口服降糖藥的臨床應(yīng)用

1、糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。由于胰島素分泌或/和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病者可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進(jìn)行性病變。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。第一頁，共五十八頁。2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)1胰島素分泌缺陷2胰島素生物作用障礙第二頁，共五十八頁。糖尿病的分型一、1型糖尿病 二、2型糖尿病 ：占90以上 三、妊娠期糖尿病四、其他特殊類型糖尿病第三頁，共五十八頁。綜合治療糖尿病教育飲食治療運(yùn)動治療藥物治療自我監(jiān)測血糖第四頁，共五十八頁。2型糖尿病的治療

2、目的控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。第五頁，共五十八頁?？诜固撬庍m應(yīng)證用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者第六頁，共五十八頁?？诜幍倪x擇原則 安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴(yán)重低血糖 個體化，合理選擇病人第七頁，共五十八頁。第八頁，共五十八頁。2 型糖尿病藥物治療單藥治療可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可

3、控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療第九頁，共五十八頁?？诜堤撬幏N類磺脲類胰島素促分泌劑（SU）非磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑-葡萄糖苷酶抑制劑促泌劑增敏劑第十頁，共五十八頁。1磺脲類胰島素促分泌劑（SU）第十一頁，共五十八頁。2磺脲類胰島素促泌劑第一代：甲苯磺丁脲(860)，氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖），格列奇特（達(dá)美康），格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞易寧、迪沙），格列喹酮（糖適平）第三代：格列美脲（亞莫利）第十二頁，共五十八頁。3磺脲類藥物的降糖機(jī)制 刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通

4、道，使膜電位改變開啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗第十三頁，共五十八頁?；酋ｋ孱愃幬锸荏w那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2第十四頁，共五十八頁。 藥 名mg/片用量mg每日服藥次數(shù)半衰期小時(shí)作用時(shí)間小時(shí)甲磺丁脲50015002-3328 6-8格列本脲(優(yōu)降糖)2.52.5-101-31016-24格列奇特(達(dá)美康)40，8080-1601-3101212-24格列吡嗪（美吡達(dá)瑞易寧迪沙）2.5，55-201-377-24格列喹酮(糖適

5、平)3060-1201-3128-10格列美脲(亞莫利)1，2，31-6159244磺脲類藥物特性第十五頁，共五十八頁。5磺脲類藥物適應(yīng)癥可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好 第十六頁，共五十八頁。6磺脲類藥物用法適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首

6、選小劑量起步餐前服用（餐前半小時(shí)）劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用第十七頁，共五十八頁。6磺脲類降糖藥劑量及用法日劑量日服次數(shù)格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齊特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次第十八頁，共五十八頁。7磺脲類藥物禁忌1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿??；2型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。 第十九頁，共五十八頁。7磺

7、脲類藥物副作用低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。其他不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹。對心血管系統(tǒng)的可能影響：影響缺血預(yù)適應(yīng)。體重增加。第二十頁，共五十八頁。7磺脲類藥物副作用原發(fā)失效指應(yīng)用SU三個月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者） 第二十一頁，共五十八頁。7磺脲類藥物副作用繼發(fā)失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已

8、用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導(dǎo)致細(xì)胞功能進(jìn)行性減退。 第二十二頁，共五十八頁。1非磺酰脲類胰島素促分泌劑(格列奈類)第二十三頁，共五十八頁。2非磺脲類胰島素促泌劑 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈)第二十四頁，共五十八頁。3非磺脲類胰島素促泌劑作用機(jī)制與SU類似，作用位點(diǎn)也是胰島細(xì)胞膜的KATP，通過與SUR1的結(jié)合導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，最終導(dǎo)致細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素的分泌。第二十五頁，共五十八頁。4非磺脲類胰島素促泌劑藥代與SUR

9、1的結(jié)合部位與SU不同，結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短，藥物吸收速度更快恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會更低。第二十六頁，共五十八頁。5非磺脲類胰島素促泌劑適應(yīng)癥 正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者。 第二十七頁，共五十八頁。6瑞格列奈用法及用量 “進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨(dú)使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者

10、或有輕度腎功能損害的患者一般不需調(diào)整劑量。第二十八頁，共五十八頁。7非磺脲類胰島素促泌劑副作用 耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖，可增加體重。低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。 第二十九頁，共五十八頁。1雙胍類藥物第三十頁，共五十八頁。雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍第三十一頁，共五十八頁。3雙胍類藥物作用機(jī)制抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕

11、體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常 第三十二頁，共五十八頁。4二甲雙胍藥代 攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除第三十三頁，共五十八頁。5雙胍類藥物適應(yīng)證2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制 第三十四頁，共五十八頁。5二甲雙胍在2

12、型糖尿病治療中的作用控制血糖 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險(xiǎn)因素 脂質(zhì)異常 血凝異常 直接血管作用單獨(dú)使用不會引起低血糖第三十五頁，共五十八頁。6二甲雙胍用法和用量初始劑量為每日23次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。 第三十六頁，共五十八頁。7二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒，需用

13、胰島素治療； 嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。妊娠期婦女；年齡65歲的老年患者；進(jìn)食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。第三十七頁，共五十八頁。1胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZDs） 第三十八頁，共五十八頁。環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)2胰島素增敏劑：噻唑烷二酮

14、類thiazolidinedione（TZDs) 第三十九頁，共五十八頁。降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的敏感性。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險(xiǎn)因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。3噻唑烷二酮類作用機(jī)制第四十頁，共五十八頁。4噻唑烷二酮類的藥代動力學(xué) 代謝與排泄Rosiglitazone Package Insert. Tr

15、oglitazone Package Insert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮第四十一頁，共五十八頁。5噻唑烷二酮類適應(yīng)癥適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。 第四十二頁，共五十八頁。6噻唑烷二酮類的用法用量 藥物常用劑量羅格列酮4-

16、8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） 處方時(shí)多與磺脲類藥物或胰島素合用第四十三頁，共五十八頁。常見的副作用：水鈉潴留、水腫、加重水腫、貧血。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，曲格列酮患者可有肝損害，吡格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。7噻唑烷二酮類藥物的副作用第四十四頁，共五十八頁。慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心

17、臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。7噻唑烷二酮類藥物的禁忌癥第四十五頁，共五十八頁。1延緩糖吸收a葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）第四十六頁，共五十八頁。2a糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜糖蘋)：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖(列克)：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上第四十七頁，共五十八頁。3糖苷酶抑制劑作用機(jī)制 主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖

18、、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時(shí)。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖 第四十八頁，共五十八頁。3糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-第四十九頁，共五十八頁。4a糖苷酶抑制劑藥代動力學(xué)達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí)半衰期：小時(shí)片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第五十頁，共五十八頁。5a糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥空腹血糖尚可，餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用也可用于IGT的干預(yù)治療，可延緩或減少T2D的發(fā)生可針對2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。第五十一頁，共五十八頁。6 a糖苷酶抑制劑用法及用量小劑量開始，緩慢逐漸加量可減少副作用。開始劑量25mg，每天一到三次，針對高血糖餐次應(yīng)用；耐受的情況下可逐步加量，直至血糖良好控制或到最大劑量。一