精神藥物及其應(yīng)用新進(jìn)展

1、精神藥物及其應(yīng)用新進(jìn)展9/26/20221第1頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二內(nèi) 容抗精神病藥抗抑郁藥抗躁狂藥抗焦慮藥9/26/20222第2頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥9/26/20223第3頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二精神分裂癥的癥狀群陽(yáng)性癥狀焦慮抑郁陰性癥狀敵對(duì)攻擊認(rèn)知癥狀9/26/20224第4頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥的分類典型抗精神病藥（typical antipsychotics）非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)9/2

2、6/20225第5頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二多巴胺假說(shuō)的更新精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關(guān)原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)引起陽(yáng)性癥狀9/26/20226第6頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二多巴胺假說(shuō)的更新DA阻斷藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，經(jīng)典抗精神病藥主要阻斷DA傳遞經(jīng)典抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽(yáng)性癥狀有效甚至加重陰性癥狀 D1受體的激動(dòng)作用受到谷氨酸能沖動(dòng)的抑制，而D2受體

3、的激動(dòng)作用與谷氨酸能系統(tǒng)的作用相一致，有行為激活作用精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，表明大腦皮層無(wú)法對(duì)皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种疲瑥亩鴮?dǎo)致DA能活動(dòng)亢進(jìn)9/26/20227第7頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二多巴胺與抗精神病藥D2阻斷可能是抗精神病藥所必須的,目前凡是臨床有效的抗精神病藥無(wú)一例外地必然有D2受體阻滯的特點(diǎn)中腦邊緣葉D2受體拮抗可改善陽(yáng)性癥狀中腦皮層DA阻斷與陰性癥狀加劇有關(guān)黑質(zhì)-紋狀體和中腦皮層5-HT2A阻斷: 增強(qiáng)DA傳導(dǎo),改善陰性癥狀和減少EPSs發(fā)生9/26/20228第8頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二多巴胺通路

4、與經(jīng)典抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路EPSs中腦邊緣通路抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路多種作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌9/26/20229第9頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二經(jīng)典抗精神病藥作用機(jī)制對(duì)中腦-大腦皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：陽(yáng)性癥狀的療效和繼發(fā)認(rèn)知和陰性癥狀對(duì)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：運(yùn)動(dòng)障礙和EPSsD2受體占有與抗精神病作用的相關(guān)性：6570%為有效閾值， 80%時(shí)，EPSs氯氮平改變了抗精神病藥的基本特性D2受體阻斷機(jī)制9/26/202210第10頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二經(jīng)典抗精神病藥

5、受體結(jié)合特征:主要為D2受體療效: 陽(yáng)性癥狀為主不良反應(yīng): EPSs, TD、心動(dòng)過(guò)速、S-T改變 、Q-Tc延長(zhǎng)、猝死、體重增加 、性功能減退、認(rèn)知損害、繼發(fā) 性陰性癥狀依從性： 差9/26/202211第11頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二5-HT與抗精神病藥 50年代有人提出精神分裂癥與大腦5-HT異常有關(guān) 5-HT是一種重要單胺遞質(zhì), 與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因?qū)W有關(guān) 精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能機(jī)制的改變，表明大腦皮層無(wú)法對(duì)皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動(dòng)亢進(jìn) 陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)火受到抑制所致，而對(duì)5-HT2的

6、拮抗能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀來(lái)治療精神分裂癥 對(duì)黑質(zhì)紋狀體DA拮抗可致EPSs，而對(duì)5-HT2的拮抗解除了其對(duì)DA的抑制，使DA的釋放輕度增加，抵消了部分DA拮抗作用，減少EPSs9/26/202212第12頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二5-HT2A受體的重要性5-HT2A受體是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥主要作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPSs致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以提高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮9/26/202213第13頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20

7、日，9點(diǎn)21分，星期二DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電生理特性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPSs5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的重要標(biāo)志SDAs通過(guò)選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來(lái)增加DA釋放9/26/202214第14頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二高5-HT2A拮抗（超出對(duì)D2的拮抗）：多受體作用機(jī)制：以D2拮抗為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT

8、相互作用的動(dòng)態(tài)平衡D2受體占有的快速解離：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必備的特性，當(dāng)內(nèi)源性DA濃度較高時(shí)更具競(jìng)爭(zhēng)性受體亞型選擇性作用：D4拮抗、 D2部分激動(dòng)、D1激動(dòng)；5-HT1A激動(dòng)、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點(diǎn)激動(dòng)、NMDA激動(dòng)與谷氨酸釋放抑制、AMPA/KA拮抗； 1和2拮抗；M2、4激動(dòng)和M1、3、5拮抗不同腦區(qū)相對(duì)選擇性作用：非典型抗精神病藥作用機(jī)制9/26/202215第15頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥受體親和力比較 Ki (nmol)藥物D1D2 5HT2AM11H1 劑量mg/d氟哌啶醇 25 1 7814754636306-2

9、0利培酮7530.6100021552-6奧氮平311141.91975-20氯氮平85125121.976200-600喹硫平455160220120711150-750齊哌西酮3309.70.315000125.380-200 9/26/202216第16頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng) D1 抑制TD D2 抗陽(yáng)性癥狀、止吐 EPSs、泌乳 D4 抗陽(yáng)性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙 5HT1a 抗抑郁、抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜、抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀、抗EPS 體重增加(5HT2c) 5HT3 改善認(rèn)

10、知、抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜、抗焦慮 過(guò)度鎮(zhèn)靜、體重增加 M1 抗EPSs 認(rèn)知損害、自主神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀受體 治療作用 不良反應(yīng)9/26/202217第17頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥受體藥理學(xué)特點(diǎn)比較氟哌啶醇氯氮平利培酮奧氮平H1a15-HT2MUSCD2D1a2喹硫平9/26/202218第18頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二新一代抗精神病藥的療效陽(yáng)性癥狀: 新型抗精神病藥優(yōu)于或等同經(jīng)典 抗精神病藥 陰性癥狀: 新型抗精神病藥優(yōu)于經(jīng)典抗精神 病藥對(duì)原發(fā)性陰性癥狀可能有效其它癥狀: 焦慮/抑郁和認(rèn)知癥狀明顯優(yōu)于經(jīng) 典抗精神病藥，敵對(duì)攻

11、擊與經(jīng)典抗精神病藥 相近9/26/202219第19頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二新一代抗精神病藥的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): EPSs、TD少或無(wú) 利培酮和奧氮平無(wú)嚴(yán)重心血管不良反應(yīng) 迄今未發(fā)現(xiàn)過(guò)量中毒報(bào)道 較少增加催乳素分泌（利培酮和阿密舒必利除外） 較少發(fā)生性功能障礙缺點(diǎn): 體重增加(5-HT2C、 H1受體阻斷) 體位性低血壓(1受體阻斷) 過(guò)度鎮(zhèn)靜 (H1受體阻斷) 抗膽堿能不良反應(yīng)(M1受體阻斷)9/26/202220第20頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二根據(jù)藥理作用分類非典型抗精神病藥非典型抗精神病藥的受體結(jié)合特性5HT2A D2主要分三類：主

12、要為5-HT2A/D2：維思通、齊哌西酮和壽廷多多受體結(jié)合：氯氮平、奧氮平、喹硫平和佐替平選擇性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑9/26/202221第21頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二5HT2A/D2受體阻斷劑具有良好的療效和最佳的耐受性。非典型藥物的多受體作用1、多受體，療效更好？2、多受體作用，不良反應(yīng)多。奧氮平：多受體作用5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11種受體)喹硫平：多受體作用5HT2A，5HT6、5HT7；D2、 1、2、H1(7種受體)洛沙平: 多受體作用5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、1、NRI(10

13、種受體作用)佐替平：多受體作用5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、1； 9/26/202222第22頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二氯氮平受體作用很復(fù)雜臨床應(yīng)用：1、可能最有效，但也最危險(xiǎn)2、可減輕沖動(dòng)和激越3、可減少TD發(fā)生4、可降低自殺率5、但非一線用藥6、粒缺發(fā)生率0.5-2%，監(jiān)測(cè)WBC，半 年內(nèi)每周一次，以后每二周一次7、增加癲癇的危險(xiǎn)，超過(guò)500mg/d，須加服抗痙攣藥，EEG監(jiān)測(cè)8、明顯增加體重，升高血糖、血脂9、明顯的抗膽堿副作用10、鎮(zhèn)靜、口涎11、合并用藥、增加嚴(yán)重合并癥發(fā)生以上影響生活質(zhì)量和用藥依從性9/26/202223第23頁(yè)，共

14、80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二第二代抗精神病藥陸續(xù)引進(jìn)Risperidone (Risperdal): April 1997 Olanzapine (Zyprexa): April 1999 Quetiapine (Seroquel): Oct. 2001 Abilify (Generic): Dec. 20049/26/202224第24頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗精神病藥市場(chǎng)(處方情況)傳統(tǒng)藥物及氯氮平占所有患者的63；維思通為20 (穩(wěn)定期急性期病人) 2005Q3 IMS9/26/202225第25頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，

15、9點(diǎn)21分，星期二抗抑郁藥9/26/202226第26頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗抑郁藥的發(fā)展 1950-1960年 酶抑制劑 再攝取抑制劑 受體激動(dòng)/阻斷劑 其他 MAOIS（非選擇性） TCAS（非選擇性） 蘿芙木中草藥1970-1980年 亞型選擇性 選擇性NE 選擇性5HT 米安舍林 MAO-AIS 再攝取抑制劑 RI 曲唑酮 （如馬普替林） （如氯丙咪嗪） 1990-2000年 選擇性可逆性MAOI 瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮 達(dá)體朗 SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮 嗎氯貝胺 米氮平 中草藥等9/26/202227第27頁(yè)

16、，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二西酞普蘭 (艾司西酞普蘭)氟西汀氟伏沙明帕羅西汀舍曲林三環(huán)類MAOIRIMASARISNRI-文拉法辛XR度洛西汀NDRI丁氨苯丙酮-SR米氮平, 米安色林NaSSA嗎氯貝胺曲唑酮抗抑郁藥 （2006）經(jīng)典的選擇性的非選擇性的苯乙肼反苯環(huán)丙胺SSRINRI瑞波西汀9/26/202228第28頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二藥物對(duì)5-HT和NE的選擇性KiS (Ki Uptake NA/Ki Uptake 5-HT)雙重作用的藥選擇NE的藥選擇5-HT的藥0.0010.1101000去甲丙咪嗪丙咪嗪阿米替林度洛西汀文拉

17、法辛氟西汀帕羅西汀舍曲林瑞波西汀西酞普蘭米那普侖Clomipramine9/26/202229第29頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二5-HT、NE和DA在CNS中的作用5-HT、NE的作用：情緒、認(rèn)知、行為、睡眠、食欲、感知覺(jué)、傷害感受、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、溫度調(diào)節(jié)DA的作用：情緒、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能、動(dòng)機(jī)、軀動(dòng)力、攻擊性、愉快感9/26/202230第30頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二不同的單胺神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥中可能扮演不同的角色能量興趣沖動(dòng)食欲性欲攻擊驅(qū)動(dòng)力動(dòng)機(jī)心情情緒認(rèn)知功能焦慮激惹NE5-HTDA摘自J. Clin. Psychiatry 2

18、000; 60(9): 623-6319/26/202231第31頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二5-HT、NE功能不足的表現(xiàn)5-HT：抑郁情緒、焦慮、驚恐發(fā)作、恐怖癥、強(qiáng)迫癥、對(duì)食物的渴求、貪食NE：注意力不集中、記憶力下降、信息加工過(guò)程緩慢、精神運(yùn)動(dòng)遲滯、疲乏9/26/202232第32頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗抑郁藥雖然有不同的作用模式，但均影響著NE和(或)5-HT NE和5-HT在抗抑郁藥作用機(jī)制方面起著重要作用9/26/202233第33頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗抑郁藥物作用機(jī)理一、突觸前膜再攝

19、取抑制作用二、自受體阻斷作用增加相關(guān)遞質(zhì)釋放三、突觸后膜受體激動(dòng)或阻斷四、單胺氧化酶抑制9/26/202234第34頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二TCAs & MAO-IClassExampleMode ofactionEfficacy CV sideeffectsToxic inoverdoseTCAsimipramineamitriptylinere-uptakeinhibitor+MAO-Itranylcy-prominemoclobemideMAO-inh.+藥理作用廣泛第35頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRIs的作用機(jī)理一、抑制

20、5-HT再攝取二、增加5-HT釋放三、5-HT1A/5-HT1B/1D受體去敏四、其他9/26/202236第36頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRIs及其他藥理作用選擇性第37頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二NaSSA的作用機(jī)理 一、米氮平是中樞神經(jīng)元突觸前膜2受體拮抗劑，增強(qiáng)NE、5-HT系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞 二、 2受體阻斷促進(jìn)NE釋放，促進(jìn)5-HT神經(jīng)元的5-HT點(diǎn)燃 三、促進(jìn)5-HT釋放 四、阻斷突觸后膜5-HT2、5-HT3受體9/26/202238第38頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SNRI & NaSSA

21、分類代表作用機(jī)制效果CV 副作用過(guò)量毒性SNRIvenlafaxineNA/5-HT re-uptakeinhibitor+ -NaSSAmirtazapineNA/5-HT a2-antagonist+-治療作用廣泛第39頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二CYP2D6CYP3A4SSRIs的藥理特性 SRINRISRISSRICYP3A4CYP2D6SRINRI5HT2CSSRI 氟西汀 氟伏沙明 帕羅西汀DRISRISSRI 舍曲林m-AChNOSSSRICYP 1A2SRISSRI 西酞普蘭SAdapted from Stahl SM. J Clin Psychia

22、try 59:12, 19989/26/202240第40頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)和受體結(jié)合的副作用性功能障礙Activating side effects5HT2 激動(dòng)鎮(zhèn)靜/困倦體重增加H1 阻斷ACh 阻斷視物模糊口干便秘竇速尿潴留記憶障礙惡心5-HT3 激動(dòng)胃腸道功能紊亂激活效應(yīng)5-HT 再攝取抑制口干尿潴留 激活效應(yīng)震顫NE 再攝取抑制體位性低血壓頭暈反射性竇速Alpha2 阻斷陰莖異常勃起Alpha1 阻斷DA 再攝取抑制精神運(yùn)動(dòng)激活精神病Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-

23、239抗抑郁藥9/26/202241第41頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRI,何為選擇性？是指選擇性地作用于5-HT再攝取超過(guò)NE的再攝取(5-HT/NE)而對(duì)所有的5-TH亞型的作用是非選擇性的 也就是說(shuō)，SSRI是通過(guò)阻斷5-HT的再攝取來(lái)增加5-HT的含量，并且興奮了所有5-HT的亞型。而對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)幾乎無(wú)影響。9/26/202242第42頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應(yīng)5-HT1受體興奮5-HT2受體興奮5-HT3受體興奮抗抑郁性功能障礙惡心抗焦慮焦慮不安嘔吐頭暈激越頭疼失眠5-HT

24、2受體阻斷5-HT3受體阻斷緩解抑郁減輕焦慮減輕焦慮減少惡心防止頭疼增強(qiáng)記憶體重增加 改善睡眠9/26/202243第43頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRI的藥效學(xué)特性和臨床意義藥效學(xué)特性臨床意義與和 腎上腺素能受體親和力低與多巴胺受體親和力低與膽堿能受體親和力低對(duì)心血管系統(tǒng)影響小心動(dòng)過(guò)速、心悸、體位性低血壓、頭暈等無(wú)錐體外系的副反應(yīng)震顫、共濟(jì)失調(diào)等無(wú)鎮(zhèn)靜樣副反應(yīng)，對(duì)患者的認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)無(wú)損害低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等抗膽堿能方面的副反應(yīng)很少口干、視物模糊、心動(dòng)過(guò)速、便秘、尿儲(chǔ)留等與組胺受體親和力低9/26/202244第44頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5

25、月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（優(yōu)點(diǎn)）療效與三環(huán)類相當(dāng)起效時(shí)間1-3周或以上 除5-HT外對(duì)其他受體幾乎沒(méi)有影響，因此副作用少不降低抽搐閾值，因此不會(huì)像三環(huán)類那樣促發(fā)EP對(duì)心臟沒(méi)有毒性，用于心臟病人較安全大多數(shù)的半衰期較長(zhǎng)，每天只需要服藥一次過(guò)量服用安全性較大9/26/202245第45頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二SSRI的特點(diǎn)小結(jié)（缺點(diǎn)）因?yàn)榧?dòng)5-HT2受體，影響性功能,長(zhǎng)期用藥時(shí)依從性受影響因?yàn)榧?dòng)5-HT3受體，產(chǎn)生惡心、嘔吐、食欲下降等副反應(yīng)，剛開(kāi)始用藥時(shí)尤其明顯某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，會(huì)干擾不少抗精神病藥物和三環(huán)類藥

26、物以及某些軀體疾病治療藥物的代謝對(duì)抑郁癥的療效尚未突破，對(duì)嚴(yán)重抑郁或伴自殺的病例的療效還不太理想，須注意9/26/202246第46頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二盡管如此，迄今SSRI仍是臨床上一線的抗抑郁藥氟西汀帕羅西汀舍曲林西酞普蘭氟伏沙明9/26/202247第47頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二獲得并保持康復(fù)既需要療效，也需要良好的耐受性9/26/202248第48頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二中斷治療的影響因素與病人交流不良 給予的治療不符合患者的需要 治療持續(xù)時(shí)間不足 動(dòng)機(jī)不強(qiáng)；不喜歡服藥；病恥感沒(méi)有可察覺(jué)

27、的癥狀緩解過(guò)早認(rèn)為癥狀已經(jīng)解決藥物費(fèi)用 副反應(yīng)起效慢復(fù)雜的加量和減量方案對(duì)共病癥狀無(wú)效醫(yī)師相關(guān)問(wèn)題病人相關(guān)問(wèn)題藥物相關(guān)問(wèn)題Masand P. Clinical Therapeutics 2003. 9/26/202249第49頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二對(duì)治療無(wú)效的循證規(guī)則系統(tǒng) 評(píng)估療效增效劑換藥合用鞏固Kennedy, Lam et al, Can J Psychiatry, 2001:46(Suppl 1):S1-92證據(jù)水平 I水平 II水平 III最佳部分有效或無(wú)效緩解9/26/202250第50頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二換藥后

28、約50%的病人有效轉(zhuǎn)換有效率SSRI to TCA46-73%SSRI to 其它 SSRI50-60%SSRI to 文拉法辛33-70%SSRI to丁氨苯丙酮56%SSRI to米氮平67%Howland RH, Thase M. J Pract Psych 1999; 5:216-239/26/202251第51頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗抑郁藥合并使用: 綜述合用MAOI + TCASSRI + TCASSRI + SSRISSRI/SNRI +丁氨苯丙酮SSRI +嗎氯貝胺SSRI + NaSSALam et al, J Clin Psychiatry

29、 2002證據(jù)開(kāi)放/RCT開(kāi)放/RCT 開(kāi)放開(kāi)放開(kāi)放開(kāi)放/RCTx3結(jié)果75/135 (56%)85/139 (61%)12/13 (92%)35/46 (76%)14/30 (47%)43/73 (59%) 結(jié)論: 在難治性抑郁癥中支持合并使用抗抑郁藥策略的證據(jù)還非常少。9/26/202252第52頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二合并使用抗抑郁藥的風(fēng)險(xiǎn)和好處好處增加作用機(jī)制協(xié)同效應(yīng)?建立在對(duì)第一個(gè)藥物部分有效的基礎(chǔ)上目標(biāo)定在特定的殘留癥狀?較低的個(gè)體化劑量 較少的副作用?第二個(gè)藥物“治療”第一個(gè)藥物的副作用?Lam et al, J Clin Psychiatry 2

30、002風(fēng)險(xiǎn)永遠(yuǎn)都不能確定是否兩個(gè)藥物都是必要的增加堅(jiān)持治療方案的負(fù)擔(dān)?更多副作用? 比單藥治療更貴?9/26/202253第53頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二Flu-like symptoms 感冒樣癥狀I(lǐng)nsomnia 失眠Nausea 惡心Imbalance 平衡失調(diào)Sensory Disturbances 感覺(jué)障礙Hyperarousal (agitation)喚醒過(guò)度（激越）FINISHBerber M, et al., J Clin Psych 1998;59:5抗抑郁藥撤藥綜合征9/26/202254第54頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，

31、星期二抗抑郁藥出現(xiàn)撤藥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)Reesal R. The Canadian Journal of Diagnosis, Nov 1999 中氟伏沙明高帕羅西汀文拉法辛TCAsMAOIs低西酞普蘭氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮米氮平9/26/202255第55頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二藥物 通常有效 劑量范圍 劑量(mg/天)西酞普蘭20-40 mg10-60 mg氟西汀20-40 mg10-80 mg氟伏沙明100-200 mg50-300 mg帕羅西汀20-40 mg10-60 mg舍曲林50-100 mg50-200 mgAdapted from Canadian

32、 Guidelines 2001,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 2001SSRIs 劑量使用9/26/202256第56頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二總結(jié)抑郁癥是一種慢性的和/或高度復(fù)發(fā)的疾病治療目標(biāo)不能僅僅滿足短期療效，應(yīng)該著重完全緩解以達(dá)到長(zhǎng)期康復(fù)的目標(biāo)。長(zhǎng)期使用耐受性（好）以及持久的療效是病人堅(jiān)持服藥的關(guān)鍵。9/26/202257第57頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗躁狂藥9/26/202258第58頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗躁狂藥分類碳酸鋰

33、丙戊酸類拉莫三嗪抗精神病藥9/26/202259第59頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗焦慮藥9/26/202260第60頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二9/26/202261第61頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二焦慮AO 20803-10焦慮的發(fā)病機(jī)制與5-HT1A受體激動(dòng)劑在腦內(nèi)的作用部位中 隔海馬杏仁體大腦邊緣系統(tǒng)大腦下丘腦外側(cè)核軀體癥狀中縫核中腦導(dǎo)水管周圍灰白質(zhì)5-HT1A受容體中腦坦度螺酮5-HT1A受體5-HT神経5-HT神経9/26/202262第62頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二焦

34、慮的產(chǎn)生 5HT1A受體疾 病5-HT受體中樞末梢焦 慮 抑 郁精神分裂癥（陰性癥狀）偏頭痛血小板凝固惡心、嘔吐5-HT1A、5-HT2A5-HT1A、5-HT2A5-HT2A5-HT2A 5-HT1D、5-HT35-HT3、5-HT49/26/202263第63頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二焦慮致使大腦神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)焦慮形成并傳達(dá)在大腦邊緣系統(tǒng)5羥色胺系統(tǒng)參與了焦慮的發(fā)生5HT1A受體與焦慮的產(chǎn)生密切相關(guān)5HT與5HT1A、 5HT2A受體結(jié)合不平衡 是產(chǎn)生焦慮的病理基礎(chǔ)焦慮的產(chǎn)生-9/26/202264第64頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二抗

35、焦慮藥物的發(fā)展史有記載以前木根草皮 鴉片印度大麻印度蛇木 酒精 草藥1900年代 巴比妥受體阻斷劑 苯二氮卓（第二代）1961年1996年（第三代） 眠爾通（第一代）1951年 5-HT1A受體激動(dòng)劑9/26/202265第65頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二發(fā)展的原因抗焦慮作用抗抑郁作用開(kāi)發(fā)符合時(shí)代的藥物（MAD的增加）抗焦慮作用開(kāi)發(fā)使用方便的藥物【BZ類抗焦慮藥】【5羥色胺能抗焦慮藥】BZ類BZ類抗焦慮藥希 德非BZ類嗜睡頭暈依賴性與酒精的相互作用嗜睡頭暈依賴性與酒精的相互作用MAD：混和性焦慮抑郁障礙（Mixed Anxiety and Depressive di

36、sorder）9/26/202266第66頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二1、BZ類2、某些抗抑郁藥（文拉法辛、舍曲林）3、心境穩(wěn)定劑及B受體阻滯劑臨床使用的抗焦慮藥物 抗焦慮藥的使用現(xiàn)狀國(guó)家基本藥物目錄中的抗焦慮藥物1、BZ類2、5HT1A受體激動(dòng)劑9/26/202267第67頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二AO 20803-04BZ類的弱點(diǎn)1.健忘2.形成軀體依賴性3.臨床（低）劑量依賴4.反跳癥狀5.肌肉松弛作用6.鎮(zhèn)靜催眠作用7.與酒精的相互作用9/26/202268第68頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二AO 20

37、803-08長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用催眠藥物停藥后的經(jīng)過(guò)持續(xù)改善癥狀再燃中長(zhǎng)效型速效、短效型反跳性焦慮戒斷癥狀焦慮的基線開(kāi)始服藥中止服藥9/26/202269第69頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二AO 20803-02BZ類戒斷癥狀的類型（Owen和Tyrer, 1983）強(qiáng)的戒斷癥狀（病例的20）弱的戒斷癥狀（病例的50） 癲癇發(fā)作意識(shí)不清運(yùn)動(dòng)感覺(jué)的異常離人癥狀、非現(xiàn)實(shí)感肌肉抽搐感覺(jué)刺激的閾值降低精神病樣癥狀焦慮增強(qiáng)失眠焦燥悪心頭痛和肌肉緊張震顫易發(fā)怒9/26/202270第70頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二AO 20803-09BZ所致健忘的三種類型入睡前的事情 中途覺(jué)醒時(shí)的事情 清晨清醒后的事情服藥入睡覺(jué)醒中途覺(jué)醒時(shí)血中濃度時(shí)間健忘程度9/26/202271第71頁(yè)，共80頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)21分，星期二關(guān)于BZBZ依賴并非象人們認(rèn)為的那樣常見(jiàn)BZ依賴常與興奮劑、酒精（或戒斷治療中）等有關(guān)，故一般不用于有個(gè)人和家族史者BZ心理依賴多發(fā)生于連續(xù)用藥3個(gè)月后連續(xù)使用BZ一般不應(yīng)超過(guò)1個(gè)月起效快9/26/20