外源化學(xué)物致癌作用

1、外源化學(xué)物致癌作用第1頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四1概 述 Introduction第2頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四2DNA損傷修復(fù)的效率體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變良性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞衰老動(dòng)脈硬化未知疾病癌變老化顯性致死隱性致死存活突變出生缺陷基因負(fù)荷流產(chǎn)死產(chǎn)先天性疾病分化的胚胎細(xì)胞受損未分化的胚胎細(xì)胞出生缺陷(流產(chǎn)/死胎)癌變出生缺陷(功能或結(jié)構(gòu)畸形)化學(xué)物和遺傳危害示意圖第3頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四3死因順位的改變研究的歷史人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素研究的意義：第4頁，共113頁，2022年，5月20日，

2、6點(diǎn)29分，星期四4腫瘤是一類嚴(yán)重影響人類健康和生命的疾病惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥 我國惡性腫瘤在各種死因中排列第二 位，城市已排列首位第5頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四5第6頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四62002年第7頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四7第8頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四8第9頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四9認(rèn)識(shí)化學(xué)致癌歷史1713年Ramazzini修女乳腺癌-獨(dú)身的生活方式1775年

3、珀西瓦爾波特（percival pott） 早年曾干過掃煙囪活計(jì)的男人患上陰囊癌。波特提出了發(fā)病與特殊因素或環(huán)境有密切關(guān)系的癌種。1875年 德國褐煤干餾工人中（瀝青鈾礦），肺癌發(fā)病率高第10頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四101895年 Rehn 染料工人膀胱癌-接觸芳香胺類化合物1918年 山極和市川 煤焦油抹兔耳-皮膚癌1919年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日久誘發(fā)出上皮癌認(rèn)識(shí)化學(xué)致癌歷史第11頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四11認(rèn)識(shí)化學(xué)致癌歷史1930年 從煤焦油中提煉出特殊致癌成分3-4苯并芘，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可引起皮膚癌、肉瘤等。 世界范

4、圍內(nèi)生產(chǎn)合成染料膀胱癌、皮膚癌和白血病。在手表指針上涂抹發(fā)冷光的鐳的婦女，因?yàn)槌３Ｌ蛩⒚?jīng)診斷患有舌癌。20世紀(jì)50年代早期：吸煙人群的肺癌發(fā)病率日漸上升，比不抽煙的人群高20至30倍。 第12頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四12Doll and Peto 歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比 煙草30%污染2% 酒精3%工業(yè)產(chǎn)品1% 飲食35%藥品和醫(yī)學(xué)處置 1% 食品添加劑1%地球物理因素3% 生殖和性行為 7% 感染10% 職業(yè)4%第13頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四131、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高， 發(fā)癌年齡年輕化；2、遺傳因素和病

5、毒因素與腫瘤有關(guān)，但 非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因；3、流病調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物 與腫瘤發(fā)病有關(guān)。為什么致癌問題引起人們的廣泛關(guān)注？第14頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四14 據(jù)IACR的癌癥發(fā)病資料，1990年全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840萬，其中發(fā)達(dá)國家約占46%，發(fā)展中國家占54。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國惡性腫瘤(2000年)在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。 第15頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四15 從21世紀(jì)70-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，由8

6、3.65/10萬上升到108.26/10萬，尤其是男性從96.31/l0萬上升到134.91/10萬，增長達(dá)38.60。全世界新發(fā)癌癥患者中，中國占有1/5。 腫瘤是我國勞動(dòng)年齡人口尤其是最佳勞動(dòng)人口的首要死亡原因，在35-59歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了60歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因。第16頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四16主要致癌因素物理因素 如電離輻射。經(jīng)常接觸X射線的醫(yī)務(wù)人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發(fā)病率均高于不接觸X射線的醫(yī)務(wù)人員。 國外388名15歲以下兒童患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率與其父親從事電離輻射有

7、關(guān)。第17頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四17主要致癌因素化學(xué)因素 化學(xué)致癌物是一類可以使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，發(fā)展為癌的化學(xué)物。生物因素 乙型肝炎病毒 肝癌 乳頭狀瘤病毒食管癌、人類宮頸癌 EB病毒鼻咽癌和惡性淋巴瘤 T系淋巴系病毒I型T細(xì)胞白血病淋巴瘤 HIV多發(fā)性人類腫瘤第18頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四18腫瘤發(fā)生過程是宿主與環(huán)境之間發(fā)生復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的相互作用過程 重要的宿主因素-遺傳構(gòu)成和健康狀況 主要的環(huán)境因素-食物、環(huán)境污染、職 業(yè)和生活方式（如吸煙、飲食習(xí)慣-四川火鍋、檳榔，河南林縣人愛食酸菜等） 一般估計(jì)，80%90%

8、的人類腫瘤與環(huán)境有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素 腫瘤是可以預(yù)防的!第19頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四19要降低腫瘤的發(fā)生率，首先必須識(shí)別、鑒定化學(xué)致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機(jī)理，然后采取措施加以防治。研究化學(xué)致癌作用具有重要的作用第20頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四20化學(xué)致癌物(chemical carcinogen) 指凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物?；瘜W(xué)致癌作用(chemical carcino genesis) 指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。第21頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，

9、星期四21毒理學(xué)中“癌”的概念是廣義的，包括：上皮細(xì)胞的惡性病變（癌） 間質(zhì)細(xì)胞的惡性病變（肉瘤） 良性腫瘤惡性腫瘤第22頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四22腫瘤(tumor,neoplasm) ：有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物。良性腫瘤：呈膨脹生長，與周圍組織有明顯的界限，多有包膜，它們生長常有“自限性”，對機(jī)體破壞較小。惡性腫瘤：癌和肉瘤。癌(carcinoma)：由上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤 肉瘤(sarcoma)：由間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤第23頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四23 致癌物多數(shù)具有遺傳

10、毒性 具有遺傳毒性的致癌物盡管化學(xué) 結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不盡相同，但有一共 同的特點(diǎn)，即皆為親電子劑。第24頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四24第一節(jié)化學(xué)致癌的機(jī)制第25頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四25致癌作用是復(fù)雜的、多階段、多基因參 與、長期累積的過程，涉及基因表達(dá)、細(xì)胞生理和生化等多種變化 從本質(zhì)上說，腫瘤是一種遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的疾病，即遺傳病 大多數(shù)環(huán)境因素的致癌作用都是通過影響遺傳基因起作用的，腫瘤是細(xì)胞中多種基因突變累積的結(jié)果第26頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四26直接致癌物指本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需

11、要經(jīng)過代謝活化即可致癌的物質(zhì)。 這類物質(zhì)絕大多數(shù)是合成的有機(jī)物。包括有內(nèi)酯類如-丙烯內(nèi)酯等；烯化環(huán)氧化物如1，2，3，4-丁二烯環(huán)氧化物；亞胺類；硫酸酯類；芥子氣和氮芥；活性鹵代烴類等。 與致癌作用有關(guān)的代謝第27頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四27間接致癌物指本身并不致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具有致癌作用的物質(zhì)。 如亞硝胺類，多環(huán)芳烴第28頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四28前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化才具有致癌作用，尚未代謝活化的形式，即母體化合物。如亞硝胺類，多

12、環(huán)芳烴前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶第29頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四29近致癌物(proximate carcinogens) : 指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成的中間 產(chǎn)物，必須進(jìn)一步代謝活化才具有致癌作用的物質(zhì)。終致癌物: 不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物的統(tǒng)稱。第30頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四30二、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制第31頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四31 體細(xì)胞突變致癌學(xué)說：即造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制。 非突變致癌學(xué)說：即對DNA以外

13、靶分子作用的非遺傳毒性機(jī)制。化學(xué)致癌機(jī)制分類第32頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四32（一）DNA加合物 有致癌活性的終致癌物，即含有親電子結(jié)構(gòu)基團(tuán)的化合物，它能與細(xì)胞靶分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成加合物使這些生物大分子烷基化，導(dǎo)致DNA的突變。 可作為接觸環(huán)境致癌物的標(biāo)志第33頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四33（一）DNA加合物親電性化合物生物大分子（DNA, RNA, 蛋白質(zhì)的親核基團(tuán)）加合物基因突變結(jié)構(gòu)改變腫瘤細(xì)胞血液尿等共價(jià)結(jié)合其數(shù)量與致癌性有關(guān)第34頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四34DNA加合物在化學(xué)致癌作用

14、過程中起到 關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一支持這一觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)1. 大多數(shù)致癌物同時(shí)也是致突變物 2. 許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于 它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代謝產(chǎn)物3. DNA加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān) 4. DNA和致癌物相互作用可活化腫瘤基因第35頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四35（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌 正確修復(fù)，使機(jī)體內(nèi)受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能； 錯(cuò)誤修復(fù)，經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷。第36頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四36正確修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能

15、，不發(fā)生突變 錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能存在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖能生 存，但出現(xiàn)突變 DNA損傷-修復(fù)-突變-腫瘤（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌第37頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四37癌基因激活，導(dǎo)致腫瘤的陽性增殖，原 癌基因突變?yōu)榘┗蚝笸ǔ＿^度表達(dá) 癌基因的兩個(gè)等位基因中的單個(gè)基因突 變可以影響細(xì)胞表型抑癌基因的產(chǎn)物能阻斷腫瘤的細(xì)胞生長，抑癌基因突變后喪失其功能 抑癌基因的兩個(gè)等位基因都必須失活才 能改變細(xì)胞的表型（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第38頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四38 在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的

16、潛在基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用。 實(shí)質(zhì)上是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能夠促成細(xì)胞惡性表型的形成。 1癌基因 (oncogene)（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第39頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四39 機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能（調(diào)控細(xì)胞生長分化，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖等）。 原癌基因在進(jìn)化過程中高度保守。 原癌基因 (proto-oncogene)第40頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四40 當(dāng)發(fā)生突變、缺失、病毒整合、染色體易位

17、、基因擴(kuò)增或促長劑插入時(shí)，原癌基因發(fā)生改變，失去正常的調(diào)控細(xì)胞生長和分化功能，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的原癌基因即是癌基因。 只有化學(xué)、物理或生物等致癌因素作用于細(xì)胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉(zhuǎn)變成癌基因后才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。第41頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四41 癌基因是一大類基因族，通常以原癌基因的形式普遍存在于正常機(jī)體基因組內(nèi)。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)在控制細(xì)胞生長核分化中起重要作用。第42頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四42癌基因 產(chǎn)物的生物學(xué)作用sis,fgf 生長因子met,neu 受體/酪氨酸蛋白激酶src,ret 酪

18、氨酸蛋白激酶ras,gip-2 與膜有關(guān)的G蛋白raf,pim-1 胞漿血清蛋白激酶第43頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四43 它們可從多個(gè)環(huán)節(jié)改變和擾亂細(xì)胞正常代謝、生長、分化等基本過程，使這些細(xì)胞具備了惡性轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，并在某些促進(jìn)因素的作用下，加深了轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，逐步演變?yōu)閻盒阅[瘤。第44頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四44癌基因是化學(xué)致癌物作用的靶分子 在細(xì)胞癌變過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用 指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能促成細(xì)胞惡性 表型的形成 第45頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四45原癌基因癌基因突變致癌物癌變原癌基因與癌基因關(guān)

19、系示意圖第46頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四46 正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、腫瘤易感基因(tumor susceptibility gene)。 抑癌基因?qū)?xì)胞的生長、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑癌作用。2抑癌基因 (anti-oncogene)第47頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四47 抑癌基因正常時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的腫瘤性狀的表達(dá)。當(dāng)其自身不能表達(dá)或其產(chǎn)物去活化才允許腫瘤性狀的表達(dá)。 正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞最少涉及兩類基因的遺

20、傳學(xué)改變，即癌基因和抑癌基因的改變。第48頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四48抑癌基因 產(chǎn)物的生物學(xué)作用NF1 GTP酶的活化RB-1,P53 細(xì)胞周期-調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子hMLH1 錯(cuò)配DNA修復(fù)結(jié)腸癌相關(guān)抑癌基因等細(xì)胞周期相關(guān)的抑癌基因 第49頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四49 活化GTP酶或磷酸化酶，阻斷癌基因產(chǎn)物（如Ras蛋白或蛋白激酶）的活性和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抑癌作用等。 抑癌基因產(chǎn)物通過編碼轉(zhuǎn)錄因子或作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控細(xì)胞增殖和分化；參與DNA損傷的修復(fù)、復(fù)制，保證DNA遺傳的穩(wěn)定性；細(xì)胞粘附分子調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。第50頁

21、，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四50抑癌基因失活腫瘤細(xì)胞增殖失控 正常情況抑癌基因具有多種多樣的細(xì)胞功能，如P53 （“分子警察”，在G1期檢查DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)測細(xì)胞完整性；阻止遺傳物質(zhì)復(fù)制，為修復(fù)提供時(shí)間；啟動(dòng)凋亡程序） 遺傳毒性致癌物主要通過原癌基因突變從而激活為癌基因或/和抑癌基因突變從而失活引起致癌作用第51頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四51（四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生 基因?qū)W說：癌變是由于基因的改變； 基因外學(xué)說：基因表達(dá)調(diào)控失常； 理論統(tǒng)一第52頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四52關(guān)于化學(xué)致癌機(jī)制的幾

22、種學(xué)說1. 體細(xì)胞致癌假說 它的基本點(diǎn)是惡性腫瘤的形成，起源于一個(gè)體細(xì)胞的惡變，進(jìn)一步增殖形成腫瘤組織。理論依據(jù)： 1)致癌物質(zhì)的致突變性 2)染色體畸變 3)多種腫瘤的單克隆性 4)原癌基因突變和抑癌基因突變第53頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四53化學(xué)致癌機(jī)制2.致癌物親電共價(jià)結(jié)合假說 大多數(shù)有機(jī)致癌物，未經(jīng)體內(nèi)代謝時(shí)無致癌性。經(jīng)體內(nèi)代謝后，親電性增強(qiáng)，形成DNA加合物，引起基因突變。3.多基因、多因素參與的多階段理論 目前大多數(shù)人比較公認(rèn)的化學(xué)致癌過程是，一個(gè)多基因多因素共同作用的結(jié)果。第54頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四54三、化學(xué)

23、致癌過程 引發(fā)階段 (initiation)； 促長階段 (promotion)； 進(jìn)展階段 (progression)第55頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四551引發(fā)階段或稱啟動(dòng)階段 化學(xué)致癌物對靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變突變細(xì)胞（啟動(dòng)細(xì)胞，initiated cell）引發(fā)劑（啟動(dòng)劑，initiator）具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)。 第56頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四56引發(fā)階段引發(fā)作用的靶，不可逆性。引發(fā)劑：化學(xué)物或代謝產(chǎn)物與DNA作用導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞。關(guān)鍵

24、環(huán)節(jié)：致癌物的代謝、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。第57頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四57促進(jìn)引發(fā)形成腫瘤細(xì)胞分裂生長的作用階段2促長階段 引發(fā)物作用之后，促癌物長期、慢性作用 引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤 只有促癌物的慢性作用不會(huì)引起腫瘤 引發(fā)物與促長物的作用有先后次序 引發(fā)作用不可逆，促長在早期可逆具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)，為促長劑 (promotor) 第58頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四58促長階段早期可逆，晚期不可逆。促長劑：使引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或 者腫瘤。特點(diǎn)：細(xì)胞增殖第59頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星

25、期四59 在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及生化、免疫性能改變。3進(jìn)展階段第60頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四60進(jìn)展階段從引發(fā)細(xì)胞群轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程進(jìn)展劑：使促長階段的細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物特點(diǎn)：核型不穩(wěn)定第61頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四61 引發(fā)階段促長階段進(jìn)展階段DNA損傷損傷固定遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長突變細(xì)胞生長速度快侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)生化學(xué)和免疫

26、性狀改變第62頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四62結(jié)腸癌的發(fā)生過程正常結(jié)腸上皮細(xì)胞高度增生早期腺癌中期腺癌晚期腺癌腺癌轉(zhuǎn)移5,12,18,17號染色體發(fā)生畸變APC/MAC,K-ras,DCC,P53基因發(fā)生突變或缺失。第63頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四63正常上皮結(jié)腸癌的多階段模型上皮過度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌癥轉(zhuǎn)移引發(fā)階段促長階段進(jìn)展階段第64頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四64前致癌物終致癌物活化正常細(xì)胞致癌物-DNA加合物DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)細(xì)胞死亡細(xì)胞含錯(cuò) 配堿基引發(fā)的細(xì)胞分化的細(xì)胞

27、不分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)移促長進(jìn)展化學(xué)致癌過程的主要階段修復(fù)第65頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四65 部分致癌物用目前常用致突變試驗(yàn)不能檢出其致突變性。 常見的非遺傳毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯及TCDD 四、非遺傳毒性致癌機(jī)制第66頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四66非遺傳毒性致癌機(jī)制表觀遺傳學(xué)說細(xì)胞異常增生免疫抑制細(xì)胞間隙連接通訊信號傳導(dǎo)系統(tǒng)紡錘絲系統(tǒng)DNA修復(fù)系統(tǒng)基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)第67頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四67第68頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四68第二節(jié)化學(xué)致癌物

28、的分類第69頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四69 IARC利用世界各地所發(fā)表的可供利用資料，根據(jù)對人類和對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料，以及在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和人類其他有關(guān)的資料，進(jìn)行綜合評價(jià)，將環(huán)境因子和類別、混合物及暴露環(huán)境與人類癌癥的關(guān)系分為下列四組一、根據(jù)致癌物的致癌作用分類第70頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四70 組1，對人類是致癌物，100種； 組2，對人類是很可能或可能致癌物組2A，對人類很可能是致癌物，68種；組2B，對人類是可能致癌物，246種； 組3，現(xiàn)有證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分 類，516種； 組4，對人類可能是非致癌物，1種。 第7

29、1頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四71 級別 分類依據(jù) 確定人類致癌物動(dòng)物致癌試驗(yàn)和人類流行病 學(xué)觀察資料充分a 可能人類致癌物動(dòng)物誘癌作用確切，但人類 流行病學(xué)資料有限b 可疑人類致癌物動(dòng)物誘癌作用資料有限，人 類流行病學(xué)資料缺乏 致癌性不能分類 目前資料還不能劃歸致癌 物，也不能否定致癌性 非人類致癌物 目前資料未見致癌性*也可以根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果或只根據(jù)人類致癌性資料進(jìn)行分類。 化學(xué)物質(zhì)的人類致癌性分級（IARC)第72頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四721遺傳毒性致癌物 與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳 物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì) 占化

30、學(xué)致癌物的大多數(shù) 可利用遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)來檢測 （genotoxic carcinogens）二、根據(jù)致癌物作用機(jī)制的分類第73頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四73 直接致癌物（direct careinogens） 在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌； 間接致癌物（indirect careinogens） 在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其產(chǎn)物具致癌作用； 無機(jī)致癌物：親電子劑或通過選擇性改 變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA的改變 第74頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四74依賴活化的前致癌物： 多環(huán)芳烴、亞硝胺、芳基胺不依賴活化的無機(jī)物： 鎳、鎘 不依賴活化

31、的有機(jī)物： 烷化劑 1遺傳毒性致癌物第75頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四752非遺傳毒性致癌物不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物（epigenotoxic carcinogens）第76頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四76(1) 促長劑 本身無致癌性，在給以遺傳毒性致癌物之后再給以促長劑可增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的致癌作用，也可促進(jìn)“自發(fā)性”轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)展成癌。 佛波酯 (TPA及其衍生物)、苯巴比妥、二丁基羥基甲苯 (BHT)、1,8,9-蒽三醇、DDT、Alkanes及膽鹽、有機(jī)氯農(nóng)藥、糖精等。第77頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)2

32、9分，星期四77(2) 內(nèi)分泌調(diào)控劑 (3) 免疫抑制劑 主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，常起促長劑作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。 主要對病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。如嘌呤同型物。 第78頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四78(4) 細(xì)胞毒劑 可能引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞增殖活躍及癌發(fā)展。如次氮基三乙酸及氯仿等。(5) 過氧化物酶體增殖劑 過氧化物酶體增殖可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過量生成。如祛脂乙酯、鄰苯二甲酸乙基己酯。(6) 固態(tài)物質(zhì) 物理狀態(tài)是關(guān)鍵性因素，可能涉及細(xì)胞毒性。如塑料、石棉等。 第79頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四79確定

33、致癌物：指人和動(dòng)物都有充分、明確的證據(jù)，對人有致癌性可疑致癌物：僅有個(gè)別臨床報(bào)告，人群流行病學(xué)調(diào)查中未得到確切肯定的因果關(guān)系；或僅在多種動(dòng)物、特別是與人類血緣相似的靈長目動(dòng)物致癌試驗(yàn)陽性潛在致癌物：指在人群中尚無充分資料說明人有致癌性，有充分的動(dòng)物致突變資料的化學(xué)物質(zhì)三、根據(jù)對人和動(dòng)物致癌性的其他分類第80頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四801、烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛等 間接：氯乙烯、苯等2、多環(huán)芳烴類：苯并芘、煤焦油、二苯蒽等3、芳香胺類：聯(lián)苯胺、硝基聯(lián)苯等4、金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鎘、硒等5、霉菌和植物毒素類：黃曲霉素、微囊藻毒素根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)

34、分第81頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四816、亞硝胺及亞硝酰胺類：7、石棉及SiO28、嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類9、藥物：包括某些激素、己烯雌酚10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的 未詳物質(zhì)根據(jù)化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)分第82頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四82 化學(xué)致癌物：如香煙煙霧中化學(xué)致癌物 飲食中的污染物：如黃曲霉毒素B1 物理因素：如紫外線、石棉、氡 致病菌和病毒：如幽門螺旋菌、人乳頭 狀瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒 某些生活方式：如吸煙、過度暴露于陽 光、過度脂肪攝入等已鑒定的人類主要環(huán)境致癌因素第83頁，共113頁，2022年，

35、5月20日，6點(diǎn)29分，星期四833. 未分類 二惡烷、美舍吡倫 助致癌物（cocarcinogens）：不具有引發(fā)和促長作用，但可以促進(jìn)引發(fā)作用和增強(qiáng)促長作用，即能促進(jìn)或增強(qiáng)全部致癌過程 。如乙醇、二氧化硫第84頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四84第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第85頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四85化學(xué)致癌物的判別 人群流行病學(xué)調(diào)查：兩項(xiàng)以上由不同研究者在不同地點(diǎn)、不同對象中以不同調(diào)查方法獲得的結(jié)論相符的證據(jù)； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)：兩項(xiàng)按現(xiàn)行常規(guī)設(shè)計(jì)進(jìn)行，符合GLP（good laboratory practice），

36、在不同物種動(dòng)物中所得結(jié)果一致的動(dòng)物致癌物鑒定資料。 第86頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四86化學(xué)致癌物的判別 定性判別：受試物能否致癌； 定量判別：劑量-反應(yīng)關(guān)系分析致癌物判別方法 短期試驗(yàn)； 動(dòng)物致癌試驗(yàn)； 人類流行病學(xué)調(diào)查第87頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四87一、短期試驗(yàn) 依據(jù)是致突變性與致癌性相聯(lián)系。（一）致突變試驗(yàn) 對致癌物的篩選需一組致突變試驗(yàn)，最好每一遺傳學(xué)終點(diǎn)均有一個(gè)試驗(yàn)。在組合試驗(yàn)中有一項(xiàng)是陽性結(jié)果，即可認(rèn)為該受試物為致突變物，因而就可能是遺傳毒性致癌物。 第88頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四

37、88一、短期試驗(yàn)（一）致突變試驗(yàn) Ames試驗(yàn)是應(yīng)用篩檢致癌物最廣泛和最敏感的致突變試驗(yàn)。 該方法局限性是無法檢出非遺傳毒性致癌物（假陰性）和具有遺傳毒性的非致癌物（假陽性）。 第89頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四89（二）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細(xì)胞相似的過程。 觀察內(nèi)容：生長自控能力、細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞生長能力、生化表型以及移植于動(dòng)物體內(nèi)形成腫瘤的能力等。 觀察終點(diǎn)：惡性變的細(xì)胞。第90頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四90應(yīng)用于細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)的細(xì)胞 原代細(xì)胞：敘利亞倉鼠胚

38、胎細(xì)胞 (SHE細(xì)胞)、人類成纖維細(xì)胞、小鼠皮膚或大鼠支氣管上皮細(xì)胞等； 細(xì)胞系：BALB/C-3T3，C3H10T1/2和BHK-21； 病毒感染細(xì)胞：RLV/RE細(xì)胞(勞舍爾白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎細(xì)胞)和SA7/SHE細(xì)胞 (猿猴腺病毒感染的SHE細(xì)胞)。 第91頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四91惡性變的細(xì)胞表現(xiàn) 細(xì)胞偏大，且大小不等 核大而畸形，染色質(zhì)深染而粗糙，核漿 比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大 核仁核胞漿因RNA增多而偏酸性，呈嗜 堿性染色而偏藍(lán)； 多見核分裂現(xiàn)象 接觸抑制消失 生長表型的改變 第92頁，共113頁，2022年，5月20

39、日，6點(diǎn)29分，星期四92 一種有限的動(dòng)物試驗(yàn)（limited in vivo bioassay）。它是在有限的短時(shí)間內(nèi)完成而不是終生，其觀察的靶器官也限定為一個(gè)而不是全部器官和組織。（三）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)第93頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四93常用的哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn) 小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)； 小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)； 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)； 大鼠肝轉(zhuǎn)變灶試驗(yàn)等。在給予受試物后，多次持續(xù)給予促長劑第94頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四94 陽性結(jié)果：與長期動(dòng)物致癌試驗(yàn)相當(dāng)。 陰性結(jié)果：意義較差（由于試驗(yàn)期較短，未檢查其他器官和系統(tǒng)，特別

40、是皮膚腫瘤和乳腺癌的誘發(fā)試驗(yàn)一般僅適用于較小范圍的化學(xué)物質(zhì)）。第95頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四95物種選擇：大鼠-肝癌、小鼠-肺腫瘤、倉鼠/地鼠-膀胱癌動(dòng)物數(shù)量：一般每組最少50只劑量設(shè)計(jì)：高、中、低（相當(dāng)或低于人類實(shí)際可能接觸的劑量）染毒時(shí)間：長期或終生。小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年二、哺乳動(dòng)物長期致癌試驗(yàn)第96頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四96 (一) 動(dòng)物選擇與數(shù)量二、哺乳動(dòng)物長期致癌試驗(yàn)易感性是選擇動(dòng)物最重要依據(jù) 物種：特定靶器官 品系：自發(fā)腫瘤率 年齡：剛斷乳 性別：雌雄各半 數(shù)量：各50只第97頁，共113頁，2

41、022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四97（二）劑量設(shè)計(jì) 一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對照組，必要時(shí)另設(shè)一個(gè)溶劑對照組。3個(gè)染毒劑量組包括無作用劑量組、閾劑量組、發(fā)生腫瘤的劑量組（此為最高劑量組），以求出明確的劑量反應(yīng)關(guān)系。 第98頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四98 原則上試驗(yàn)期限要求長期或終生。致癌試驗(yàn)通常與慢性毒性試驗(yàn)結(jié)合起來進(jìn)行。所謂長期，因不同物種壽命長短不一，觀察時(shí)間要求不同。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年。（三）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間第99頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四99致癌試驗(yàn)常用的指標(biāo) 1腫瘤發(fā)生率；（四）結(jié)果的觀察、分析和評定3潛伏期2多發(fā)性；第100頁，共113頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四100 對于陰性結(jié)果的認(rèn)定應(yīng)非常慎重； 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最低要求兩個(gè)物種動(dòng)物，兩種性別，至少三個(gè)劑量水平且其中一個(gè)接近最大耐受量；每組有效動(dòng)物數(shù)至少50只（動(dòng)物數(shù)量與其自發(fā)腫瘤率成正比）。注意事項(xiàng)第101頁，共113頁，2022年，5月2