2022年醫(yī)學(xué)專題-Rasmussen腦炎

1、Rasmussen腦炎(no yn)的臨床、病理及治療進(jìn)展第一頁(yè)，共四十三頁(yè)。The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteriaRasmussens encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advances. Lancet Neurol 2014; 13: 195205第二頁(yè)，共四十三頁(yè)。Rasmussen腦炎（RE）臨床(ln chun)特點(diǎn)a progressive diseasedrug-res

2、istant focal epilepsyprogressive hemiplegia（偏癱(pintn)）cognitive declinewith unihemispheric（單側(cè)半球） brain atrophy第三頁(yè)，共四十三頁(yè)。流行病學(xué)(li xn bn xu)主要見(jiàn)于兒童，平均發(fā)病年齡6歲，嬰幼兒到青年均可見(jiàn)German：2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per yearUK : an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and

3、younger per year性別(xngbi)、地理位置、種族等未見(jiàn)明顯差異第四頁(yè)，共四十三頁(yè)。Three disease stages REProdromal stage: Non-specific, low seizure frequency, and mild hemiplegiaAcute stage: Frequent seizures, often epilepsia partialis continua（EPC）; progressive hemiparesis, hemianopia（偏盲）, cognitive deterioration, and aphasia（失語(yǔ)(

4、sh y)） (if dominant hemisphere affected)Residual stage: Permanent and stable neurological deficits and continuing seizures第五頁(yè)，共四十三頁(yè)。第六頁(yè)，共四十三頁(yè)。典型(dinxng)Rasmussen腦炎各期臨床表現(xiàn)前驅(qū)期：緩慢起病，癲癇多為部分性發(fā)作，伴有輕度偏癱急性期：癲癇發(fā)作頻繁，常伴隨部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)（EPC）（約占50%），藥物難以控制。病程中不同的部分性發(fā)作形式出現(xiàn)（不同的皮層區(qū)受影響），約1年后出現(xiàn)進(jìn)展性偏癱、偏盲、認(rèn)知功能倒退和失語(yǔ)（影響到優(yōu)勢(shì)半球時(shí)）后遺

5、癥期：相對(duì)靜止(jngzh)，遺留永久神經(jīng)功能缺失，包括精神癥狀和智力減退等，大腦半球進(jìn)行性萎縮。難以控制的癲癇發(fā)作第七頁(yè)，共四十三頁(yè)。RE其他(qt)臨床特點(diǎn)部分RE有不同表現(xiàn)，青少年或成年期起病的RE約占總發(fā)病率的10%，臨床進(jìn)展更慢，神經(jīng)功能缺失較兒童(r tng)輕，更傾向于顳葉癲癇的特點(diǎn)絕大部分為單側(cè)半球受累表現(xiàn)，有的表現(xiàn)為半側(cè)手足徐動(dòng)癥或半側(cè)肌張力不全；極少表現(xiàn)為雙側(cè)半球受累（目前仍被爭(zhēng)議），只有2例報(bào)告有雙側(cè)半球受累的組織學(xué)依據(jù)目前尚沒(méi)有RE半球切除術(shù)后對(duì)側(cè)半球受累的報(bào)道另有少部分RE早期無(wú)明顯癲癇發(fā)作或延遲發(fā)作，單側(cè)半球進(jìn)展性受累-癲癇,并非RE不可避免的結(jié)果？第八頁(yè)，共四十三

6、頁(yè)。RE影像學(xué)特點(diǎn)(tdin)顱腦影像學(xué)檢查早期可正常急性期：MRI顯示單側(cè)半球萎縮，常由顳葉島蓋開(kāi)始，同時(shí)有顳角萎縮，側(cè)裂擴(kuò)大。MRI的特征性表現(xiàn)是一側(cè)半球萎縮，表現(xiàn)為腦回和側(cè)腦室擴(kuò)大，腦白質(zhì)高信號(hào)異常，皮質(zhì)高信號(hào)，基底核尾狀核頭部輕、重度萎縮皮質(zhì)萎縮通常在額島葉進(jìn)行性發(fā)展(fzhn)，最先受累的部位常常最嚴(yán)重。最初的異常是額葉、島葉、額島葉、額顳島葉、頂顳島葉和額頂一枕島葉。第九頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。腦電圖特點(diǎn)(tdin)非特異性，廣泛異常背景活動(dòng)多為不規(guī)則慢波及低電壓不對(duì)稱波，占8990，可見(jiàn)多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非對(duì)稱分布。開(kāi)始正常的EEG,癲癇

7、發(fā)作(fzu)幾個(gè)月后受損半球可出現(xiàn)持續(xù)存在高幅活動(dòng)波，EPC不一定會(huì)伴隨可觀察到的發(fā)作期圖形。第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。RE腦電圖特點(diǎn)(tdin)健側(cè)半球出現(xiàn)獨(dú)立的間期放電異常，25%的病人(bngrn)在癲癇發(fā)作開(kāi)始6個(gè)月后出現(xiàn)，62%的病人在3-5年后出現(xiàn)，對(duì)側(cè)的異常放電與認(rèn)知功能下降相關(guān)，可以作為一個(gè)標(biāo)志。但并不提示雙側(cè)病變第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。診斷(zhndun) A European consensus panel proposed formal diagnostic criteria for Rasmussens encephalitis in 2005隨著免疫

8、抑制治療的開(kāi)展，自然病程進(jìn)展減慢，尤其是MRI大腦半球萎縮進(jìn)展減緩，帶來(lái)臨床診斷(zhndun)困難第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。Diagnostic criteria- Part A (all three)第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)-Part A需同時(shí)(tngsh)滿足如下3點(diǎn)：1.臨床特點(diǎn)：局灶性癲癇（伴或不伴EPC），單側(cè)皮層功能缺失2.腦電圖：?jiǎn)蝹?cè)半球背景變慢，伴或不伴癇樣放電，同時(shí)為單側(cè)起始的癲癇發(fā)作3.MRI：?jiǎn)蝹?cè)半球局灶性皮層萎縮伴至少具備下列之一：（1）灰質(zhì)或白質(zhì)T2/FLAIR高信號(hào)（2）同側(cè)尾狀核頭高信號(hào)或萎縮 第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。Diagnostic cri

9、teria- Part B第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。Diagnostic criteria- Part B至少滿足(mnz)下列條件2條：1.臨床特點(diǎn)：EPC或進(jìn)展性*單側(cè)皮層功能缺失2.MRI：進(jìn)展性*單側(cè)局灶皮層萎縮3.組織病理：小膠質(zhì)細(xì)胞、活化T細(xì)胞浸潤(rùn)或反應(yīng)性星型膠質(zhì)增生（不是必須存在）；如有大量的巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞或病毒包涵體形成作為排 Rasmussen腦炎診斷的依據(jù)第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。鑒別(jinbi)診斷（一）第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)。鑒別(jinbi)診斷（二）第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。RE自然病程和免疫抑制治療的預(yù)期(yq)影響With the advent of immun

10、otherapy, the natural clinical course seems to be changing. The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。RE病理(bngl)改變The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation（皮層炎癥）, neuronal loss（神經(jīng)元丟失(dis)）, and gliosis（膠質(zhì)增生）

11、confined to one cerebralhemisphere（一側(cè)半球）第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。病理(bngl)一側(cè)半球多灶炎癥，進(jìn)行性小膠質(zhì)細(xì)胞增生和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在血管周形成(xngchng)血管套, 神經(jīng)元死亡和嗜神經(jīng)現(xiàn)象是最常見(jiàn)的病理特征晚期主要表現(xiàn)為皮層空洞形成，大量星型膠質(zhì)增生及神經(jīng)元的丟失大腦所有部位均可累及，最常見(jiàn)為額-島葉，枕葉皮層相對(duì)累及較少第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。A：MAP2神經(jīng)元在右側(cè)丟失；B皮層神經(jīng)元丟失，退行性改變；C同區(qū)域GFAP染色顯示AST活化(huhu)；D皮層神經(jīng)元嚴(yán)重丟失；E、AST增生纖維化第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。F.anti-HLA-DR染色顯

12、示小膠質(zhì)細(xì)胞(xbo)結(jié)節(jié)形成. (G) CD68（+）顯示皮層小膠質(zhì)細(xì)胞的活化；(H)CD8（+）細(xì)胞毒性T細(xì)胞在皮層浸潤(rùn). Higher magnifications of this section in (I) and (J) show appositions of cytotoxic T cells to neurons (arrows). (K) shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。RE發(fā)病(f bng)機(jī)制手術(shù)腦組織切片顯示2種病理改變：1.與局灶皮層發(fā)育不良和結(jié)

13、節(jié)性硬化相關(guān)2.炎癥改變與FCD2b型損害相關(guān)，損害周圍(zhuwi)的皮層被累及Rusmussen腦炎是起始于發(fā)育不良的局灶皮層的炎癥（FCD是因？）還是有些病例存在FCD而合并有炎癥（還是FCD與RE共存？）第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。發(fā)病(f bng)機(jī)制神經(jīng)免疫介導(dǎo)自身抗體介導(dǎo)T細(xì)胞毒性介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)炎性因子(ynz)基因的表達(dá) 第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。神經(jīng)免疫機(jī)制(jzh)自身抗體介導(dǎo)antibody-mediated CNS degeneration GluR3 antibodies，alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor（乙酰膽堿煙堿

14、受體）or Munc-18-1, Antibodies to LGI1, AMPA receptors, and GABA-B，NMDA receptor antibodies只有少數(shù)病人(bngrn)可偶爾檢測(cè)到，可能為病理繼發(fā)改變，而非始發(fā)病因血漿置換治療的獲益不可預(yù)料自身抗體在發(fā)病機(jī)制中的作用不明第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。神經(jīng)免疫機(jī)制T細(xì)胞(xbo)毒性介導(dǎo)浸潤(rùn)T細(xì)胞為CD8陽(yáng)性，10% granzyme B（+）細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞-推測(cè)2類細(xì)胞表面表達(dá)(biod)自身抗原？抗原的鑒定仍未知另一機(jī)制可能為T(mén)細(xì)胞識(shí)別病原感染的神經(jīng)元或星型膠質(zhì)細(xì)胞的外來(lái)抗原而攻擊-解釋單側(cè)

15、病變可能病原學(xué)：EB病毒、巨細(xì)胞病毒，單皰病毒和腸道病毒等，但未能證明哪種病毒為其病因第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)。小膠質(zhì)細(xì)胞活化(huhu)介導(dǎo)的退行性改變小膠質(zhì)細(xì)胞活化為Rusmussen腦炎病理特征之一通常在T細(xì)胞浸潤(rùn)和皮層損害(snhi)進(jìn)展期通過(guò)釋放前炎性因子參與癇性發(fā)作的誘導(dǎo)參與補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸剝離-增加神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性同時(shí)星型膠質(zhì)細(xì)胞（AST）活化，但后期也存在AST丟失，可能與細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用相關(guān)第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。炎性因子基因(jyn)的表達(dá) Interferon-, CCL5, CCL22, CCL23, CXCL9, CXCL10, and Fas ligand were ex

16、pressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis與輔助性、誘導(dǎo)性、記憶性和效應(yīng)性T細(xì)胞作用相關(guān)還包含特殊(tsh)細(xì)胞因子基因，募集T細(xì)胞到炎癥部位第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。治療(zhlio)SeizuresDirected against the primary processSurgery第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。Antiepileptic drugsLimited effect on seizures and disease progressionEPC tends to be refractory to antiepilepti

17、c drugsAim to protect the patient from the most severe seizures, namely bilateral convulsive seizures, rather than to achieve seizure freedom. achieve optimum seizure control with the fewest side effects肉毒素局部注射-減輕痙攣，改善四肢功能其他(qt)短期集中免疫干預(yù)：激素、成份輸血、利妥昔，短期減少發(fā)作第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。Immunosuppressive orimmunomodulat

18、ory treatmentsLong-term corticosteroidsIntravenous immunoglobulinsPlasmapheresis（血漿(xujing)置換） or protein A immunoabsorption（免疫吸附）T-cell inactivating drugs Tacrolimus（他克莫司） and azathioprine（硫唑嘌呤）第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。Proposed Strategies Start with steroid pulse treatment and change to tacrolimus一項(xiàng)前瞻性研究提示：immu

19、notherapy with IVIG and tacrolimus protected against functional or structural damage能否改善(gishn)長(zhǎng)期預(yù)后，尤其是病人認(rèn)知終點(diǎn)依然未知治療靶點(diǎn)選擇與MS類似：減少T細(xì)胞進(jìn)入CNS（如那他珠單抗）第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。SurgerySurgery still remains the only cure for the seizures caused by Rasmussens encephalitis（1）局限性大腦皮質(zhì)切除術(shù)，多處軟膜下橫切術(shù)、胼胝體切除術(shù)等既不能持久地控制癲癇發(fā)作，也不能阻止病情的進(jìn)展；(2)半球切除術(shù)：大腦半球切除術(shù)的治療效果確切可靠(kko)，能明顯控制發(fā)作（70-80%發(fā)作消失），但如果受累的為優(yōu)勢(shì)半球，有時(shí)難以抉擇第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。Timing of surgeryCan be guided by the severity of epilepsy早期倡導(dǎo)者認(rèn)為應(yīng)盡早切除，保護(hù)正常側(cè)半球，免受反復(fù)癇性發(fā)作而導(dǎo)致的神經(jīng)心理功能的缺失研究表明，Rusmussen腦炎患兒智