他汀類應(yīng)用課件

1、他汀治療的新進(jìn)展與思考科大二附院心內(nèi)科張桂清教授 暢曉燕他汀類藥物概述 他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的調(diào)節(jié)血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物他汀類具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;344:1383-1389. | Sacks FM

2、 et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. 高 CHD 危險(xiǎn)病人高危 CHD 患者主要 CHD 患者（中等膽固醇水平）CARELIPID(普伐他汀) 4S(辛伐他汀)WOSCOPS(普伐他汀)AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀)低 CHD 危險(xiǎn)患者Continuum of Risk二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Str

3、andberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987研究隨訪年RR/HR95% CIP值A(chǔ)SCOT-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.70.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.870.0001他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道單核細(xì)胞LDL-C

4、粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.他汀2013年，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）作為整體管理理念被指南提出2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南Neil J. Stone ASCVD :讓我們更關(guān)注于

5、膽固醇相關(guān)疾病ASCVD skvdAtherosclerotic Cardiovascular Disease Raised from 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline, and included in the Webster Medical dictionary Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動(dòng)脈疾病或血管重建

6、術(shù)（新增）-韋氏醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)辭典對(duì)ASCVD全新的注音2. 原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL者1. 臨床存在ASCVD者指南明確了4類他汀獲益人群Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3. 臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC: 70-189mg/dL 者4. 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC: 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)7.5%者否否否是是是是是臨床確診ASCVDLDL-C 190mg/dlDM40-75歲年齡 75歲啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀年齡75歲或不適合高強(qiáng)度他汀啟

7、動(dòng)中強(qiáng)度他汀啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀10年風(fēng)險(xiǎn)7.5%和40-75歲啟動(dòng)中或高強(qiáng)度他汀4類他汀獲益人群的他汀治療方案推薦是IAIAIBIAIIaBIA一旦確診ASCVD，年齡75歲即可立即啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南對(duì)他汀治療強(qiáng)度的推薦高強(qiáng)度他汀治療中等強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療LDL-C降幅50%的日劑量LDL-C降幅30-50%的日劑量LDL-C降幅30%的日劑量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg阿托伐他汀10-2

8、0mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群相比ACC/AHA指南，NLA指南與其最顯著的爭議之處風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具不同ASCVD危險(xiǎn)分層保留血脂目標(biāo)值治療流程不同2014NLA指南2013ACC/AHA指南/patient-centeredASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具不同/patient-centeredNLA指南風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型ACC/AHA指南風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模

9、型評(píng)估模型Framingham 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分匯集隊(duì)列方程（Pooled Cohort Equations）評(píng)估目標(biāo)10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10年ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)（包括冠心病和卒中）風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)性別、年齡、TC、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、吸煙性別、年齡、種族、TC、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、糖尿病、吸煙繼續(xù)保留降膽固醇目標(biāo)值A(chǔ)CC/AHA血脂指南爭議最大之處就在于取消了血脂達(dá)標(biāo)值NLA血脂異常建議保留了降膽固醇治療目標(biāo)值，符合目前臨床醫(yī)生習(xí)慣ASCVD危險(xiǎn)分層治療目標(biāo)考慮開始藥物治療非HDL-C（LDL-C）mg/dl低危130 (100)190 (160)中危130 (100

10、)160 (130)高危130 (100)130 (100)極高危100 (70)100 (70)基線膽固醇水平嚴(yán)重升高者，藥物治療可能難以達(dá)到前述目標(biāo)值，此時(shí)可將非HDL-C 或LDL-C 降低之50作為替代目標(biāo)/patient-centered生活方式調(diào)整流程Visit 1Visit 2Visit 3Visit N開始生活方式治療評(píng)估致動(dòng)粥膽固醇反應(yīng)若未達(dá)標(biāo)，可強(qiáng)化生活方式治療評(píng)估致動(dòng)粥膽固醇的反應(yīng)若未達(dá)標(biāo)，可考慮增加藥物治療監(jiān)測生活方式治療的依從性6周每4-6周6周強(qiáng)化體重管理和體力活動(dòng)考慮咨詢營養(yǎng)師強(qiáng)調(diào)減少飽和脂肪和膽固醇攝入鼓勵(lì)中等體力活動(dòng)若超重或肥胖鼓勵(lì)減重考慮咨詢營養(yǎng)師加強(qiáng)第一次

11、就診的推薦考慮增加植物固醇增加粘稠纖維考慮咨詢營養(yǎng)師/patient-centered對(duì)于具有藥物治療指征的高?；驑O高?；颊?，藥物治療和生活方式改善需同時(shí)開展藥物治療流程起始降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的藥物治療（若無禁忌癥，選他?。┤粑催_(dá)標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇的藥物治療若未達(dá)標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)藥物治療或求助血脂專家監(jiān)測療效，依從治療6周每4-6周6周/patient-centered若無禁忌，應(yīng)采用中或高強(qiáng)度他汀*作為起始治療合理的方法是：起始治療選擇中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)需要逐漸調(diào)整他汀強(qiáng)度直至達(dá)到目標(biāo)值考慮加用其他調(diào)脂藥物的前提是：最大劑量他汀能否被耐受或治療達(dá)標(biāo)*不同他汀及劑量的治療強(qiáng)

12、度推薦同ACC/AHA指南綜觀指南的ASCVD管理：具體推薦不同，但核心理念一致共同理念針對(duì)高危ASCVD患者，必要時(shí)需強(qiáng)化降低ASCVD事件，他汀是首選核心目標(biāo)：降低ASCVD事件我國ASCVD管理策略，有待進(jìn)一步本土化新指南強(qiáng)調(diào)以患者為中心，整體評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，將減少ASCVD事件為目的提高到前所未有的高度變革治療理念，從聚焦減少ASCVD事件讓臨床醫(yī)生關(guān)注膽固醇的管理回首我國，還需結(jié)合國人經(jīng)濟(jì)狀況、流病資料、臨床研究等，從臨床實(shí)踐出發(fā)，完善更新我國血脂異常管理指南，使之更符合我國國情我們?nèi)绾稳プ雎阅I?。–KD）患者他汀治療推薦阿托伐他汀20 mg用于CKD患者心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。如果

13、患者非HDL-C降幅未達(dá)40%且eGFR 30 ml/min/1.73m2，建議增加劑量對(duì)于eGFR3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346. PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）* 大劑量他?。喊⑼蟹ニ?

14、0mg或他汀+依折麥布孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：能評(píng)估:包括白蛋白、凝血酶原時(shí)間，直/間接膽紅素 以及臨床癥狀的表現(xiàn):乏力、納差、腹脹、惡心、黃疸等 輕度的肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細(xì)胞釋放，并不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo)單獨(dú)的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.2014 NLA他汀肝臟安全性評(píng)估建議他汀相關(guān)肝酶異常無需監(jiān)測肝功能，但需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀，如發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的客觀證據(jù)

15、，立即停用他汀治療期間，ALTAST在1-3倍ULN之間，不必停用，超過3倍，隨訪并檢測，如仍持續(xù)升高且無其他原因解釋，需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH 以及代償期肝硬化患者可安全接受他汀治療肌肉安全性他汀與肌肉安全性及肌病發(fā)生率他汀可引起肌病，嚴(yán)重時(shí)偶可致命少見，但卻直接影響患者生命質(zhì)量及預(yù)后發(fā)生率呈劑量依賴性，肌病發(fā)生率為1.5-5%;橫紋肌溶解癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.04-0.2%他汀相關(guān)肌病的易患因素高齡，大于80歲者，女性多見體型瘦小，虛弱者多系統(tǒng)疾?。ㄈ鏑KD、DM腎病等）多種藥物合用特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)合用特殊藥物或食物；飲食如：酗酒、大量西柚汁； 合用肝

16、細(xì)胞色素CYP450酶系代謝的藥物：維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢素他汀的劑量特殊人群：甲減、曾有CK升高史、治療期間出現(xiàn)過無法解釋的肌肉痙攣等遺傳因素：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）;輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異，影響了他汀的分解代謝他汀相關(guān)肌肉不良事件的種類肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛、酸軟、僵直；肌肉壓痛，肌肉痙攣，CK正常肌?。杭∪鉄o力，CK不一定升高肌炎：肌肉炎癥、壞死高CK血癥 輕度：大于3倍ULN 中度：大于或等于10倍ULN 重度：大于或等于50倍ULN 臨床肌溶解癥：肌壞死伴肌血紅蛋白尿或急性腎衰竭他汀相關(guān)肌病的臨床處理查找可能引起CK及肌痛

17、的病因及相關(guān)影響因素，如：甲減、運(yùn)動(dòng)、合并用藥有癥狀、CK3倍升高，或出現(xiàn)肌炎、橫紋肌溶解癥，立即停藥！更改種類、間斷用藥、聯(lián)合用藥、調(diào)整劑量、補(bǔ)充輔酶Q10腎臟安全性2014年最新薈萃分析：阿托伐他汀不增加腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)方法：觀察阿托伐他汀組與安慰劑組，高劑量組與低劑量組相比，對(duì)腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。主要終點(diǎn)為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件結(jié)論：在24項(xiàng)對(duì)照研究中，阿托伐他汀組不增加腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異無顯著性 (0.04% vs 0.10%, p=0.162)Am J Cardiol. 2014 Apr 3.High vs. Low Dose statins

18、Trial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295Statins vs. PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors Controls他汀與腎臟損害他汀不會(huì)導(dǎo)致與肌病無關(guān)的的急性腎功能衰竭慢性腎臟病： 現(xiàn)有資料表明：他汀不會(huì)導(dǎo)致CKD，相反，他汀類藥物甚或延緩腎功能的衰退蛋白尿 有報(bào)道他汀類藥物引起蛋白尿的現(xiàn)象，但經(jīng)反復(fù)研究證實(shí)此為一過性，是一種類效應(yīng)；可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞飲作用來阻礙近端腎小管對(duì)蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生薈萃分析顯示：腎移植、透析患者使用他汀治療時(shí)是安全的新發(fā)糖尿病2014年NLA他汀安全性評(píng)估報(bào)告：他汀獲益新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29. 數(shù)據(jù)表明：在ASCVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，使用他汀類藥物或強(qiáng)化他汀治療時(shí)每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心