丙型肝炎的診治進(jìn)展課件-課件

1、丙型肝炎的診治進(jìn)展課件-PPT課件丙型肝炎的診治進(jìn)展課件-PPT課件丙型肝炎的病原學(xué)HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，易變異可分為6個(gè)基因型及不同亞型，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上丙型肝炎的病原學(xué)HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae丙型肝炎的流行病學(xué)世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率約為3%，約1.7億人感染了HCV每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例丙型肝炎的流行病學(xué)世界丙型肝炎流行

2、狀況中國丙型肝炎流行狀況抗-HCV陽性率為3.2%。西南2.5% 、華東2.7% 、華北3.2% 、西北3.3% 中南3.8%和東北4.6%1歲組2.0%-50-59歲組3.9%男女間無明顯差異中國丙型肝炎流行狀況抗-HCV陽性率為3.2%。中國丙型肝炎流行狀況HCV 1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報(bào)道；6型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份也可見基因6型。中國丙型肝炎流行狀況HCV 1b和2a基因型較為常見，其中以丙型肝炎傳播途徑血液傳播：是HCV主要傳播途徑1.經(jīng)輸血和血制品傳播 （1）抗-HCV存在窗口期 （2）抗-HCV檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定

3、 （3）少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，無法完全篩除HCV RNA陽性者 2. 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式（1）使用非一次性注射器和針頭（2）未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等（3）一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法（4）共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等丙型肝炎傳播途徑血液傳播：是HCV主要傳播途徑丙型肝炎傳播途徑性傳播母嬰傳播：抗-HCV陽性 新生兒的危險(xiǎn)性為2%， HCV RNA陽性，危險(xiǎn)性可高達(dá)4%-7% 合并HIV感染時(shí)危險(xiǎn)性增至20% 部分HCV感染者的傳播途徑不明：接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水丙型肝炎傳播途徑性傳播丙型肝炎的自然史

4、暴露于HCV后1-3周，在外周血可檢測到HCV RNA急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，抗-HCV陽性僅有50%-70%，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可檢測到HC丙型肝炎的自然史40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高慢性感染：感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者慢性化率為50%-85%肝硬化發(fā)生率：感染后20年，兒童和年輕女性2%-4%中年因輸血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒

5、性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展。丙型肝炎的自然史40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒HCV傳播的預(yù)防對一般化學(xué)消毒劑敏感；100 5min或60 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預(yù)防性傳播的預(yù)防母嬰傳播的預(yù)防HCV傳播的預(yù)防對一般化學(xué)消毒劑敏感；100 5min或6丙型肝炎的臨床診斷 有或無輸血及應(yīng)用血液制品的歷史乏力不適、右季肋部不適、牙齦出血、鼻扭或無癥狀A(yù)LT多呈輕度和中度升高，抗-HCV陽性，HCV RNA陽性。也有抗-HCV陰性，HCV RNA陽性白細(xì)胞、血小板或血紅蛋白減低，紅細(xì)胞體積增大丙型肝炎的臨床診斷 有或無

6、輸血及應(yīng)用血液制品的歷史丙型肝炎的臨床診斷HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎肝外表現(xiàn)：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等 肝硬化與HCC（30年為13） 丙型肝炎的臨床診斷HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，重疊HIV丙型肝炎的病理學(xué)診斷單核細(xì)胞增多癥樣病變。即單個(gè)核細(xì)胞浸潤于肝竇中，形成串珠狀；肝細(xì)胞大泡性脂肪變性；膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，類似于自身免疫性肝炎；常見界面性炎癥。丙型肝炎的病理

7、學(xué)診斷單核細(xì)胞增多癥樣病變。即單個(gè)核細(xì)胞浸潤于抗病毒治療的適應(yīng)證只有確診為血清HCV-RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療 抗病毒治療的適應(yīng)證只有確診為血清HCV-RNA陽性的抗病毒治療的適應(yīng)證急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā) 抗病毒治療的適應(yīng)證急性丙型肝炎 RGT個(gè)體化治療策略 RGTResponse Guide Therapy 應(yīng)答指導(dǎo)的治療 在療程中根據(jù)患者的病毒學(xué)應(yīng)答對治療方案做出系統(tǒng)化的評價(jià)和管理RGT個(gè)體化治療策略 RGT患者的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案Ferenci P. Semin Liver Dis. 2019;24:25-31.NIH

8、 Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2019;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒載量病毒準(zhǔn)種治療因素：藥物類型患者依從性不良反應(yīng)處理應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度宿主因素：肥胖人種年齡合并感染合并慢性病疾病進(jìn)展：纖維化/肝硬化感染時(shí)間患者的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案Ferenci P. S治療時(shí)間（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT) HCV RNA (IU/mL)HCV RNA陰性 (2 log10 (IU/mL)治療時(shí)間（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT)治療

9、應(yīng)答的定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR* 治療4周時(shí)，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治療4周時(shí)，HCV RNA 陽性，但是12周時(shí)轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時(shí)，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10非EVR治療12周時(shí)，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒學(xué)應(yīng)答 * EVR = 早期病毒學(xué)應(yīng)答 治療應(yīng)答的定義病毒學(xué)反應(yīng)定義RVR* 治療4周時(shí)，HCV RHCV RNA轉(zhuǎn)陰越快，陰性時(shí)間越長SVR率越高，復(fù)發(fā)率越低Shiffman et al, AASLD 20194

10、.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cEVR緩慢應(yīng)答無EVR應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生（HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)) 越慢SVR復(fù)發(fā)RVRHCV RNA轉(zhuǎn)陰越快，陰性時(shí)間越長SVR率越高，復(fù)發(fā)率越療程早期HCV RNA降低越快，越有利于維持足夠的陰性時(shí)間，顯著提高SVR率4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml) Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.SVR率 (%)16385883830204060801004 log 療程早期HCV RNA降低越快，越有利于維

11、持足夠的陰性時(shí)間，RGT策略的理論模型Marcellin P, et al. J Hepatol. 2019; 47(4): 580-7.治療時(shí)間HCV RNA首次陰性治療開始風(fēng)琴效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)療程延長療程RGT策略的理論模型Marcellin P, et al. RGT策略規(guī)范治療對丙肝患者的重要意義SVRcEVRpEVRRGT策略維持療程？延長療程？早期應(yīng)答模式可以預(yù)測SVR應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)調(diào)整療程可以獲得更高的SVR率固定療程是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要原因之一RGT策略規(guī)范治療對丙肝患者的重要意義SVRcEVRpEV慢性丙肝治療的病毒學(xué)應(yīng)答模式和定義 Strader D, et al. Hep

12、atology 2019; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2019; 99: 3081基線 治療過程 HCV RNA陰性HCV RNA水平 檢測限 療程結(jié)束 隨訪 隨訪結(jié)束 EOT：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性SVR：隨訪結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性復(fù)發(fā)：療程結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性，隨訪結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)為陽性突破：治療期間HCV RNA由陰轉(zhuǎn)陽慢性丙肝治療的病毒學(xué)應(yīng)答模式和定義 Strader D, RGT個(gè)體化策略基因1型RGT個(gè)體化策略基因1型EVR是基因1型中國患者48周獲得SVR最基本的預(yù)測因子1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis.

13、 2019; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. Liu研究Yu研究EVR00非EVRSVR率(%)02040608010084.9 79.1 EVR是基因1型中國患者48周獲得SVR最基本的預(yù)測因子1RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的關(guān)鍵1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的關(guān)鍵1、選擇合派羅欣與Peg-IFN-2b的藥代動力學(xué)存在本質(zhì)差異PEG IFN-2b4 派羅欣 普通干擾素3Peg-IFN-2b濃度 (pg/mL)小時(shí)0

14、2004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1. Algranati. Hepatology. 2019;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2019;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.小時(shí)051015202530024487296120144168平均濃度 (ng

15、/mL)首次給藥后1 到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)2派羅欣與Peg-IFN-2b的藥代動力學(xué)存在本質(zhì)差異PE治療過程中派羅欣與Peg-IFN-2b的病毒學(xué)應(yīng)答曲線存在顯著差異McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.治療時(shí)間（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b 1.5 派羅欣 病毒學(xué)應(yīng)答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P2106/ml203040506070派羅欣+ RBV2 2種PEG-IFN針對不同類型患者的療效III期臨床結(jié)派羅欣治療中國慢性丙肝患者取得良好的療

16、效1. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志 2019; 20(2): 42-5. 2. 廣東醫(yī)學(xué) 2019; 28(12): 2019-7. 3. 中國感染控制雜志 2009; 8(2): 107-9. 4. 臨床薈萃 2019; 23(1): 49-50. 5. 中國臨床醫(yī)學(xué) 2019; 14(6): 815-6. 6. 中原醫(yī)刊 2019; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2019; 47(10): 1260-9. 8. 中華傳染病雜志 2019; 26(1): 36-39. 9. 中華傳染病雜志 2019; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, e

17、t al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. 派羅欣+RBV治療48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR (%)46303624482015410270100派羅欣治療中國慢性丙肝患者取得良好的療效1. 中華實(shí)驗(yàn)和臨60%010203040SVR率(%)504% 總體37%Backus et al. Hepatology 2019;46:37-47. 60-79%60P0.001基因1型93/2556患者依從性對SVR率的重要影響聚乙二醇干擾素的劑量80-

18、99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245P0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %總體 n=427EOT率SVR率復(fù)發(fā)率Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2019P= 0.0006完成治療的基因1型患者患者依從性對SVR率的重要影響利巴韋林累積暴露劑量01基因1型中國患者維持48周療程是最終獲得SVR的關(guān)鍵760204060801001.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2019;

19、47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. 24周治療組48周治療組56SVR率 患者比例(%)P0.0013417P=0.001復(fù)發(fā)率 Liu研究Yu研究SVR率 復(fù)發(fā)率 79.059.0P=0.00236.612.2P0.0001基因1型中國患者維持48周療程是最終獲得SVR的關(guān)鍵760無論是否獲得RVR所有基因1型中國患者都應(yīng)堅(jiān)持48周療程RVR 未獲得RVR 3910002040608010024周治療組48周治療組9888.97616P0.001P=0.01SVR率(%)P=0.0534.563

20、.8 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2019; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. Liu研究Yu研究RVR 未獲得RVR P=0.002無論是否獲得RVR所有基因1型中國患者都應(yīng)堅(jiān)持48周療程R對于高病毒載量或未獲得RVR的患者更應(yīng)堅(jiān)持48周療程24周治療組48周治療組0204060復(fù)發(fā)率 SVR率 80非RVR或高病毒載量患者50.8%16.7%44.4%71.4%P0.0001P=0.001Yu ML, et al. Hepatology. 2019;

21、47(6): 1884-93.患者比例(%)對于高病毒載量或未獲得RVR的患者更應(yīng)堅(jiān)持48周療程24周治RGT策略研究熱點(diǎn)如何提高基因1型pEVR患者的SVR率延長療程SVR復(fù)發(fā)RGT策略研究熱點(diǎn)如何提高基因1型pEVR患者的SVR治療時(shí)間（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT) RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周 cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36周 延遲應(yīng)答：HCV RNA陰性持續(xù)24周 HCV RNA (IU/mL)pEVR患者HCV RNA陰性維持時(shí)間不足導(dǎo)致隨訪期復(fù)發(fā)率較高HCV RNA陰性 (50 IU/mL) 治療時(shí)間（周）4周 0周 12周 24周 48周 (治

22、療時(shí)間（周）4周0周12周24周48周RVR：HCV RNA陰性持續(xù)44周cEVR：HCV RNA陰性持續(xù)36 周延遲應(yīng)答的HCV RNA陰性持續(xù)時(shí)間達(dá)到48周HCV RNA (IU/mL)HCV RNA陰性 (50 IU/mL)pEVR患者延長療程的強(qiáng)化治療72周延長HCV RNA陰性維持時(shí)間有助于減少復(fù)發(fā)，獲得SVR治療時(shí)間（周）4周0周12周24周48周RVR：HCV RN基因1型pEVR患者派羅欣治療72周能獲得更理想的SVR率0Berg1，RBV800 mg/天Ferenci2，RBV1000/1200 mg/天48周72周1.5 mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ri

23、bavirin (8001400 mg/day)Pearlman3SVR (%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%SUCCESS4派羅欣 P=0.021P=0.026P=0.645PEG-IFN alfa-2bP0.0011. Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 390. 3. Pearlman BL, et al. Hepatology 2019; 46: 168894. 4. Buti

24、M, et al. 44th EASL, 2009. Abstract 141.基因1型pEVR患者派羅欣治療72周能獲得更理想的SVR率pEVR初治患者延長療程比復(fù)發(fā)后再次治療更有可能獲得SVR0Berg1Ferenci2SVR (%)102030405060708060%77%Kaiser3初治pEVR 增加24周療程 延長至72周復(fù)發(fā) 再次治療72周 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 390. 3. Kaiser S, et al. Hepatology 2019; 48 (4, Suppl); 1140A.50%pEVR初治患者延長療程比復(fù)發(fā)后再次治療更有可能獲得SVR延長療程治療pEVR基因1型患者可以延長壽命，降低費(fèi)用Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2019; 15(4): 293-9.Markov模型分析 不治療 標(biāo)準(zhǔn)療程 延長療程 121518期望