阿伐那非合成

1、田邊三菱制藥原研的世界專利第W0200183460號，第WO200119802號和美國專利第US6656935號(HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdf下載此專利),報道了HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非及其類似物的制備方法。該方法是 通過以甲硫基脲和乙氧次甲基丙二酸二乙酯環(huán)合得到4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;經(jīng)三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-

2、5-羧酸乙酯; 取代反應(yīng)后得到4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;用過氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯，親核加成反應(yīng)后生成4- (3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-2-2-(羥甲基)-1-吡咯烷基嘧啶-5-羧酸乙酯;水解后?；磻?yīng)制得阿伐那非（HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Ava

3、nafil)。蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司的專利第201310195854.5號（授權(quán)公告號：CN103265534A，(HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103265534A_阿伐那非的制備方法_發(fā)明授權(quán)公告號_CN103265534B.pdf從下載次專利）報道了阿伐那非的制備方法。以胞嘧啶為原料， 和3-氯-4-甲氧基芐溴發(fā)生取代反應(yīng)，生成N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶;經(jīng)過碘代反應(yīng)并和側(cè)鏈N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺發(fā)生加成反應(yīng)生成 6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2- 二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺;與S-羥甲基吡

4、咯烷發(fā)生縮合反應(yīng)制得阿伐那非（HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/Avanafil)。制備阿伐那非(HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Stendra,Avanafil)的具體實施方式N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶于三口瓶中加 入胞嘧啶(2.22g，20mmol)、三乙胺

5、(2.0g，20mmol)、碘化鉀(0.2g,I % eq)和無水乙醇50mL,升溫至50-55C,攪拌至體系溶解均一。緩慢滴加3_氯-4-甲氧基芐溴(III) (5.60g,24mol)至反應(yīng)液中。升溫至80C，繼續(xù)反應(yīng)3小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。降至室溫，過濾除去三乙胺氫溴酸鹽。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH至 4-5。減壓回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到類白色固體N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶4.78g，收率90.2%。6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2- 二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺于微波反應(yīng)器中加入N-(3-氯-4-甲氧基芐基)胞嘧啶(2.56g，10 m

6、mol)、碘(3.04g, 12mmol)和2.0M氫氧化鈉溶液50mL，300W微波輻射5分鐘，冷卻至室溫，有白色固體析出。過濾、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并轉(zhuǎn) 移至三口反應(yīng)瓶中。加入四水合醋酸鎳(25mg,0.lmmol)、三(2,4-二叔丁基)苯氧基磷(64mg,0.lmmol)、甲醇鈉 (1.08g,20mmol)和N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV) (4.llg，30mmol)，氮氣保護(hù)下，加入升溫至110C，攪拌反應(yīng)10小時，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液傾至50mL飽和氯化銨溶液中，用乙 酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，剩余物用丙酮重結(jié)晶得白色固

7、體6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2- 二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺3.35g，收率為 83.8% .阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮氣保護(hù)下，于三口瓶中加入6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2_ 二氫嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺(2.0g，5mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐵六氟磷酸鹽(BOP) (3.31g, 7.5mmol)和乙腈25mL。攪拌下,滴加1,8-二氮雜雙環(huán)5.4.0一 -7-烯(DBU) (1.15g，7.5mmol)，滴畢，室溫反應(yīng) 12 小時。升溫至 60C，繼續(xù)反應(yīng)12小時。減壓蒸餾除

8、去溶劑，加入乙酸乙酯50mL溶解，并用2M氫氧化鈉10mL洗滌。分出有機(jī)相，干燥，減壓濃縮。殘余物用 50mL四氫呋喃溶解，加入S-羥甲基吡咯烷(0.61g, 6mmol)和氫化鈉(0.16g, 6mmol),升溫至65C,攪拌反應(yīng)5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾回收溶劑。所得固體用甲醇重結(jié)晶 得白色固體阿伐那非1.96g，收率為81.3%。北京澳合藥物研究院有限公司, 北京四環(huán)制藥有限公司和吉林德通醫(yī)藥科技有限公司的專利第201410075978號（申請公布號：CN103833736A，HYPERLINK /wp-content/uploads/2

9、014/09/CN103833736A_一種阿伐那非的制備方法_發(fā)明公布申請公布號_CN103833736A.pdf下載次專利）報道了阿伐那非的制備方法。其特征在于，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次進(jìn)行水解、縮合、氧化、取代反應(yīng)，制得阿伐那非 （Avanafil)。該方法具有操作簡便、產(chǎn)品質(zhì)量易于控制、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度高、成本。制備阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具體實施方式中間體YP-1的制備:將4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5g)溶于乙醇(15ml)中，加入純化水(5ml)和氫氧化鈉(1.1g

10、)，回流攪 拌I小時；TLC監(jiān)測至原料消失后，減壓濃縮乙醇至干，用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH6-7，析出固體后抽濾，收集固體干燥，制得中間體YP-1(4.2g),收率 90% ；中間體YP-2的制備:室溫下，將4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(4.0g),2-氨基甲基嘧啶 (2.2g)，EDCI (2.8g)和N-羥基苯并三氮唑(1.9g)加入到DMF(40 mL)中，攬祥10小時；TLC檢測至反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯卒取,合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液洗漆，無水硫酸鈉 干燥后，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物重結(jié)晶后，制得中間體YP-2(4.3g)，

11、收率85% ；中間體YP-3的制備:0C下，在4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲?；?2-甲硫基嘧啶(4g)的二 氯甲烷(50ml)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(2.5g)，攪拌2小時；反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗漆后,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮 反應(yīng)液后，制得中間體YP-3(3.8g)，收率92%阿伐那非的制備:0C下，將4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-N- (2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基-2-甲基亞磺?；奏?3g)和三乙胺(0.8g)溶于THF (40mL)中，加入L-脯氨醇(0.8g);室溫攪拌2小時，TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束；減壓濃縮反

12、應(yīng)液，加入乙酸乙酯和水，分層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物經(jīng)甲醇重結(jié)晶，制得白色粉末HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非2.9g，收率91%。商品名：HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Stendra (美國), Spedra(

13、歐盟),Zepeed(韓國)通用名：Avanafil別名:TA 1790中文名：HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非英文化學(xué)名:4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-2-(2S)-2- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide中文化學(xué)名:4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-2-2-(羥甲基)-1-吡咯烷基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺CAS 登錄號

14、:330784-47-9適應(yīng)癥： 勃起功能障礙（ED）作用機(jī)制:5型磷酸二酯酶抑制劑批準(zhǔn)時間： 2012年4月27日 (美國)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：暫無進(jìn)口藥品注冊證號:暫無美國專利號碼: US6656935 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdf :Auxilium制藥公司從下載次專利), US7501409專利有效期: 2020年9月13日 (US6656935), 2023年5月5日(US7501409)藥物公司： VIVUS 制藥公司, Auxil

15、ium制藥公司來源：發(fā)明公布 一種HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非的制備方法.申請公布號: CN103833736A (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103833736A_一種阿伐那非的制備方法_發(fā)明公布申請公布號_CN103833736A.pdf從下載次專利). 申請公布日：2014.06.04.申請?zhí)枺?014100759784.申請日：2014.03.04.申請人：北京澳合藥物研究院有限公司;北京四環(huán) 制藥有限公司;吉林德通醫(yī)藥科技有限公司發(fā)明人

16、：程曉峰;馬良;張威;王龍;霍彩霞;黃曉霞;張洋.地址：100043 北京市石景山區(qū)古城西街33號笛浩生物創(chuàng)新基地A座三層摘要： 本發(fā)明涉及一種阿伐那非的制備方法，其特征在于，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次進(jìn)行水解、縮合、氧化、取代 反應(yīng)，制得阿伐那非。該方法具有操作簡便、產(chǎn)品質(zhì)量易于控制、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品純度高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。Cheng, Xiaofeng; Ma, Liang; Zhang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for pr

17、eparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103833736 A 20140604.發(fā) 明公布 一種阿伐那非的精制工藝.申請公布號：CN103819460A.申請公布日：2014.05.28.申請?zhí)枺?014100994248.申請 日：2014.03.18.申請人：南京正科制藥有限公司.發(fā)明人：徐卓業(yè);祁艷.地址：210038 江蘇省南京市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)新港大道惠美路3號摘要： 本發(fā)明公開了一種阿伐那非的精制工藝，該工藝可有效去除阿伐那非酸及相關(guān)雜質(zhì)，精制后的阿伐那非可達(dá)99.9%以上。Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Pr

18、ocess for refining HYPERLINK /2014/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103819460 A (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103819460A.pdfdownload pdf file from ) 20140528.Li, Zhiqiang; Wang, Shenyong; Wang, Xiaojun;

19、 Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing (2014), CN103483323 A 20140101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase preparation method of avanaf

20、il applied in treatment of male erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103435599 A 20131211.Xu, Xuenong.Method for preparing HYPERLINK /2014/09/26/synthesis-of-stendra-avanafil-spedra-zepeed-a-15-minute-fast-acting-erectile-dysfunction-drug-alternative-to-viagra/Avanafil.Faming Zhuan

21、li Shenqing (2013), CN103265534 A 20130828.發(fā)明授權(quán) 阿伐那非的制備方法.授權(quán)公告號：CN103265534B (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/CN103265534A_阿伐那非的制備方法_發(fā)明授權(quán)公告號_CN103265534B.pdf從下載次專利). 授權(quán)公告日：2014.07.23.申請?zhí)枺?013101958545.申請日：2013.05.23.專利權(quán)人：蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng). 發(fā)明人：許學(xué)農(nóng).地址：215000江蘇省蘇州市工業(yè)園區(qū)聯(lián)豐商業(yè)廣場1幢1305室.專利代理機(jī)構(gòu)：蘇州慧通知識產(chǎn)

22、權(quán)代理事務(wù)所摘要： 本發(fā)明揭示了一種阿伐那非(Avanafil，I)的制備方法，其以胞嘧啶(Cytosine)為起始原料，依次通過與側(cè)鏈3-氯-4-甲氧基芐鹵素 (III)、N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺(IV)和S-羥甲基吡咯烷(II)進(jìn)行取代、鹵代加成以及縮合反應(yīng)，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物阿伐那非(I)。該制備方 法原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化放大的要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103254180 A 20130821.發(fā) 明授權(quán) 一種HYPERLINK /201

23、4/09/26/勃起功能障礙治療藥物阿伐那非_stendra_avanafil的合成方法/阿伐那非的 制備方法.授權(quán)公告號：CN103254180B.授權(quán)公告日：2014.07.23.申請?zhí)枺?013101961073.申請 日：2013.05.23.專利權(quán)人：蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng).發(fā)明人：許學(xué)農(nóng).地址：215000江蘇省蘇州市工業(yè)園區(qū)聯(lián)豐商業(yè)廣場1幢 1305室.專利代理機(jī)構(gòu)：蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所摘要： 本發(fā)明揭示了一種阿伐那非(Avanafil，I)的制備方法，包括如下步驟：6-氨基-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯 -4-甲氧基芐氯(XIII)發(fā)

24、生取代反應(yīng)，生成6-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-1，2-二氫嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；化合物 (IXV)與S-羥甲基吡咯烷(II)縮合生成4-(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基-2-2-(羥甲基)-1-吡咯烷基嘧啶-5-羧酸乙酯 (XI)；該化合物(XI)經(jīng)過水解并與側(cè)鏈2-甲胺基嘧啶(IV)發(fā)生?；磻?yīng)制得阿伐那非(I)。該制備方法工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，適合工業(yè)化放大的 要求。Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2013), CN103254179 A 20130821.Sugimot

25、o, Masaaki; Kitaoka, Kenichi; Saito, Yasunori; Uemura, Katsuji.Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same.PCT Int. Appl. (2010), WO2010061846 A1 20100603.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. A tablet has an acid, with reduced solubility in the neutral

26、 and alkaline regions, is used for treating sexual disorders erectile dysfunction. US patent number: US7501409 B2 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US7501409_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdfdownload pdf file from ),Also published as:CA2420461A1, CA2420461C, EP1316316A1, EP1316316A4, E

27、P1316316B1, US20030195220, WO2002020058A1,Publication date:Mar 10, 2009.Original Assignee:Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationSerno, Peter; Haning, Helmut; Reetz, Frank.Intravenous formulations of PDE-5 inhibitors.PCT Int. Appl. (2006), WO2006074872 A1 20060720.Yamada, Koichiro; Matsuki, Kenji; Omor

28、i, Kenji; Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040142930 A1 20040722.Place, Virgil A.; Wilson, Leland F.; Doherty, Paul C.; Hanamoto, Mark S.; Spivack, Alfred P.; Gesundheit, Neil; Bennett, Sean R.; Doherty

29、, Jane.Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040014761 A1 20040122.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds. US patent number: US6656935 B2 (HYPERLINK /wp-content/uploads/2014/09/US6656935_US-patent-for-ED-drug-Stendra_Avanafil.pdfdownload pdf fi