非致殘性缺血性腦血管課件

1、高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南神經(jīng)內(nèi)科李新華非致殘性缺血性腦血管事件（NICE）及高危非致殘缺血性腦血管事件（HR-NICE）的定義及產(chǎn)生背景1. 定義： NICE 指發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。包括以下 3 類(lèi)人群：短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；輕型缺血性卒中（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為輕型卒中）；癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：發(fā)病時(shí)間小于 24 h 的高危 TIA（ABCD2 4 分）和輕型卒中；急性多發(fā)性腦梗死；顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄 50%。注意：由于目前尚不統(tǒng)一，根據(jù)以往臨床研究結(jié)果，輕型卒中可定義為：A. 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生

2、研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 3 分；B.NIHSS 評(píng)分 5 分；C. 改良 Rankin 量表（mRS）評(píng)分 3 分中的任意一種。癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發(fā)病時(shí)癥狀重，但就診時(shí)癥狀緩解為 TIA 或輕型卒中。急性多發(fā)性腦梗死定義為計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）顯示 2 個(gè)及以上新發(fā)梗死病灶2.產(chǎn)生背景在病理生理上，TIA 和輕型卒中是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)演變的過(guò)程，因此早期區(qū)分兩者的意義并不重要。TIA 與輕型卒中有相似的流行病學(xué)特征，表現(xiàn)為早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。TIA 與輕型卒中有明確的早期強(qiáng)化抗栓治療降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前急性血管再通治療

3、如靜脈溶栓治療和血管內(nèi)機(jī)械取栓治療，往往將 NICE 人群（NIHSS 評(píng)分 5）剔除在外。3.HR-NICE 是我國(guó)卒中預(yù)防的最佳防控人群我國(guó)是世界上卒中負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，HR-NICE 有龐大的人群基礎(chǔ)，根據(jù)基于社區(qū)人群的中國(guó)成人 TIA 流行病學(xué)研究，中國(guó)人口標(biāo)化 TIA 患病率高達(dá) 2.4%，據(jù)此推算中國(guó) TIA 現(xiàn)患人群數(shù)量高達(dá) 2390 萬(wàn)。中國(guó)國(guó)家卒中登記（CNSR）數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中比例為 85%，其中輕型卒中比例占缺血性卒中人群 46.4%。考慮我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、人群健康素質(zhì)及面臨的防治任務(wù)，應(yīng)把 HR-NICE 作為最為重要的防治人群，也是目前腦血管病的最佳防控窗口人

4、群。 1. 建議將 TIA、輕型缺血性卒中和癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件統(tǒng)稱(chēng)為非致殘性缺血性卒中。將存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：發(fā)病時(shí)間小于 24 h 的高危 TIA（ABCD2 4 分）和輕型缺血性卒中；急性多發(fā)性腦梗死；顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄 50%。（a 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）2. 鑒于 HR-NICE 早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議將 HR-NICE 早期防治作為國(guó)家卒中防控的重要窗口。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視 HR-NICE 人群的管理及防治。（a 級(jí)推薦，C 級(jí)證據(jù)）生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)因素：血中的某些分子標(biāo)志物水平升高，如超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、可溶性 C

5、D40 配體（sCD40L）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（Lp-PLA2）以及糖化白蛋白（GA）等也可預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。”。2. NICE 的早期綜合干預(yù)傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為 TIA 和輕型卒中是良性、可逆性腦缺血綜合征，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于完全性、致殘性卒中。然而，研究表明，TIA 患者早期發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)很高，7 d 內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)為 4%10%，90 d 卒中風(fēng)險(xiǎn)為 10%20%（平均 11%），其中，ABCD2 評(píng)分 4 分的高?；颊?90 d 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 14% 以上；輕型卒中 90 d 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 18%。而急性卒中 90 d 內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為 2%7%（平均為 4%），顯著低于 TIA 和輕型卒中患者。

6、因此，TIA（特別是 ABCD2 評(píng)分 4 分的高危人群）和輕型卒中是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的卒中預(yù)警事件，是最為重要的急癥，同時(shí)也是二級(jí)預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)。研究顯示，對(duì) NICE 進(jìn)行早期干預(yù)能夠顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。EXPRESS 研究表明，盡早積極干預(yù)，可比延遲干預(yù)顯著降低 TIA 和輕型卒中患者 90 d 卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 80%，并且與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)并沒(méi)有增加顱內(nèi)出血或其他出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，早期積極地強(qiáng)化干預(yù)可顯著減少患者的住院天數(shù)、住院花費(fèi)和 6 個(gè)月的致殘率。SOS-TIA 研究中所有確診 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中預(yù)防項(xiàng)目，經(jīng)過(guò) 24 h TIA 門(mén)診啟動(dòng)緊急干預(yù)，結(jié)果

7、同樣顯著降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó) TIA 專(zhuān)病門(mén)診及其他研究也證實(shí)，門(mén)診早期診治，能夠大大降低 TIA 卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。推薦意見(jiàn)：1. 建議對(duì) NICE 患者進(jìn)行早期系統(tǒng)評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括臨床、影像以及分子標(biāo)志物，評(píng)估手段應(yīng)考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬件條件。（a 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）2. 建議對(duì)于 HR-NICE 患者建立綜合防治體系及專(zhuān)病管理模式，盡早期干預(yù)治療。（a 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)）（1）胰島素抵抗研究表明，伴有胰島素抵抗患者的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且伴有胰島素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后預(yù)后不良。最新公布的卒中胰島素抵抗干預(yù)研究（IRIS）表明，對(duì)于伴有胰島素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或 TIA

8、患者，糖尿病藥物吡格列酮較安慰劑更有可能降低其卒中或心肌梗死（MI）的風(fēng)險(xiǎn)。但該治療會(huì)出現(xiàn)體重增加、水腫以及需要手術(shù)或住院治療的骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此要個(gè)體化治療。（2）頸動(dòng)脈狹窄目前，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（CAS）已成為癥狀性頸動(dòng)脈狹窄除內(nèi)科藥物治療外的主要治療手段，并被指南推薦。對(duì)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)研究（NASCET）及歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究（ECST）等研究結(jié)果的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在 HR-NICE 患者發(fā)病后 2 周內(nèi)早期施行 CEA 能夠顯著降低發(fā)病 30d 內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，且出血風(fēng)險(xiǎn)低。而頸動(dòng)脈血供重建內(nèi)膜剝脫術(shù)對(duì)比支架置入術(shù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（CRE

9、ST）提示 CEA 與 CAS 手術(shù)在治療癥狀性頸動(dòng)脈狹窄短期與長(zhǎng)期療效相當(dāng)，因此對(duì)于 HR-NICE 患者如有適應(yīng)證，應(yīng)提早行 CEA 或 CAS 手術(shù)。2.1 非心源性 HR-NICE 的抗血小板治療阿司匹林 + 氯吡格雷快速評(píng)估卒中和 TIA 以預(yù)防早期復(fù)發(fā)研究（FASTER）針對(duì) NICE 人群探討了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療和阿司匹林單藥治療，觀(guān)察并比較了 90d 的臨床預(yù)后情況。由于入組樣本量小，該研究未發(fā)現(xiàn)早期雙聯(lián)抗血小板治療降低卒中復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但雙聯(lián)抗血小板治療組顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。氯吡格雷用于高危急性非致殘性腦血管事件人群研究（CHANCE）入組 5170

10、例發(fā)病時(shí)間在 24 h 內(nèi)的非心源性 HR-NICE 患者?；颊弑浑S機(jī)分配為兩組：聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷（首次 300 mg 負(fù)荷量，繼以 75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療 21 d，之后單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷（75 mg/d）至 90 d；阿司匹林（75 mg/d）90 d。比較兩組 90 d 治療的有效性及安全性。結(jié)果顯示，相對(duì)于阿司匹林單抗治療，雙抗治療能夠顯著減少 90 d 的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且雙抗治療的獲益可持續(xù)一年，未出現(xiàn)心血管病雙抗治療中常見(jiàn)的氯吡格雷停藥后反跳現(xiàn)象。需要注意的是，CHANCE 方案并不針對(duì)心源性栓塞性 HR-NICE，且研究中排除了高危出血風(fēng)險(xiǎn)

11、患者，故在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡出血與獲益。目前，大量系統(tǒng)分析表明，短程阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療 TIA 及卒中相對(duì)于單聯(lián)抗血小板治療的療效顯著且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。新型抗血小板藥替格瑞洛對(duì)比阿司匹林治療急性卒中 /TIA 預(yù)后研究（SOCRATES）針對(duì) HR-NICE 人群，探討了替卡格雷單藥對(duì)比阿司匹林單藥治療的有效性及安全性。結(jié)果顯示，盡管替卡格雷對(duì)比阿司匹林能夠降低缺血性卒中事件，但主要臨床終點(diǎn)（卒中、MI 和死亡）兩種治療方式差異均無(wú)顯著性。但替卡格雷對(duì)比阿司匹林并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熑A法林 - 阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究（WASID）以伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的 NI

12、CE 患者為主要研究對(duì)象，結(jié)果提示與阿司匹林相比，在伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的輕型卒中或 TIA 患者中應(yīng)用中等強(qiáng)度華法林的不良事件發(fā)生率更高，安全性不及阿司匹林。主動(dòng)脈弓相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)研究（ARCH）針對(duì)伴有主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（存在大于 4 mm 的主動(dòng)脈弓斑塊而無(wú)其他明確血栓來(lái)源）的 NICE 人群，比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和華法林單獨(dú)治療 維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）23 之間 對(duì)聯(lián)合血管性事件（腦梗死、MI、血管性死亡及顱內(nèi)出血）的預(yù)防作用。由于樣本量不足，兩種治療方案中主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)顯著性。但相對(duì)于華法林抗凝治療，雙聯(lián)抗血小板治療有增加獲益的趨勢(shì)，且減少血管源性死亡。兩種治療下

13、出血風(fēng)險(xiǎn)一致，差異無(wú)顯著性，仍需進(jìn)一步研究。推薦意見(jiàn)：1. 對(duì)于非心源性 NICE 患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生。（級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）2. 發(fā)病在 24 h 內(nèi)的非心源性 HR-NICE 患者，應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療 21 d（氯吡格雷首日負(fù)荷量 300 mg），隨后氯吡格雷單藥治療（75 mg/d），總療程為 90 d。（級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)） 3. 對(duì)于伴有主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的 NICE 患者，口服抗凝藥物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無(wú)肯定結(jié)論。（a 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù)） 。2.2 心源性 HR-NICE

14、的抗凝治療：心源性腦栓塞是心房顫動(dòng)的重要并發(fā)癥。研究表明，心房顫動(dòng)患者口服華法林抗凝治療能有效預(yù)防缺血性卒中，使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降 60% 以上。因此，若無(wú)禁忌證，理論上所有發(fā)生過(guò)卒中事件的心房顫動(dòng)患者都需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療，但在臨床實(shí)踐中，心房顫動(dòng)患者的華法林使用卻存在嚴(yán)重不足。針對(duì)心源性（伴有非瓣膜性心房顫動(dòng)）HR-NICE 人群的二級(jí)預(yù)防抗凝治療研究較少。歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)（EAFT）指出，與安慰劑相比，華法林能明顯降低 HR-NICE 的聯(lián)合終點(diǎn)事件（血管性死亡、MI、卒中或系統(tǒng)性栓塞），年卒中風(fēng)險(xiǎn)從 12% 降低至 4%。對(duì)伴有非瓣膜性心房顫動(dòng)的 HR-NICE 患者，推薦使用適當(dāng)劑

15、量的華法林口服抗凝治療，預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持 INR 在 2.03.0。（級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）3. 溶栓治療患者病情輕微而排除在阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療之外的缺血性卒中患者中，約 30% 預(yù)后不良，提示應(yīng)重視對(duì)該類(lèi)患者的評(píng)估和關(guān)注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。一些回顧性研究也探討了 NICE 溶栓治療的有效性及安全性。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所 rt-PA 卒中研究（NINDS）的一篇回顧性分析中，以 5 種不同輕型卒中患者定義來(lái)比較溶栓組與安慰劑組患者，同安慰劑組相比，溶栓組均顯示能從 rt-PA 靜脈溶栓中獲益的趨勢(shì)，而溶栓組 36 h 內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出

16、血的發(fā)生率為 0.5%4.0%（安慰劑組均為 0），但由于各組的例數(shù)均較少，差異均無(wú)顯著性。NINDS 研究的另一項(xiàng)回顧性分析顯示，選擇基線(xiàn) NIHSS 評(píng)分 5 分者作為輕型卒中患者進(jìn)行比較分析，僅 58 例（42 例溶栓，16 例安慰劑）入選，未能顯示兩組的治療結(jié)局差異有顯著性，溶栓組有 1 例癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）（2.4%），安慰劑組無(wú) sICH。通過(guò)對(duì)美國(guó) GWTG 登記數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，在 2010 年 5 月 -2012 年 10 月的數(shù)據(jù)中共有 5910 例發(fā)病 4.5 h 內(nèi)到院接受 tPA 靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS 評(píng)分 5 分），結(jié)果顯示，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為 1.8%，威脅生命或嚴(yán)重的系統(tǒng)性出血的發(fā)生率為 0.2%，死亡率也很低，為 1.3%，但是在出院