乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南(第1版)資料

1、中華婦產(chǎn)科雜志 2013 年 2 月 第 48 卷 第 2 期乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第 1 版）中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組乙型肝炎病毒（hepatitis B virus , HBV感染的主要診斷依據(jù) 是HBsAg陽性。母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因，故強調(diào)對 嬰幼兒的預(yù)防。 所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標志物 （俗稱 乙肝兩對半），如果孕婦HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV勺高危人 群，除接種乙型肝炎疫苗外， 必須在出生后 12h 內(nèi)注射乙型肝炎免疫 球蛋白（hepatitis B immunoglobulin , HBIG）。為規(guī)范我國 HBV母嬰 傳播的預(yù)

2、防措施，合理預(yù)防新生兒HBV感染，傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家 根據(jù)國內(nèi)外公認的研究結(jié)果， 參考其他國家相關(guān)資料， 共同制訂本指 南。一、HBV感染的臨床診斷慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個月以上。如果肝功能正常， 稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢 性乙型肝炎，慢性HBV攜帶者每612個月需復(fù)查肝功能和其他必要 檢查。HBV母嬰傳播，即HBsAg陽性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生 在分娩過程中和分娩后，而垂直傳播（分娩前的宮內(nèi)感染）感染率 3%，多見于HBeA日性孕婦。檢測乙型肝炎血清學(xué)標志物，即HBsAg 乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）、HBeAg乙型肝炎e抗

3、體（抗-HBe）以及乙型肝炎核心抗體（抗-HBc）,可判斷有無感染或有無免疫力，其 臨床診斷的意義見表1。表1 HBV血清學(xué)標志物及其臨床診斷意義HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義+-+-+/-HBV感染、傳染性強+-+/-+HBV感染、有傳染性+-+-HBV感染、有傳染性+/-+/-+/-HBV感染、有傳染性、HBV可能有變異+-HBV感染潛伏期、有傳染性既往-+-+/-+HBV感染已恢復(fù)、有保護力既往-+-+-HBV感染已恢復(fù)、有保護力接種疫苗或既往-+-HBV感染已恢復(fù)、有保護力既往-+/-+HBV感染已恢復(fù)、無保護力既往-+-HBV感染已恢復(fù)、無保護力既往無-H

4、BV感染、易感人群HBsAg陽性，表明病毒在復(fù)制，有傳染性； HBeAg陽性是病毒復(fù) 制活躍、病毒載量高的標志，傳染性強?？?HB。是中和抗體，血清 抗-HBs水平10 mIU/ml即具有保護力。熒光實時定量PCF技術(shù)檢測HBVDNA水平，可反映病毒載量的高 低。然而，30噓右的孕婦HBsAg陽性而HBeAg陰性者（俗稱小三陽）， 甚至少數(shù)HBeAg陽性者（俗稱大三陽），HBV DNA低于檢測下限，即 所謂“ HBVDNA性”但血液中仍有HBV具有傳染性。因此，孕婦 HBsAg陽性時，無論其HBV DNAK平高低，甚至是“陰性”，其新生 兒如不采取免疫預(yù)防，均有感染的可能性。二、慢性HBV感染

5、者的孕期管理1 .妊娠時機：慢性HBV感染婦女計劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評估肝臟功能。肝功能始終正常的感染者可正常妊 娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，且停藥后 6 個月以上復(fù) 查正常則可妊娠?？共《局委熎陂g妊娠必須慎重。 干擾素能抑制胎兒生長， 使用期 間必須避孕。核苷(酸)類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育 有不良影響或致畸作用 2 ，妊娠前 6 個月和妊娠期間忌用。替諾福韋 和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥2，孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。 拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時， 不增加新生兒出生缺陷 3。盡管如此，如在使用任何抗病毒藥物期間

6、 妊娠，須告知患者所用藥物的各種風險，同時請相關(guān)醫(yī)師會診，以決 定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，必須定期復(fù)查肝功能， 尤其在妊娠早期和晚期。 首次檢測肝功能正常者， 如無肝炎臨床癥狀， 每 l2 個月復(fù)查 1 次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高但不超過正常值 2 倍(80U/L),或膽紅 素水平升高，需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會診，必要時住院治療，嚴重時需終 止妊娠。 孕晚期應(yīng)用HBIG無預(yù)防母嬰傳播的作用：有學(xué)者提出，HBV 感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBIG可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存 在以下問題： (1) 對照組新生兒免疫預(yù)防后的保護率僅 55%85%，明

7、顯低于公認的保護率，提示對照組沒有正規(guī)預(yù)防； (2) 診斷標準不正 確，夸大了宮內(nèi)感染率； (3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另 外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無抗-HBS4;大猩猩實驗和HBV 感染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示， 孕晚期每 4 周注射 200400U 的HBIG不可能降低HBV病毒量；我國也有報道指出該方案并不能 減少母嬰傳播問。因此，對HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用 HBIG孕期抗病毒治療的問題：孕婦體內(nèi)高水平 HBV是發(fā)生母嬰傳 播的主要危險因素，降低病毒量可減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但 HBeAg陰性時，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，保護率已達 98%100%

8、。 因此，對HBeAg陰性的感染孕婦，無需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳 播。HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，仍有 5%15發(fā)生慢性 HBV感染9。雖然，有報道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治 療可減少母嬰傳播 10-12 ，但這些研究有的病例數(shù)很少 IO ，有的對照組 新生兒可能沒有正規(guī)預(yù)防 11 ，也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況 10-11,13。因此，目前尚不能將孕婦 HBeAg陽性進行常規(guī)抗病毒治療手 段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證。以下因素也是孕婦抗HBV臺療需要慎重的理由：（1）核苷（酸） 類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復(fù)到原有水平，甚至更高，甚 至誘發(fā)嚴重肝功能損害；

9、 （2） 長期服藥，會加重經(jīng)濟負擔，且使病毒 變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用；85%95%勺HBeAg陽性孕婦即使 不抗HBV臺療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護；抗HBV臺療通常從孕中、晚期開始，對孕早中期的宮內(nèi)感染無效?？傊瑢BeAg陽性孕婦是否需抗HBV臺療以降低母嬰傳播，還有待于更多設(shè)計嚴謹、嚴格對照的大樣本、多中心研究。此外，HBV感染者孕期肝功異常并不增加 HBV母嬰傳播的風險8-9, 分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。 因此，不能對肝功能異常者進行 常規(guī)抗HBV臺療，應(yīng)嚴格掌握抗HBV臺療的適應(yīng)證。三、剖宮產(chǎn)分娩不能減少母嬰傳播 既往認為，自然分娩時因子宮收縮“擠壓”胎盤，促使

10、母體內(nèi)病毒進入胎兒，引起官內(nèi)感染，故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母罌傳 播14。但近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，刮 宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒 HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P0.05) 15，說明刮宮產(chǎn)并不能降低HBV勺母嬰傳播。因此，不能以 阻斷HBV母嬰傳播為為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩16。四、HBV母嬰傳播的預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗 的有效成分是HBsAg誘導(dǎo)人體主動產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第 1針疫苗后，多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測值下限；接種第2針后 l周左右，抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽性呵，即開始接種后3540d對HBV

11、有免 疫力；按種第3針可使抗-HBs水平明顯升高，延長保護年限。新生 兒全程接種后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率高達95%100%8，保護期可達22年以 上問。人體主動產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗-HBs轉(zhuǎn)陰， 再次接觸HBV機體也能在短時間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs19，因此，非高危人 群無需加強接種乙型肝炎疫苗。I .足月新生兒的HBV預(yù)防：孕婦HBsAg陰性時，無論HBV相關(guān)抗體如何，新生兒按“0、1、6個月”方案接種疫苗，不必使用HBIG見表2。表2新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防方案類別疫苗種類劑量容積接種方案隨訪足月新生兒孕婦 HBsAg(-)酵母5卩g或0.5 ml3針方案：即0、1、6個月各注射1次無

12、需隨訪10卩gCHO10卩g1 ml孕婦 HBsAg(+)酵母10卩g1 ml注射HBIG 100200U;行3針方案：即0、1、6個月各注射1次712月齡隨訪早產(chǎn)新生兒且岀生體質(zhì)量2000g孕婦 HBsAg(-)酵母5卩g0.5 ml4針方案：即出生體質(zhì)量2000g時12、23、67個月各注射1次可不隨訪或最后1針后16個月CHO10卩g或1 ml孕婦 HBsAg(+)酵母10卩g1 ml出生12h內(nèi)注射HBIG100200U 34周后重復(fù)1次；疫苗行4針方案；即出生24h內(nèi)、34周、23個月、67個月注射1次最后1針后16個月CHO20卩g1 ml注：GBIG:乙型免疫球蛋白； CHO中國

13、倉鼠卵母細胞孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg是陽性還是陰性，新生兒必須及 時注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗（0、1、6個月3針方案）。HBIG 需要在出生后12h內(nèi)（理論上越早越好）使用，其有效成分是抗-HBs， 肌內(nèi)注射后1530min即開始發(fā)揮作用，保護性抗-HBs至少可以維持 4263d，此時體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗-HBs,故無需第2次注射HBIG女口 果孕婦HBsAg結(jié)果不明，有條件者最好給新生兒注射 HBIG采取上述正規(guī)預(yù)防措施后，對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新 生兒保護率為98% 100%對HBsAg和HBeAgt勻陽性孕婦的新生兒保 護率為850/095%7-9，如果

14、不使用HBIG僅應(yīng)用疫苗預(yù)防，總體保 護率僅為55%85%2早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防：早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通常需要 接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn) 定，出生體質(zhì)量2000g時，即可按O 1、6個月3針方案接種，最 好在 12 歲再加強 l 針；如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定， 應(yīng)首先處理相 關(guān)疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒 2000g,待體質(zhì)量 到達2000g后接種第1針（如出院前體質(zhì)量未達到2000g,在出院前 接種第1針）；l 2個月后再重新按O 1、6個月3針方案進行16。HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒出生后無論身體狀況如何，在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBI

15、G間隔34周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定， 無需考慮體質(zhì)量，盡快接種第 1 針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn) 定后，盡早接種第 1 針； 12 個月后或者體重達到 2000g 后，再重新 按 O、 1、 6 個月 3 針方案進行接種 16 。HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng)：雖然.HBV感染孕婦的乳汁 中可檢測出HBsAg和HBV DNA，而且有學(xué)者認為乳頭皸裂、嬰幼兒 過度吸允甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒， 但這些均為理論分 析，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。即使無免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的感染率幾乎相同21。更多證據(jù)證明，即使孕婦HBeAg陽性，母 乳喂養(yǎng)并不增加感染風險23。因此，

16、正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陽 性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無需檢測乳汁中有無 HBV DNA。HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪：健康孕婦的新生兒，無需定 期檢查乙型肝炎血清學(xué)標志物。HBsAg陽性孕婦的新生兒，需隨訪乙 型肝炎血清學(xué)標志物， 且選擇適當時間， 目的在于明確免疫預(yù)防是否 成功，有無HBV感染，以及是否需要加強免疫。檢測臍帶血或新生兒外周血中 HBsAg和HBeAg陰性也不能排除 母嬰傳播，因為HBV感染的潛伏期較長；陽性也不能確診宮內(nèi)感染或 圍產(chǎn)期感染，因為HBsAg HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進入胎兒。 此外，新生兒接種疫苗后2 3周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽性

17、23。因 此，對無肝炎癥狀的新生兒，不建議在6月齡前檢測HBV血清標志物。隨訪的適當時間是第 3針疫苗后 1個月（7月齡）至 12月齡； 如果未隨訪， 12 月齡后仍需隨訪。 7月齡時機體對乙型肝炎疫苗的應(yīng) 答反應(yīng)最強，抗-HBs滴度最高，檢測結(jié)果有：（1）HBsAg陰性，抗-HBs 陽性，且100mU/ml說明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理； HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但100mU/m|表明預(yù)防成功，但對疫 苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在 23 歲加強接種 1 針，以延長保護年限； HBsAg和抗-HBs均陰性（或10mU/m），說明沒有感染HBV但對 疫苗無應(yīng)答，需再次全程接種（ 3針方

18、案），然后再復(fù)查； （4）HBsAg 陽性，抗，HBs陰性，高度提示免疫預(yù)防失敗；6個月后復(fù)查HBsAg 仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性 HBV感染。預(yù)防成功后，無需每 年隨訪。對HBeAg陽性母親的子女，隔23年復(fù)查；如果抗-HBs降 至10mU/ml以下，最好加強接種I針疫苗；10歲后一般無需隨訪。預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項：如果育齡婦女孕前篩查乙型 肝炎血清學(xué)標志物均陰性，最好在孕前接種乙型肝炎疫苗（10卩g或 20卩g）。若在接種期間妊娠，無需特別處理，且可完成全程接種，因為乙型肝炎疫苗對孕婦和胎兒均無明顯的不良影響24對孕期沒有篩查HBsAg或無法確定孕婦HBsAg陽性還是陰性時

19、， 最好對新生兒注射HBIG如有乙型肝炎家族史，強烈建議對新生兒 注射 HBIG。孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親HBsAg陽性時，通常因照料新生 兒而與其密切接觸， 增加其感染的風險， 因此，新生兒最好注射 HBIG； 精液不能引起胎兒感染HBV同樣，其他家庭成員HBsAg陽性，如果 與新生兒密切接觸，新生兒最好注射 HBIG。HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名，避免 延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有 HBIG使夜間、周末或節(jié)假日出 生的高危新生兒能及時獲得正規(guī)預(yù)防。HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在 HBV在進行任何 有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚，并先注射 HBIG再 進行其他注射治療等。HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母 嬰傳播的風險25-26，若HBeAg陽性，是否增加胎兒感染的風險研 究較少，還有待進一步研究。五、新生兒乙型肝炎免疫預(yù)防要點1.孕婦產(chǎn)前都需要檢測乙型肝炎血清學(xué)標志物：HBsAg陽性，說明已經(jīng)HBV感染，有傳染性；HBeAg陽性，傳染性強；抗-HBs陽性， 對乙型肝炎有免疫力。2孕婦HB Ag陰性：新生兒按0、1、6個月3針方案接種乙型肝炎疫苗，即出生24h內(nèi)、1個月和6個月分別接種1針；不必再注 射 H