鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略課件

1、鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略鼻咽癌放療敏感性的現(xiàn)狀與策略鼻咽腫瘤放射治療的瓶頸1.放療敏感性的個(gè)體性差異2.乏氧細(xì)胞造成的放療抗拒3.正常組織耐受量的限制4.治療不能解決潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2腫瘤放射治療的瓶頸1.放療敏感性的個(gè)體性差異2影響放療敏感性的主要因素腫瘤細(xì)胞的固有敏感性是否乏氧，乏氧克隆細(xì)胞所占的比例腫瘤放射損傷的修復(fù)3影響放療敏感性的主要因素腫瘤細(xì)胞的固有敏感性3鼻咽癌的綜合治療放射治療化療手術(shù)生物靶向治療基因治療免疫治療 4鼻咽癌的綜合治療放射治療4放療抗拒失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)對鼻咽癌療效的影響5放療抗拒

2、失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)對鼻咽癌療效的影響5復(fù)發(fā)對鼻咽癌預(yù)后的影響5年局部失敗率為2040%局部復(fù)發(fā)原因占死亡率20%6復(fù)發(fā)對鼻咽癌預(yù)后的影響6損傷修復(fù)在真核生物，損傷修復(fù)主要有兩種途徑，即同源重組 ( )和非同源末端連接( )。在哺乳類細(xì)胞中是最重要的一種。是一個(gè)核心部分，是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位蛋白組成。研究證實(shí)：的功能是及組成全酶，參與進(jìn)行修復(fù)是的重要功能。7損傷修復(fù)在真核生物，損傷修復(fù)主要有兩種途徑，即同源重組 ( 第一部分 放療敏感性的判斷方法臨床實(shí)踐水平回顧性判斷前瞻性預(yù)測基礎(chǔ)研究水平細(xì)胞水平分子水平蛋白水平基因水平（甲基化及乙?；?第一部分 放療敏感性的判斷方

3、法臨床實(shí)踐水平8臨床回顧分析敏感性短期療效 從單純放療開始至放療結(jié)束后較短的時(shí)間內(nèi)，觀察腫瘤殘存率及消退情況。 長期療效 復(fù)發(fā)時(shí)間的長短來判定腫瘤放療的敏感性。9臨床回顧分析敏感性短期療效9分子表觀放療結(jié)束復(fù)發(fā)或殘存時(shí)間雜志作者放療敏感放療抵抗蛋白6w無殘存且2m內(nèi)無復(fù)發(fā)6 w不消退 (2010) 多態(tài)性大于3y小于3y南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2007袁亞維2蛋白大于36個(gè)m小于12個(gè)m臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志2007劉陽云大于5Y小于5Y. J. . 2006 P53、蛋白大于5Y小于5Y癌癥,2006閔華慶23y 12m. . 2004,. 蛋白無殘存殘存實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2006張建文10分子表觀

4、放療結(jié)束復(fù)發(fā)或殘存時(shí)間雜志作者放療敏感放療抵抗蛋白6放療前根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測敏感性斷層顯像乏氧組織顯像劑9991l 應(yīng)用于診斷鼻咽癌組織的乏氧情況，具有較高臨床價(jià)值。 反映腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)和代謝功能的改變彩色多普勒超聲血供情況預(yù)測頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療敏感性。血供豐富高于血供中等、血供貧乏者11放療前根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測敏感性斷層顯像血供豐富高于血供中等、1212臨床判斷放療敏感性小結(jié)根據(jù)放療結(jié)束一定時(shí)間后的腫瘤殘存率和復(fù)發(fā)率來評價(jià)臨床腫瘤的放療敏感性，有一定的指導(dǎo)價(jià)值。只能事后起著間接提示作用，它受到臨床分期、放療劑量、貧血、腫瘤分化程度等諸多因素的影響。13臨床判斷放療敏感性小結(jié)根據(jù)放療結(jié)束一定時(shí)

5、間后的腫瘤殘存率和復(fù)細(xì)胞分子水平預(yù)測放射內(nèi)在敏感性 細(xì)胞分子水平研究放射敏感性的研究，可以較好地預(yù)測腫瘤的內(nèi)在敏感性，是目前腫瘤放射敏感性研究的熱點(diǎn)。14細(xì)胞分子水平預(yù)測放射內(nèi)在敏感性14基礎(chǔ)試驗(yàn)檢測放療敏感性細(xì)胞水平研究 組織細(xì)胞的蛋白組學(xué)研究蛋白組學(xué) 免疫組化（）“ 彗星” 分析法（ ）15基礎(chǔ)試驗(yàn)檢測放療敏感性細(xì)胞水平研究15基礎(chǔ)水平研究放療敏感性16基礎(chǔ)水平研究放療敏感性16細(xì)胞水平檢測鼻咽癌放療敏感性的 研究17細(xì)胞水平檢測鼻咽癌放療敏感性的 研究17方法一克隆形成試驗(yàn) 原理一個(gè)單細(xì)胞，形成了50個(gè)或更多細(xì)胞的克隆細(xì)胞線性二次模型擬合求出2、D0、N等放射生物學(xué)參數(shù) 單個(gè)細(xì)胞集落形成

6、效率 集落數(shù)/細(xì)胞總數(shù)100% 計(jì)數(shù)所得克隆數(shù)/(接種細(xì)胞數(shù))18方法一克隆形成試驗(yàn) 原理一個(gè)單細(xì)胞，形成了50個(gè)或更多細(xì)方法二：流式細(xì)胞技術(shù)檢測腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)G0期S期G2期M期G1期19方法二：流式細(xì)胞技術(shù)檢測腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)G0期S期G2期M處于不同增殖周期的細(xì)胞放射敏感性的差異G2/MG1Early SLate S1.00.10.010.00104008001200Survival fractionDose(cGy)20處于不同增殖周期的細(xì)胞放射敏感性的差異G2/MG1Early細(xì)胞增殖周期和放射敏感性的關(guān)系細(xì)胞時(shí)相的敏感性差異M期最敏感G2期次之S期最不敏感G1期抗拒照射后增殖

7、周期中的細(xì)胞（時(shí)相）分布不同21細(xì)胞增殖周期和放射敏感性的關(guān)系細(xì)胞時(shí)相的敏感性差異2114種鼻咽癌細(xì)胞株放療劑量-生存曲線參數(shù)的比較2214種鼻咽癌細(xì)胞株放療劑量-生存曲線參數(shù)的比較221及2敏感性差異的蛋白組學(xué)分析上調(diào)蛋白：6種 I 型角蛋白（ 1） 、谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶、磷酸甘油酸激酶（ 1）、脂肪酸合成酶、 纖維母細(xì)胞生長因子受體 2前體、 P73樣腫瘤蛋白。 下調(diào)蛋白：3種果糖二磷酸醛縮酶（ A）、型角蛋白（ 1）和 HNE1CNE2231及2敏感性差異的蛋白組學(xué)分析上調(diào)蛋白：6種HNE1CNE21敏感性低于2鼻咽癌細(xì)胞株(1、2)內(nèi)在的輻射敏感性的差異原因之一可能及其在經(jīng)電離輻射后發(fā)生

8、的G，期阻滯程度不同有關(guān)。：1及2 劑量-生存曲線參數(shù)的比較241敏感性低于2鼻咽癌細(xì)胞株(1、2)內(nèi)在的輻射敏感性的差異原輻射抵抗相關(guān)基因輻射敏感相關(guān)基因內(nèi)在敏感性基因表達(dá)差異25輻射抵抗相關(guān)基因輻射敏感相關(guān)基因內(nèi)在敏感性基因表達(dá)差異25影響放療內(nèi)在敏感性的基因及其功能細(xì)胞凋亡促凋亡： p53, 抑制凋亡：2細(xì)胞周期調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑細(xì)胞分化 26影響放療內(nèi)在敏感性的基因及其功能細(xì)胞凋亡26基因的多態(tài)性及放療敏感性輻射抵抗型基因基因基因輻射敏感型基因P5327基因的多態(tài)性及放療敏感性輻射抵抗型基因272828的細(xì)胞核形態(tài)及放療敏感性29的細(xì)胞核形態(tài)及放療敏感性29核含量及鼻咽癌放

9、療敏感性30核含量及鼻咽癌放療敏感性30“ 彗星” 分析法“ 彗 星” 分析法檢測敏感性單細(xì)胞凝膠電泳 是一種快捷、高靈敏度的檢測受損的方法.測量指標(biāo)包括頭半徑，尾長度，積分光密度，頭/尾含量比例，尾矩， 矩等多種參數(shù) 用尾力矩之比( ) 表示， 即50 0： 未照射的鼻咽癌細(xì)胞的尾力矩5：照射 5的鼻咽癌細(xì)胞的尾力矩：31“ 彗星” 分析法“ 彗 星” 分析法檢測敏感性313232分子改變方法細(xì)胞株雜志作者96 15 12 2007 1,2 ，2007 5-8F,6-10B (2010) 171,2J ,2010 11 & , 2011 多種蛋白雙向凝膠電泳分析及質(zhì)譜分析12中華放射醫(yī)學(xué)與防

10、護(hù)雜志，2007王輝實(shí)粘附分子整合素V三維立體(多細(xì)胞球)培養(yǎng)2Z臨床腫瘤學(xué)雜志，2008梁后杰33分子改變方法細(xì)胞株雜志作者96 15 12 2007蛋白水平直接檢測放療敏感性指示劑多藥耐藥相關(guān)蛋白() 、2、P53蛋白、血管內(nèi)皮生長因子C放療抗拒組比放療敏感組高，提示及放療抗拒有關(guān)及 與鼻咽癌放射敏感性呈負(fù)相關(guān)， 67 D與放療敏感性正相關(guān) 腫瘤壞死因子促進(jìn)細(xì)胞21放療抵抗亞群的同步化作用，增強(qiáng)鼻咽癌放射敏感性34蛋白水平直接檢測放療敏感性指示劑多藥耐藥相關(guān)蛋白() 、2、蛋白分子水平 () 26內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白蛋白蛋白35蛋白分子水平 () 26內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白35轉(zhuǎn)染對鼻咽癌細(xì)胞凋

11、亡的影響36轉(zhuǎn)染對鼻咽癌細(xì)胞凋亡的影響36G2阻滯對細(xì)胞周期分布的影響37G2阻滯對細(xì)胞周期分布的影響373838關(guān)于1及放療反應(yīng)的關(guān)系放療抵抗性相關(guān)（觀點(diǎn)一）放療敏感性相關(guān)（觀點(diǎn)二）39關(guān)于1及放療反應(yīng)的關(guān)系放療抵抗性相關(guān)（觀點(diǎn)一）391及輻射抗性有關(guān) 觀點(diǎn)一體外轉(zhuǎn)染1和基因到人，不但可形成肺癌，而且增加輻射抗性。（ A ， ，1998）401及輻射抗性有關(guān) 觀點(diǎn)一401蛋白及輻射抵抗1蛋白在喉癌20B耐藥有關(guān)（1987）1蛋白在肝癌2耐藥有關(guān) （ ，2004）411蛋白及輻射抵抗1蛋白在喉癌20B耐藥有關(guān)（1987）41原癌基因1及放療敏感有關(guān) 觀點(diǎn)二：原癌基因1的表達(dá)及放療敏感性有關(guān)（，

12、 J . 1994）表達(dá)1的放療敏感的人細(xì)胞與G2 期快速逃逸有關(guān)。 （ ， . 1996 （ 晚G1期積累與 內(nèi)源性1蛋白的表達(dá)及內(nèi)在敏感性有關(guān)。 （ J . 1998） 42原癌基因1及放療敏感有關(guān) 觀點(diǎn)二：421及放療敏感性有關(guān)1蛋白及多種細(xì)胞株放療敏感性431及放療敏感性有關(guān)1蛋白及多種細(xì)胞株放療敏感性431及放療敏感性有關(guān)441及放療敏感性有關(guān)444545第三部分 增強(qiáng)鼻咽癌放療敏感性的策略增敏治療化療增敏生物靶向治療增敏熱療增敏基因治療改善腫瘤組織的缺氧細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑46第三部分 增強(qiáng)鼻咽癌放療敏感性的策略增敏治療46（一）鼻咽癌的放療增敏化療 增敏治療的藥物分類細(xì)胞毒性藥物健擇、

13、三氧化二砷、泰索帝細(xì)胞周期阻滯劑喜樹堿衍生物拓?fù)涮婵?、安卡膠囊、薏苡仁酯 抑制放射損傷修復(fù)能力的藥劑 47（一）鼻咽癌的放療增敏化療 增敏治療的藥物分類47（一）鼻咽癌的放療增敏化療健擇、三氧化二砷、泰索帝姜黃素血卟啉衍生物(；)、石上柏、蟾蜍靈 48（一）鼻咽癌的放療增敏化療健擇、三氧化二砷、泰索帝48（二）惡性腫瘤的放療增敏熱療熱療使腫瘤局部溫度升高，循環(huán)加快，氧和度升高，氧含量增加，敏感期細(xì)胞增多（因處于合成期的S期細(xì)胞對射線不敏感，但對熱療敏感。）瘤體中心乏氧細(xì)胞減少，使放射線殺傷癌細(xì)胞效力增加，起到放射增敏作用。熱療本身的作用及射線作用起著協(xié)同作用。熱療在放療前、中、后都起作用，最好

14、的療效是同時(shí)進(jìn)行（但實(shí)際中難以達(dá)到），一般在放療后進(jìn)行，溫度42，時(shí)間60分鐘，也可在熱療后半小時(shí)內(nèi)放療。49（二）惡性腫瘤的放療增敏熱療熱療使腫瘤局部溫度升高，循環(huán)加快 放療加熱療作用機(jī)理對放射線不敏感的S期細(xì)胞，對熱敏感。細(xì)胞分裂越快的腫瘤，對高熱越敏感。對于缺氧（慢性氧缺乏）、營養(yǎng)不良和低值環(huán)境（酸環(huán)境）的腫瘤，對放射線敏感性差，但對高熱敏感。加熱療后可減少放療劑量（1/51/6左右）和放療次數(shù)，而不影響放療的效應(yīng)。放療可造成免疫抑制，熱療可激活免疫反應(yīng)。腫瘤對高熱的敏感性是一致的，而放療因腫瘤的組織學(xué)類型不同而效應(yīng)不同。50 放療加熱療作用機(jī)理對放射線不敏感的S期細(xì)胞，對熱敏感。細(xì)（三

15、）鼻咽癌放療增敏基因治療P53 （今又生） 反義寡核苷酸（ ） （胞嘧啶脫氨酶） , 1 反義寡核苷酸（ ）逆轉(zhuǎn)1的輻射抗性 51（三）鼻咽癌放療增敏基因治療P53 （今又生）5152521基因治療1基因反義寡核苷酸的脂質(zhì)體注射液治療多種實(shí)體瘤I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得令人鼓舞的效（ . 2006） 干擾技術(shù)抑制鼻咽癌細(xì)胞株（1） 1基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)凋亡率增加，其表達(dá)下降。（臨床耳鼻喉頭頸外科雜志，2006）531基因治療1基因反義寡核苷酸的脂質(zhì)體注射液治療多種實(shí)體瘤I期自殺基因治療 (胞嘧啶脫氨酶，) 54自殺基因治療 (胞嘧啶脫氨酶，) 54（三）鼻咽癌增敏基因治療的3K功能區(qū)反義 逆轉(zhuǎn)錄病毒重組

16、體對鼻咽癌細(xì)胞1的輻射增敏。使用基因沉默技術(shù)直接抑制 基因表達(dá)或者間接抑制 功能都可能達(dá)到更好的輻射增敏效。55（三）鼻咽癌增敏基因治療的3K功能區(qū)反義 逆轉(zhuǎn)錄病毒重組體基因治療總結(jié)通過基因治療方式改變腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在放射敏感性是一種新的增敏方式，它除了具有增敏效果外，許多方案還具有直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。融合自殺基因前藥系統(tǒng)的基因治療配合前體藥物和放射治療的“三管齊下”的策略顯示了很好的增敏效果和抑瘤效果。56基因治療總結(jié)通過基因治療方式改變腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在放射敏感性是一（四）鼻咽癌增敏改善缺氧治療57（四）鼻咽癌增敏改善缺氧治療575858改善缺氧直接增加組織供氧高壓氧治療(，)具活血化瘀功效的藥物參麥 復(fù)方川穹嗪擴(kuò)張血管的藥物 （纈沙坦 ）59改善缺氧直接增加組織供氧59（五）放療增方法放療修飾劑（阿米福汀，氨磷?。┻x擇性保護(hù)正常器官免受化療、放療的毒性攻擊而不保護(hù)腫瘤組織。因此，能明顯改善病人對化療、放療的耐受性，提高其生活質(zhì)量。硝基咪唑類化合