細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制-課件

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制The Molecular Mecha第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Informa改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過(guò)程，或改變生長(zhǎng)速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為 細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線(xiàn) 改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過(guò)程，或改變生長(zhǎng)速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)

2、分類(lèi)生物體可感受物理信號(hào)、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)換能途徑將各類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemical signaling）。根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類(lèi)： 內(nèi)分泌(endocrine) 旁分泌(paracrine)和自分泌(autocrine) 神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。 一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)分類(lèi)生物體可感受物理信號(hào)、化學(xué)和生物學(xué)刺激（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類(lèi) 神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱(chēng)神

3、經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子可溶型信號(hào)分子的分類(lèi)（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞可溶型信號(hào)分子可（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)細(xì)胞膜外表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子與相鄰細(xì)胞通過(guò)膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)這種細(xì)胞通訊方式稱(chēng)為膜表面分子接觸通訊例如：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子相互作用等 （二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)細(xì)胞膜外表面二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞

4、內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用 。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱(chēng)為配體（ligand）。可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見(jiàn)的配體。二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。 （一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分圖1

5、9-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 圖19-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) （二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。第二步是受體轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 （二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線(xiàn)高度專(zhuān)一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線(xiàn)高三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控由一組上下游分子形成的有序分子變化被稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（sig

6、nal transduction pathway）不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控由一組上下游轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信

7、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類(lèi)： 小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括 ：改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類(lèi)：受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱(chēng)為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱(chēng)為第二信使（second messenger） 一、第二信使結(jié)

8、合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、第二信使的濃度變化是傳遞信號(hào)的重要機(jī)制，其濃度在細(xì)胞接收信號(hào)后變化非常迅速蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑酶類(lèi)催化生成水解酶清除受體激活小分子第二信使上游分子下游分子蛋白質(zhì)分子或離子通道被激活，進(jìn)一步傳遞信號(hào)。 如：cAMP依賴(lài)性蛋白激酶（Protein Kinase A, PKA）調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖（一）小分子第二信使的特點(diǎn) 第二信使的濃度變化是傳遞信號(hào)的重要機(jī)制，其濃度在細(xì)胞接收信號(hào)（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類(lèi)第二信使有cAMP和cGMP兩種。 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）: 屬于水解

9、酶類(lèi)（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸核苷酸環(huán)化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）核苷酸環(huán)化酶 （adenylate cyclase，AC）（cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖cGMP激活PKG示意圖PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用cGMP激活PKG示意圖PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有（三）脂類(lèi)也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類(lèi)衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（p

10、hosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 這些脂類(lèi)衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 （三）脂類(lèi)也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類(lèi)衍生物1. 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化第二信使的生成磷脂酶C（ PLC）PI-4KPI-5K1. 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化第二信使的

11、生成磷脂酶C（ P2脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。 IP3 IP3受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，鈣濃度迅速增加蛋白激酶C（protein kinase C，PKC ）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)2脂類(lèi)第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子，催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC和鈣離子活化PKC的作用機(jī)制示意圖催化結(jié)構(gòu)域Ca

12、2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類(lèi)1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mmol/L）。 （四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類(lèi)1鈣離子在細(xì)胞中的分導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。 胞液Ca2+再經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以

13、消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通2鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液Ca2+濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴(lài)性激酶(CaM-K)，調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解、蛋白質(zhì)合成等 2鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmod3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，

14、通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。 3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC（五）NO等小分子也具有信使功能 NO合酶介導(dǎo)NO生成NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 一氧化碳（CO）、硫化氫（H2S）的第二信使作用近年來(lái)也得到證實(shí)。 （五）NO等小分子也具有信使功能 NO合酶介導(dǎo)NO生成NO的二、許多酶可通過(guò)其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類(lèi)。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。

15、二、許多酶可通過(guò)其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化*（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開(kāi)關(guān)分子蛋白質(zhì)的可逆磷酸1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類(lèi)酶。已超800種。 激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴(lài)/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸?lèi)1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋

16、白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTK: 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶PTP: 蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTK: 蛋白質(zhì)根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類(lèi)：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。 根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類(lèi)：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用 細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的

17、PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。 （二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用 細(xì)胞內(nèi)重要的1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：ERK：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase）生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)因子等參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控JNK/SAPK：c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase） 轉(zhuǎn)導(dǎo)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào),如輻射、滲透壓、

18、溫度變化p-38：介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的2. MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPKMAPK的級(jí)聯(lián)激活MAPKK（MAP kinase kinase）MAPKKK (MAP kinase kinase kinase)2. MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPKKKMERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng) ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK

19、）ERK（MAPK） ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng) ERK亞家族（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無(wú)論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。 （三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（1. 部分膜受體具有PTK功能受體型PTK結(jié)構(gòu)PTK激活后功能：磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，

20、從而將信號(hào)傳遞至下游分子。 自身酪氨酸殘基磷酸化1. 部分膜受體具有PTK功能受體型PTK結(jié)構(gòu)自身酪氨酸殘基2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK基因家族名稱(chēng)舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一

21、些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK基因家族名稱(chēng)舉例細(xì)胞內(nèi)定位三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒(méi)有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過(guò)分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。 三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞 鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein

22、，G protein）簡(jiǎn)稱(chēng)G蛋白，亦稱(chēng)GTP結(jié)合蛋白。G蛋白分類(lèi)：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD）如Ras家族成員 （一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞 鳥(niǎo)苷酸結(jié)三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)亞基（G）、亞基(G) 具有多個(gè)功能位點(diǎn)亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合部位與亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)亞基具有多個(gè)與受體（二）銜接蛋白

23、和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用 （二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)1. 蛋白質(zhì)相互作信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkP蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫(xiě)識(shí)別模體Src homology 2 SH2含

24、磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3富含脯氨酸模體pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫(xiě)識(shí)別模體Src homology 2 銜接蛋白（adaptor protein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過(guò)連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。 2. 銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜接蛋白（adaptor protein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不*3.

25、 支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義： 保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 3. 支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffo第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) Signal Pathways Mediated by Different Receptors 第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 離子通道受體G-蛋白

26、偶聯(lián)受體單跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體離子通道受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體特性離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類(lèi)膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)特性離子通G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)一、 細(xì)胞內(nèi)受體多通過(guò)分子遷移傳遞信號(hào)核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖一、 細(xì)胞內(nèi)受體多通過(guò)分子遷移傳遞信號(hào)核

27、受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道型受體是一類(lèi)自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱(chēng)為配體-門(mén)控受體通道（ligand-gated receptor channel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)

28、。二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道型受體是一類(lèi)自乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCR是七跨膜受體（serpentine receptor）三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)GPCR（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

29、通路具有相同的基本模式 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使 靶分子生物學(xué)效應(yīng)（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式 信G蛋白循環(huán)G蛋白循環(huán)G種類(lèi)效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類(lèi)及效應(yīng)G種類(lèi)效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPK（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)不同通路傳遞信號(hào) （二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過(guò)不同通路傳遞信號(hào) 1. cAMP-PKA通路 胰高血糖素、腎上腺素、促腎

30、上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路1. cAMP-PKA通路 胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮底物(酶或蛋白質(zhì))名稱(chēng)受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 b 激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控（1）調(diào)節(jié)代謝 底物(酶或蛋白質(zhì))名稱(chēng)受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 （2）調(diào)節(jié)基因表達(dá) （2）調(diào)節(jié)基因表達(dá) （3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 PKA亦可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。 （3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 PKA亦可通過(guò)磷酸化

31、作用激活離子通道，調(diào)2. IP3/DAG-PKC通路激素促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后可激活此通路2. IP3/DAG-PKC通路激素促甲狀腺素釋放激素、去甲PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過(guò)三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，通過(guò)PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；通過(guò)IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫(kù)釋放Ca2+。 3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少CaM-K可激活各種效應(yīng)蛋白，在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)代

32、謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過(guò)程中起作用。 激素CaM-K可激活各種效應(yīng)蛋白，在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類(lèi)受體。 這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱(chēng)為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體。此類(lèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體英文名中文名舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮

33、生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體、骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體英文名中文名舉例receptors tyrosine kin胞外

34、信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。 “偶聯(lián)” 形式：受體自身具有蛋白激酶活性; 受體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，受體通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過(guò)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)進(jìn)一步激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。 “偶聯(lián)”MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI-3K通路NF-B通路（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 MAPK通路（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激

35、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通1. MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱(chēng)為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38 MAPK家族、JNK家族。 1. MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的Ras/MAPK通路表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作用機(jī)制：Ras/MAPK通路表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作用機(jī)制： EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程血小板衍生因子血小板衍生因子2. JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸激酶JAK（Ja

36、nus kinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signal transducer and activator of transcription，STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。 2. JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域干擾素（IFN-）通過(guò)JAK-STAT通路傳遞信號(hào)干擾素（IFN-）通過(guò)JAK-STAT通路傳遞信號(hào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF ）受體介導(dǎo)的Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3. Smad通路轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF ）受體介導(dǎo)的Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3.4. PI-3K通路(又稱(chēng)為PI3K-Akt或PI3K-PKB通路)PKB受體酪氨酸激酶4. PI-3K通路(又稱(chēng)為PI3K-Akt