多吉美治療肝癌以及腎癌

1、關(guān)于多吉美治療肝癌和腎癌第1頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三肝癌的流行病學(xué)：原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前，全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，占居惡性腫瘤的第5位，每年近50萬(wàn)新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和我國(guó)。PHC中的90%為肝細(xì)胞性肝癌(HCC)?；颊叩闹形荒挲g4060歲,男：女=4：1。多吉美: HCC研究背景第2頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美: HCC研究背景肝癌的臨床特點(diǎn)：由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ)，進(jìn)展迅速，因此早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到中晚期，僅10%-15%具有根

2、治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。不能手術(shù)的晚期HCC預(yù)后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持治療的MST僅34個(gè)月左右。第3頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美: HCC研究背景對(duì)于不能手術(shù)的晚期HCC，藥物治療是其主要治療方式。然而，迄今系統(tǒng)化療仍然沒(méi)有高效的化療藥物或方案，單藥的客觀緩解率大多10%，僅有姑息效果，且缺乏相關(guān)的大規(guī)模期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)以供參考。阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物，但是客觀緩解率僅為10%15%，且不能延長(zhǎng)患者生存期?？墒?，原發(fā)性肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。第4頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)4

3、0分，星期三多吉美: HCC研究背景多吉美的作用機(jī)制與肝癌：實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Raf/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路在肝癌細(xì)胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用；腫瘤ERK在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過(guò)表達(dá)； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時(shí)抑制VEGFR 和 PDGFR,可以雙通路抑制腫瘤細(xì)胞新生血管的生成。第5頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美（索拉非尼）治療日本HCC的期臨床研究第6頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期臨床研究：研究目的與入選標(biāo)準(zhǔn)主要目的索拉非尼在HCC患者

4、體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)；次要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的安全性與耐受性。研究人群不能切除和標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)法治愈；既往未接受系統(tǒng)化療；Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；年齡18歲ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分為 0或1；預(yù)期壽命 12周；造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。第7頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期藥代動(dòng)力學(xué)研究多吉美400mg Bid非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人無(wú)顯著種族間差異或無(wú)顯著肝功能差異非日本晚期實(shí)體瘤患者非日本HCC患者(Child-Pugh A)非日本HCC患者(Child-Pugh B)日本晚期實(shí)體瘤患者日本HCC患者(Child

5、-Pugh A)日本HCC患者(Child-Pugh B)第8頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期臨床研究: 藥物不良反應(yīng)第9頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期臨床研究:療效數(shù)據(jù)ScreeningCycle 1治療 HCC的療效: SDs and 1 PR (RECIST評(píng)價(jià)：腫瘤縮小54% )第10頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期臨床研究:有效治療HCC的證據(jù)ScreeningCycle 1第11頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC I期臨床研究: 結(jié)論種族

6、間無(wú)顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異；ChildPugh A 級(jí)和 B級(jí)間無(wú)顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異；200mg bid 和400mg bid 在HCC患者體內(nèi)耐受性均良好； 臨床療效的證據(jù)(SDs, 1例經(jīng)證實(shí)為PR)。推薦：多吉美治療日本HCC患者的/臨床研究 的劑量為400mg po Bid .第12頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美（索拉非尼）治療HCC的期臨床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300第13頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn)：設(shè)計(jì)與目的設(shè)計(jì)：國(guó)際、多中心、非對(duì)照的期臨

7、床試驗(yàn)；參加的中心來(lái)自保加利亞, 法國(guó), 意大利, 以色列和美國(guó)目的：評(píng)估Sorafenib治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、 藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）。第14頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn)：入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：不能手術(shù)的 HCC患者,沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)化療；ECOG評(píng)分為0或1級(jí)；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)或B級(jí)；血清學(xué)檢查顯示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白濃度異常。第15頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn) ：病例情況2002 年8月至2003年6月,共入組147例，137例可以評(píng)

8、價(jià)；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年齡2886歲 (平均69歲)；肝功能分級(jí)Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有66例（48%）；TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（66 %）；AFP 陽(yáng)性104例（76 %），陰性 33例（ 24 %）。第16頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn) ：治療接受： Sorafenib 400mg

9、 po Bid 4 weeks 為1個(gè)周期, 根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，每2個(gè)周期進(jìn)行評(píng)價(jià);同時(shí)，測(cè)定血漿Sorafenib水平，部分病例還采用免疫組化法檢測(cè)pERK和血細(xì)胞RNA表達(dá)法進(jìn)行雙標(biāo)記分析；平均服藥時(shí)期為3.4個(gè)月(0 7.4個(gè)月), 平均周期為4個(gè)(19個(gè)),72% 的病例(92/128)接受6個(gè)周期；132例中斷服藥, 79例是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，27例是因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)，11例因?yàn)樗劳?；?2例直到2004年5月16日仍然服藥。第17頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)按WHO標(biāo)準(zhǔn)的疾病反應(yīng)率 (研究者評(píng)價(jià))：部分緩解(50%, PR): 8

10、(5.8%)少部分緩解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)疾病穩(wěn)定(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指標(biāo)：疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)： 4.2月中位總生存期(mOS)： 9.2月 既往文獻(xiàn)表明HCC患者的mOS 僅為90 天。第18頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)第19頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)第20頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):有效性數(shù)據(jù)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)(獨(dú)

11、立評(píng)價(jià))：部分緩解 ( 50%, PR): 3 (2.2%)少部分緩解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%)疾病穩(wěn)定 (SD, 16weeks): 46 (33.6%)疾病進(jìn)展 (PD): 48 (35.0%)不能評(píng)價(jià) 32 (23.4%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指標(biāo)(獨(dú)立評(píng)價(jià))： 疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)： 5.5 月第21頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):中央壞死盡管許多病例的腫瘤的體積增大，可是CT掃描顯示腫瘤中央壞死（Tumor Necrosis, TN）；對(duì)于11例病人，嚴(yán)格觀察評(píng)價(jià)了腫瘤的中央壞死情

12、況，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積增大是因?yàn)槟[瘤中央壞死區(qū)擴(kuò)大。基線時(shí)，mean TN 為9.8%(0.4%33.5%),腫瘤的直徑是6.4cm(2.514.2 cm),面積是28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 隨訪，mean TN 變?yōu)?7%(0.7%75%),腫瘤的直徑是7.2cm(1.716.0 cm),面積是36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).第22頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):中央壞死 基線: AFP 219 第 8 周 : AFP 3610 x6 cm11x7 cm第23頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三H

13、CC期臨床試驗(yàn):中央壞死第24頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三 HCC期臨床試驗(yàn):安全性數(shù)據(jù)與藥物最相關(guān)的不良事件是胃腸道反應(yīng) (63%), 皮膚反應(yīng) (47%) 和全身反應(yīng) (疲乏29.9%)；3度不良反應(yīng)有疲乏 (9.5%), 腹瀉 (8.0%), 手足綜合癥 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡：與研究藥Sorafenib無(wú)關(guān)；主要因?yàn)榧膊∵M(jìn)展或肝功能衰竭；60天死亡率為10%；13/14例死于疾病進(jìn)展，有1例死于內(nèi)臟出血。 第25頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn):安全性數(shù)據(jù)第26頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月2

14、0日，19點(diǎn)40分，星期三050100150200250300350至疾病進(jìn)展時(shí)間（天）0-1+2-4+疾病無(wú)進(jìn)展患者比率（%）100806040200期臨床試驗(yàn)中肝細(xì)胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n = 33)HCC期臨床試驗(yàn)：pERK與療效更高的基線pERK水平與 Sorafenib治療組更佳的反應(yīng)有關(guān)，如TTP更長(zhǎng)P = 0.00034第27頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn)：C-P分級(jí)與藥動(dòng)學(xué)第28頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC期臨床試驗(yàn)：C-P分級(jí)與血藥濃度第29頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三

15、HCC期臨床試驗(yàn):研究結(jié)論索拉非尼在晚期HCC患者的治療中顯示了抗腫瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，劑量限制性毒性反應(yīng)相對(duì)少見(jiàn)，無(wú)藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生；對(duì)于腫瘤壞死作為一項(xiàng)可能的臨床顯著的終點(diǎn)事件，有待進(jìn)一步研究；TTP評(píng)價(jià)、腫瘤細(xì)胞基線pERK水平與患者治療反應(yīng)之間呈顯著相關(guān)性；基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，可以用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)的期臨床試驗(yàn)中；這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步評(píng)價(jià)索拉非尼治療晚期HCC的隨機(jī)期臨床試驗(yàn)提供支持。Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004第30頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美（索拉非尼）在

16、中國(guó)的研究現(xiàn)狀第31頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三索拉非尼在中國(guó)：研究現(xiàn)狀 原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌： Sorafenib治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細(xì)胞癌 的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究（2005.8-） 腎細(xì)胞癌： 11559試驗(yàn)（2005.12-2006.5) IIT（由研究者發(fā)起的研究）: Sorafenib治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的非對(duì)照臨床 研究 （2006.4-）第32頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第33頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三索拉非尼治療晚期HCC的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的全球期臨床研究 (1:1) 隨機(jī)分組比例多吉

17、美安慰劑400 mg b.i.d. 連續(xù)給藥主要終點(diǎn)：總體生存期 (OS)(提高40%)或至癥狀進(jìn)展的時(shí)間(TTSP)(延長(zhǎng)30%) 次級(jí)終點(diǎn)： 至疾病進(jìn)展時(shí)間 (TTP)(延長(zhǎng)67%)總體疾病控制率生活質(zhì)量 (QoL)資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)會(huì)議負(fù)責(zé)檢查數(shù)據(jù)，并對(duì)計(jì)劃的分析提出建議 560 晚期HCC患者 Child Pugh A級(jí) ECOG 評(píng)分: 0,1,2第34頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三索拉非尼：亞太地區(qū)研究概述患者例數(shù)研究中心中國(guó)大陸: 15個(gè)中心臺(tái)灣地區(qū): 5 個(gè)中心韓國(guó): 5 個(gè)中心 隨機(jī)化總例數(shù) 索拉非尼組 安慰劑組 總例數(shù) 222 148 74 中國(guó)

18、大陸 150 100 50 臺(tái)灣地區(qū) 42 28 14 韓國(guó) 30 20 10 終點(diǎn)安全性 (描述的)；中國(guó)大陸&臺(tái)灣患者的PK分布 (積極治療組最少12例受試者)；追蹤OS至出現(xiàn)165 例事件(描述的) 為止。第35頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三HCC program - overviewSingle AgentCombination DoxorubicinUncontr Ph II 10874 - MRRPhase I Japan 10875Pivotal Phase III 100554 FPFV 8 Mar LPLV TTP Feb, 28 2006Ph I

19、 (HCC) 10916 - iMRRSupport Ph IIb 11546 - FPFV 13 Apr LPLV TTP Dec, 30, 200620062005 2004 20032007Ph II post-TACE HCC Japan 11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849 Phase IIIFPFV Sep 2005Adjuvant Ph IIIGlobal- Japan2008第36頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三索拉非尼: 治療 HCC的期臨床研究 TACE術(shù)后HCC患者隨機(jī)分為兩組（日本） TACE2

20、07 例患者*預(yù)期事件 : 318例 失訪率: 10%主要終點(diǎn)TTP (50% 緩解)次要終點(diǎn)存活率BAY 43-9006207 例患者*安慰劑按下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分層：TACE對(duì)腫瘤的療效: CR or 非-CRECOG評(píng)分: 0 or 1# of TACE: 1 or 2腫瘤評(píng)價(jià)= 25% 縮小/壞死 接受過(guò)TACE隨機(jī)分組第37頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三多吉美治療晚期腎細(xì)胞癌的非對(duì)照臨床研究（Investigator Initiated Trial, IIT ) 中期分析第38頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第39頁(yè)，共64頁(yè)，202

21、2年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第40頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第41頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第42頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第43頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第44頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第45頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三入選標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，無(wú)法切除和/或轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌；有單徑可測(cè)量病灶；ECOG評(píng)分0、1或2；年齡18歲；預(yù)期生存期至少12周；距上次抗腫瘤治療結(jié)束或大手術(shù)時(shí)間超過(guò)4周；

22、肝腎功能：總膽紅素2倍ULN，ALT/AST2.5倍ULN（有 肝轉(zhuǎn)移時(shí)5倍ULN）；肌酐2倍ULN；淀粉酶1.5倍ULN；脂肪酶1.5倍ULN；PT，INR，PTT 1.5倍ULN；簽署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。第46頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三 排除標(biāo)準(zhǔn)既往或同時(shí)伴有其它惡性腫瘤，除外宮頸原位癌、已充分治療的皮膚基底細(xì)胞癌、淺表的膀胱腫瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它惡性腫瘤；心律失常需要接受抗心律失常治療（-阻斷劑或地高辛除外），癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病或心肌局部缺血（最近6個(gè)月內(nèi)的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超過(guò) NYHA II級(jí)；嚴(yán)重

23、的活動(dòng)性細(xì)菌性或真菌性感染（超過(guò) NCI-CTC 2級(jí)，第3版）；已知有人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干擾素治療者；已知或可疑的腦轉(zhuǎn)移；有出血史或出血體質(zhì)的患者。第47頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三排除標(biāo)準(zhǔn)需藥物治療（例如抗癲癇藥）的癲癇患者；已知對(duì)研究藥物成分過(guò)敏者；有異體器官移植史；任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全性以及依從性的情況；妊娠或哺乳的患者；入組前4個(gè)月內(nèi)接受過(guò)骨髓移植或干細(xì)胞解救；入組前30天內(nèi)用過(guò)抗血管生成的藥物或腎素-血管緊張素旁路系或促紅細(xì)胞生成因子的藥物；入組前3周內(nèi)曾用過(guò)集落刺激因子；研究期間需使用治

24、療指數(shù)很窄的藥物，包括：華法林、苯妥英、奎尼丁、卡馬西平、苯巴比妥、環(huán)孢菌素以及地高辛。第48頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三治療方法 治療方法： -400 mg（2片200mg), po，Bid； -連續(xù)給藥； - 空腹或與含中等量的脂肪飲食同時(shí)服用。 治療周期的劃分: - 每4周為一周期。 治療期間的訪視計(jì)劃： - 一般安全性訪視：每4周一次； - 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查：每8周一次； - 腫瘤評(píng)估：每8周一次。第49頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三 允許的合并用藥和治療患者可以接受最佳支持治療；治療期間患者可以接受雙膦酸鹽預(yù)防性治療或治療骨轉(zhuǎn)移

25、；允許使用姑息性放療來(lái)控制局部疼痛：1) 研究者認(rèn)為腫瘤沒(méi)有進(jìn)展；2) 照射范圍沒(méi)有超過(guò)患者骨髓的10%；3) 靶病灶不得處于放射范圍內(nèi)。 允許長(zhǎng)期給予促紅細(xì)胞生成素治療，條件是：在開(kāi)始研究前2個(gè)月內(nèi)或者在研究過(guò)程中沒(méi)有進(jìn)行過(guò)劑量調(diào)整。 第50頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三終止治療的標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)生不良事件，研究者認(rèn)為需要終止使用研究藥物； 腫瘤進(jìn)展，除非研究者判定（在與申辦者的協(xié)商下） 應(yīng)該繼續(xù)用研究藥物治療； 患者或法律監(jiān)護(hù)人/親屬要求停止治療； 患者死亡； 申辦者的特殊要求； 懷孕。第51頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三劑量調(diào)整 如果發(fā)生藥

26、物相關(guān)的毒性，可以進(jìn)行劑量調(diào)整或治療中斷； 所有劑量調(diào)整都應(yīng)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的劑量水平進(jìn)行Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) po Bid;Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) po daily;Dose level 3: 400 mg (2 x 200 mg) po every two day; 研究者可以根據(jù)自己的判斷重新將劑量調(diào)整回400 mg po Bid.第52頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三研究進(jìn)度2006年4 月開(kāi)始數(shù)據(jù)分析截止日期: 2006.10.30 共入組55例 N(%)入組病例數(shù) 55中

27、位用藥時(shí)間(天) 89(6-195)完成周期數(shù) 1 2 4 6 10 45 38 26 10可評(píng)價(jià)療效人群 38安全性分析人群 46例在服藥天后 因不良反應(yīng)出組第53頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三 可評(píng)價(jià)病例一般資料(1) (n=46) 指標(biāo) 描述 中位年齡(歲) 52.5 (23-87) 60-69 6 70 9 性別 男 35 ( 76.1%) 女 11 ( 23.94%) 合 計(jì) 46 ECOG行為能力狀態(tài) 0 12 ( 26.1%) 1 28 ( 60.8%) 2 6 ( 13.4%) 合計(jì) 46 第54頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星

28、期三可評(píng)價(jià)病例一般資料(2) (n=46) 指標(biāo)描述組織學(xué) 透明細(xì)胞癌 顆粒細(xì)胞癌 其他類(lèi)型既往腎切除 是 否36(78.3%) 7(15.2%) 3(6.5%) 45(97.8%)1(2.2%)既往系統(tǒng)治療 是 否43(93.5%)3(6.5%)第55頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三藥物減量和終止治療 藥物減量: 共9例(19.5%) 高血壓: 3例 手足綜合征: 3例 高血壓+手足綜合征: 2例 皮疹,發(fā)熱: 1例 因不良反應(yīng)終止治療: 2例(4.3） 過(guò)敏反應(yīng):1 例 手足綜合征,全身不適: 1例 第56頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三

29、客觀療效評(píng)價(jià)(RECIST標(biāo)準(zhǔn)) 第2周期(8周)結(jié)束時(shí)，可評(píng)價(jià)療效病例數(shù):N= 38例數(shù) (%)總計(jì) 38 CR 0 PR 5 (13.1%)* SD 28 (73.7%) DCR 33 ( 86.8%) 注：*例PR病例的療效已經(jīng)確認(rèn)，例有待周后確認(rèn)。第57頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三第58頁(yè)，共64頁(yè)，2022年，5月20日，19點(diǎn)40分，星期三 常見(jiàn)的一般不良反應(yīng)，包括： 手足綜合征(67.3%),脫發(fā)(58.7%),食欲下降(45.6%),腹瀉(45.6%), 皮疹(43.6%),肌肉關(guān)節(jié)疼痛(43.5%),高血壓(36.7%),聲嘶(32.6%), 乏力 (32.6%),惡心(19.6%), 嘔吐(15.2%),發(fā)熱(10.9%). 生化異常： CK-MB輕度升高(77.8%),脂肪酶升高(16.7%), 高尿酸 (10.8%), 低磷血癥(15.2%) 嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)： 1例