(jīng)常導(dǎo)致不恰 當(dāng)?shù)姆磻?yīng)； 語言的早期和進(jìn)行性改變，以語言表達(dá)困難或嚴(yán)重命名障礙和找詞困 難為特征2. 上述行為或認(rèn)知損害導(dǎo)致顯著的社會或職業(yè)功能缺損，與病前功能水平比較有明顯下降3. 病程以隱匿起病、持續(xù)加重為特征額顳葉癡呆診斷：McKhann等2001年提出的FTD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)4. 上述行為或認(rèn)知損害并不是由于其它神經(jīng)系統(tǒng) 疾?。ㄈ缒X血管意外）、軀體疾病（如甲狀腺功能減低）或藥物依賴

37、所致5. 排除譫妄期間發(fā)生的損害6. 損害不能用精神疾病（如抑郁癥）解釋額顳葉癡呆治療：本病目前無有效治療方法，主要以對癥治療為主 乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效 對于易激惹、好動、有攻擊行為的患者可以給予鎮(zhèn)靜劑 如出現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征，應(yīng)注意控制飲食 晚期主要防止呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染及褥瘡等額顳葉癡呆預(yù)后： 較差，病程512年 多死于肺部及泌尿系感染、褥瘡等并發(fā)癥額顳葉癡呆四、路易體癡呆Dementia with Lewy Bodies, DLB概述：是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 臨床主要表現(xiàn)為波動性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出代表的精神癥狀 發(fā)病率僅次于Alzheimer病 老

38、年人中DLB的患病率為3.6%7.1%男性較女性略多 發(fā)病年齡在6080歲之間 路易體癡呆病因及發(fā)病機(jī)制：尚未明確，多為散發(fā)機(jī)制假說1. -突觸核蛋白基因突變 2. Pakin基因突變 路易體癡呆病理：Lewy體是神經(jīng)元內(nèi)圓形嗜酸性（HE染色）的包涵體，分布于大腦皮層，并深入邊緣系統(tǒng)（海馬和杏仁核等）、黑質(zhì)或腦干其它核團(tuán) 細(xì)胞免疫發(fā)現(xiàn)Lewy體內(nèi)含有泛素蛋白，-突觸核蛋白 Lewy體并不為路易體癡呆所特有，帕金森病等神經(jīng)退行性疾病均可出現(xiàn)非特異性變化：老年斑；神經(jīng)原纖維纏結(jié)；局部神經(jīng)元丟失；微空泡變 突觸消失；神經(jīng)遞質(zhì)枯竭等（這些變化在帕金森病和Alzheimer病也可見到，但分布和嚴(yán)重程度不

39、一，因此可以鑒別）路易體癡呆臨床表現(xiàn)：認(rèn)知功能損害：表現(xiàn)為執(zhí)行功能（executive function）和視空間功能障礙（visuospatial impairment）突出 ，而近記憶功能早期受損較輕路易體癡呆3個核心癥狀波動性認(rèn)知障礙 帕金森綜合征 視幻覺 臨床表現(xiàn)：波動性認(rèn)知障礙（fluctuating cognition） ：突發(fā)而又短暫的認(rèn)知障礙，之后又戲劇般地恢復(fù)。此期間患者認(rèn)知功能、定向能力、語言能力、視空間能力、注意力和判斷能力都有下降視幻覺(visual hallucination) ：5080患者在疾病早期就有視幻覺，其內(nèi)容生動，另也可出現(xiàn)聽、嗅幻覺帕金森綜合征（park

40、insonism syndrome）：表現(xiàn)運動遲緩、肌張力增高和靜止性震顫，與經(jīng)典PD相比，靜止性震顫常常不太明顯。其他癥狀有睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂和性格改變等路易體癡呆臨床表現(xiàn)：快速動眼期睡眠行為障礙 （rapid eye movement sleep behavior disorder）：被認(rèn)為是路易體癡呆最早出現(xiàn)的癥狀。患者在快速動眼期睡眠會出現(xiàn)肢體運動和夢囈自主神經(jīng)功能紊亂 ：體位性低血壓、性功能障礙、便秘、尿潴留、多汗、少汗、暈厥、眼干口干等。自主神經(jīng)紊亂可能由于脊髓側(cè)角細(xì)胞損傷所致性格改變：攻擊性增強、抑郁等 路易體癡呆輔助檢查：1、實驗室檢查：無特異性；2、影像學(xué)檢查：顱腦C

41、T和MRI無特異性，可見皮層萎縮SPECT和PET：多巴胺能示蹤顯像(123I-FP-CIT, 18F-dopa)顯示紋狀體的多巴胺能活性降低 腦血流灌注顯像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血流灌注低 腦代謝顯像（18F-FDG PET）示枕葉皮層的代謝率比較低 路易體癡呆輔助檢查：3、神經(jīng)心理學(xué)檢查：認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)視空間功能障礙 經(jīng)心理學(xué)檢查：認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)視空間功能障礙 路易體癡呆 患者臨摹的小屋 A.正確的小屋圖形 B.路易體癡呆（DLB）患者臨摹的圖形路易體癡呆診斷：必須具備的癥狀：進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，以致明顯影響社會或職業(yè)功能 認(rèn)知功能

42、以注意、執(zhí)行功能和視空間功能損害最明顯 疾病早期可以沒有記憶損害，但隨著病程發(fā)展，記憶障礙越來越明顯 三個核心癥狀：若同時具備以下三個特點之二，診為很可能(probable)DLB； 若只具備一個，則診斷為可能的（possible）DLB波動性認(rèn)知功能障礙，患者的注意和警覺性變化明顯；反復(fù)發(fā)作的詳細(xì)成形的視幻覺自發(fā)的帕金森綜合征癥狀路易體癡呆診斷：提示性癥狀：具備一個或一個以上的核心癥狀，并且具有以下癥狀之一者則診斷為很可能路易體癡呆；沒有核心癥狀，但具備以下一條以上癥狀者為可能的路易體癡呆：(1) 有REM期睡眠障礙 (2) 對抗精神病類藥物過度敏感 (3) SPECT或PET提示基底節(jié)多巴

43、胺能活性降低路易體癡呆診斷：支持證據(jù)（DLB患者常出現(xiàn)，但不是診斷特異性的癥狀）：（1）反復(fù)跌倒、暈厥或短暫意識喪失（2）自主神經(jīng)功能紊亂（如直立性低血壓、尿失禁）（3）其他感官的幻覺、錯覺（4）系統(tǒng)性妄想（5）抑郁（6）CT或MRI提示顳葉結(jié)構(gòu)完好（7）SPECT/PET提示枕葉皮質(zhì)的代謝率降低（8）心肌造影提示間碘芐胍（MIBG）攝取降低（9）腦電圖提示慢波，顳葉出現(xiàn)短陣尖波路易體癡呆診斷：不支持DLB診斷的條件：（1）腦卒中的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)（2）檢查提示其他可導(dǎo)致類似臨床癥狀的軀體疾病或腦部疾病 （3）癡呆嚴(yán)重時才出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀對癥狀發(fā)生順序的要求：對于路易體

44、癡呆，癡呆癥狀一般早于或與帕金 森癥候群同時出現(xiàn) 如果帕金森癥候先出現(xiàn)，則應(yīng)參照“1年原則”（1-year rule），即帕金森癥候出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生癡呆，可考慮路易體癡呆，而1年后出現(xiàn)的癡呆應(yīng)診斷為帕金森合并癡呆路易體癡呆治療： 膽堿脂酶抑制劑：改善認(rèn)知的首選藥物： 多奈哌齊：改善視幻覺； 卡巴拉?。焊纳频⒔箲]、幻覺； 可改善運動障礙：美金剛膽堿脂酶抑制劑無效時，可選用新型非典型抗精神病藥物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平；選擇性5-HT受體再攝取抑制劑對改善情緒有一定作用 經(jīng)典抗精神病藥物如氟哌啶醇和硫利達(dá)嗪可用于AD病，但禁忌用于DLB左旋多巴可加重視幻覺，并且對帕金森癥狀改善不明顯，故應(yīng)當(dāng)

45、慎用 路易體癡呆預(yù)后：本病預(yù)后不佳，壽命預(yù)期為57年，較Alzheimer病短 患者最終死因常為營養(yǎng)不良、肺炎、摔傷、褥瘡等 路易體癡呆五、癡呆的鑒別診斷 AD VD性別 女性多見 男性多見病程 進(jìn)展性，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展 波動性進(jìn)展自覺癥狀 少 常見，頭痛、眩暈、肢體麻木等認(rèn)知功能 全面性癡呆，人格崩潰 斑片狀損害，人格相對保留伴隨癥狀 精神行為異常 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI 腦萎縮 腦梗塞或出血灶PET/SPECT 顳、頂葉對稱性血流低下 局限性、非對稱性血流低下AD與血管性癡呆（VD）的鑒別FTDAD自知力喪失常見，早期即出現(xiàn)常見，疾病晚期出現(xiàn)攝食改變食欲旺盛，酷愛碳水化合物類物質(zhì)

46、厭食、體重減輕更多見刻板行為常見罕見言語減少常見疾病晚期出現(xiàn)失抑制常見可有，但程度較輕欣快常見罕見情感淡漠常見，嚴(yán)重常見，不嚴(yán)重自我忽視/自我照料能力差常見較少，疾病晚期出現(xiàn)記憶損害疾病晚期才出現(xiàn)早期出現(xiàn)，嚴(yán)重執(zhí)行功能障礙早期出現(xiàn)，進(jìn)行性加重大部分患者晚期才出現(xiàn)視空間能力相對保留早期受累計算能力相對保留早期受累FTD 與 AD的鑒別 DLB AD命名 相對保留 受累 短中期回憶 相對保留 受累 再認(rèn)功能 相對保留 受累 言語流暢性 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕視覺感知 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕操作任務(wù) 損害嚴(yán)重 可有，但程度較輕運動損害 嚴(yán)重 晚期出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙 嚴(yán)重 路易體癡呆患者運動及神

47、經(jīng)精神障礙更重，生活自理能力更差DLB 與 AD的鑒別六、多系統(tǒng)萎縮multiple system atrophy (MSA)概述 一組成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 臨床表現(xiàn) 1、自主神經(jīng)功能障礙 2、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征 3、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征多系統(tǒng)萎縮概述 一組成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 臨床表現(xiàn) 1、自主神經(jīng)功能障礙 2、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征 3、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征由于起病時累及這三個系統(tǒng)的先后不同，所以造成的臨床表現(xiàn)各不相同隨著疾病的發(fā)展，最終出現(xiàn)這三個系統(tǒng)全部損害的病理表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)國外流行病學(xué)調(diào)查顯示50歲以上人群中

48、MSA的年發(fā)病率約為3/10萬，中國尚無完整的流行病學(xué)資料多系統(tǒng)萎縮病因及發(fā)病機(jī)制： 未明MSA患者很少有家族史 -突觸核蛋白基因rs11931074、rs3857059和rs3822086位點多態(tài)性可增加MSA患病風(fēng)險 其他候選基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等環(huán)境因素的作用尚不十分明確，有研究提示職業(yè)、生活習(xí)慣（如有機(jī)溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農(nóng)業(yè)工作）可能增加MSA發(fā)病風(fēng)險 發(fā)病機(jī)制假說：原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞病變假說神經(jīng)元本身-突觸核蛋白異常聚集，造成神經(jīng)元變性死亡多系統(tǒng)萎縮病理：在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體（MSA的病理學(xué)標(biāo)志），神經(jīng)元丟失

49、和膠質(zhì)細(xì)胞增生病變主要累及紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)、橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內(nèi)、外側(cè)細(xì)胞柱和Onuf核MSA包涵體的核心成分為-突觸核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy體癡呆、一起被歸為突觸核蛋白?。╯ynucleinopathy）多系統(tǒng)萎縮臨床表現(xiàn)：成年期發(fā)病， 5060歲發(fā)病多見，平均發(fā)病年齡為54.2歲 男性發(fā)病率稍高 緩慢起病，逐漸進(jìn)展首發(fā)癥狀多為自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征和小腦性共濟(jì)失調(diào)，少數(shù)患者也有以肌萎縮起病的 不論以何種神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀群起病，當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展都會出現(xiàn)兩個或多個系統(tǒng)的神經(jīng)癥狀群多系統(tǒng)萎縮 傳 統(tǒng) 目 前 紋狀體黑質(zhì)變性 帕金森綜合征（MSA-P) （str

50、iatonigral degeneration, SND） （parkinsonism） 橄欖腦橋小腦萎縮 小腦性共濟(jì)失調(diào)（MSA-C) （ olivopontocerebellar atrophy, OPCA） （cerebellar ataxia） Shy-Drager綜合征 （Shy-Drager syndrome, SDS） 多系統(tǒng)萎縮（MSA）亞型多系統(tǒng)萎縮臨床表現(xiàn)：1、自主神經(jīng)功能障礙（autonomic dysfunction ）：往往是首發(fā)癥狀，也是最常見癥狀尿失禁、尿頻、尿急和尿潴留、男性勃起功能障礙，男性最早出現(xiàn)的癥狀是勃起功能障礙，女性為尿失禁體位性低血壓瞳孔大小不等和H

51、orner綜合征吞咽困難哮喘、呼吸暫停和呼吸困難，嚴(yán)重時需氣管切開斑紋和手涼，有特征性多系統(tǒng)萎縮臨床表現(xiàn)：2、帕金森綜合征（parkinsonism）：MSA-P亞型的突出癥狀，也是其他亞型的常見癥狀之一主要表現(xiàn)為運動遲緩，伴肌強直和震顫雙側(cè)同時受累，但可輕重不同抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀多數(shù)對左旋多巴（L-dopa）治療反應(yīng)不佳；1/3患者有效，但維持時間不長，且易出現(xiàn)異動癥（dyskinesias）等不良反應(yīng)多系統(tǒng)萎縮臨床表現(xiàn)：3、小腦性共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxia）：MSA-C亞型的突出癥狀，也是其他MSA亞型的常見癥狀之一進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)，下肢表現(xiàn)為突出有明顯的構(gòu)音障礙和眼球震顫等小腦性共濟(jì)失調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)下肢受累較重的小腦病損體征合并皮質(zhì)脊髓束和錐體外系癥狀時常掩蓋小腦體征的發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮臨床表現(xiàn)：4、其他：20的患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害吞咽困難、發(fā)音障礙睡眠障礙：睡眠呼吸暫停、睡眠結(jié)構(gòu)異常和REM睡眠行為異常其他錐體外系癥狀：肌張力障礙、腭陣攣和肌陣攣皆可見，手和面部刺激敏感的肌陣攣是MSA的特征性表現(xiàn)部