藥品生產(chǎn)監(jiān)督生產(chǎn)管理檢查重點(diǎn)內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則

1、藥品生產(chǎn)監(jiān)督生產(chǎn)管理檢查重點(diǎn)內(nèi)容和檢查方法指導(dǎo)原則1.生產(chǎn)工藝控制檢查方法：檢查注冊(cè)批件、再注冊(cè)批件、注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)批件、注冊(cè)申報(bào)資料和生產(chǎn)工藝處方核查資料及生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等文件、記錄，現(xiàn)場(chǎng)檢查庫(kù)存、留樣實(shí)物。檢查內(nèi)容：1.1生產(chǎn)工藝和處方是否經(jīng)過藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。1.2注射劑、國(guó)家基本藥物是否通過藥品監(jiān)管部門組織的生產(chǎn)工藝處方核查。1.3生產(chǎn)處方或投料比例、規(guī)格、原料藥產(chǎn)地、關(guān)鍵工藝參數(shù)和操作步驟等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素是否變更，變更實(shí)施前是否經(jīng)過必要的驗(yàn)證，變更是否經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)或備案。2.生產(chǎn)工藝規(guī)程檢查方法：檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容完整性，審核關(guān)鍵操作步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)和

2、中間控制的合理性，并結(jié)合具體品種的實(shí)際生產(chǎn)操作過程進(jìn)行檢查。檢查內(nèi)容：2.1生產(chǎn)工藝規(guī)程是否根據(jù)注冊(cè)批準(zhǔn)或者生產(chǎn)工藝處方核查認(rèn)可的生產(chǎn)工藝制定。2.2是否針對(duì)在產(chǎn)藥品的每個(gè)品種、規(guī)格和固定批量（原料藥除外）分別制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。2.3制劑生產(chǎn)工藝規(guī)程是否至少包括以下內(nèi)容：2.3.1生產(chǎn)處方：產(chǎn)品名稱、代碼、劑型、規(guī)格、批量；闡明所用每種物料名稱、代碼、用量的原輔料清單；原輔料用量需要折算的，要注明計(jì)算方法。2.3.2 生產(chǎn)操作要求：2.3.2.1 對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所用設(shè)備的說明（如操作間的位置和編號(hào)、潔凈度級(jí)別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號(hào)和編號(hào)等）；2.3.2.2關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如清洗、組裝、校準(zhǔn)

3、、滅菌等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號(hào)；2.3.2.3詳細(xì)的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)間、溫度等）；2.3.2.4所有中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)期的最終產(chǎn)量限度（必要時(shí)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度），物料平衡的計(jì)算方法和限度；2.3.2.5 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；需要說明的注意事項(xiàng)。2.3.3 包裝操作要求：2.3.3.1以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；2.3.3.2 全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型、代碼；2.3.3.3印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，并標(biāo)明產(chǎn)品批號(hào)、有效期打印位置；

4、2.3.3.4對(duì)生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行的檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線的清場(chǎng)已經(jīng)完成等；2.3.3.5 包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項(xiàng)、包裝材料使用前的核對(duì)；2.3.3.6中間控制的詳細(xì)操作，包括取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計(jì)算方法和限度。3.批生產(chǎn)（包裝）記錄檢查方法：結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程和車間生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，審核批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄。檢查內(nèi)容：3.1批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容是否根據(jù)現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程制定。3.2原版空白的批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄是否經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)；批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的復(fù)制和發(fā)放是否按操

5、作規(guī)程控制發(fā)放并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)是否只發(fā)放一份原版空白記錄的復(fù)制件。3.3生產(chǎn)、包裝的每批產(chǎn)品是否均有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄；記錄的每一頁(yè)是否均標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。3.4在生產(chǎn)、包裝過程中，進(jìn)行每項(xiàng)操作時(shí)是否及時(shí)記錄，操作結(jié)束后是否由生產(chǎn)操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。3.5批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否包括：3.5.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)；3.5.2每一原輔料的批號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號(hào)及數(shù)量）；3.5.3相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號(hào)；3.5.4每一生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間，生產(chǎn)步驟操作人員的簽名，必要的操

6、作（如稱量）復(fù)核人員的簽名；中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；生產(chǎn)工序的負(fù)責(zé)人簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算。3.5.5是否對(duì)特殊問題或異常事件及時(shí)記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。3.6批包裝記錄的內(nèi)容是否包括：3.6.1產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期；3.6.2包裝操作日期和時(shí)間，包裝操作負(fù)責(zé)人簽名，包裝工序的操作人員簽名；3.6.3每一包裝材料的名稱、批號(hào)和實(shí)際使用的數(shù)量；3.6.4根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；3.6.5包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)；3.6.6所用印刷包裝

7、材料的實(shí)樣，并印有批號(hào)、有效期及其他打印內(nèi)容；3.6.7對(duì)特殊問題或異常事件的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)；3.6.8所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫(kù)的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。4.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證檢查方法：結(jié)合具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程、變更情況、年度回顧報(bào)告，檢查生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告、記錄和驗(yàn)證批生產(chǎn)記錄。檢查內(nèi)容：4.1每個(gè)品種、規(guī)格的生產(chǎn)工藝是否均經(jīng)過工藝驗(yàn)證。4.2原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更或者產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝發(fā)生飄移時(shí)，是否進(jìn)行再驗(yàn)

8、證。4.3工藝驗(yàn)證的批量是否與常規(guī)生產(chǎn)的批量相同。4.4工藝驗(yàn)證是否制定驗(yàn)證方案并經(jīng)過審核批準(zhǔn)，驗(yàn)證方案是否包括:4.4.1工藝的簡(jiǎn)短描述；4.4.2參與驗(yàn)證的部門和職責(zé)；4.4.3應(yīng)驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝步驟的概述；4.4.4所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）及其確認(rèn)、校準(zhǔn)狀態(tài)；4.4.5 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；中間控制參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)，擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，分析方法驗(yàn)證；4.4.6取樣方法及計(jì)劃；4.4.7記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；4.4.8 驗(yàn)證的產(chǎn)品批次和驗(yàn)證時(shí)間進(jìn)度表。4.5工藝驗(yàn)證的批次數(shù)是否至少為在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)的連續(xù)三批，并有足

9、夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。4.6工藝驗(yàn)證是否按照批準(zhǔn)的方案實(shí)施，是否對(duì)驗(yàn)證獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、分析、評(píng)估得出明確的驗(yàn)證結(jié)論并形成工藝驗(yàn)證報(bào)告。5.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理檢查方法：結(jié)合生產(chǎn)工藝規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等管理文件和記錄，現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、物料和人員操作。檢查內(nèi)容：5.1批次劃分和生產(chǎn)日期確定1.1 是否建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，并符合以下原則：1.1.1口服或者外用固體、半固態(tài)制劑在成型或者分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。1.1.2口服或者外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。1.2.是否建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操

10、作規(guī)程；每批藥品是否均編制唯一的批號(hào)；生產(chǎn)日期是否不遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期。5.2生產(chǎn)操作5.2.1不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作是否不在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行。5.2.2稱量配料是否在專門設(shè)計(jì)的稱量設(shè)施內(nèi)按照操作規(guī)程進(jìn)行；配制的每一物料是否由他人進(jìn)行獨(dú)立復(fù)核并記錄；同一批藥品生產(chǎn)所有配料是否集中存放并有標(biāo)識(shí)。5.2.3生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室是否貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格、批號(hào)和生產(chǎn)工序；是否采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。5.2.4生產(chǎn)開始前是否進(jìn)行檢查

11、，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)；是否檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤；生產(chǎn)前檢查結(jié)果是否進(jìn)行記錄。5.2.5投料操作前是否核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。5.2.6潔凈區(qū)干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)是否有空氣過濾器，排風(fēng)是否有防止空氣倒流裝置。5.2.7生產(chǎn)和清潔過程中使用的器具是否易碎、易脫屑、易發(fā)霉；使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。5.2.8液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序是否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體

12、制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品是否規(guī)定的貯存期和貯存條件內(nèi)貯存。5.2.9生產(chǎn)過程中是否按規(guī)定進(jìn)行中間控制、必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄；關(guān)鍵控制結(jié)果、關(guān)鍵工藝參數(shù)是否符合工藝規(guī)程規(guī)定。5.2.10 是否對(duì)每批產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)量和物料平衡檢查，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。 5.2.11每次生產(chǎn)結(jié)束后，是否進(jìn)行及時(shí)清場(chǎng)并填寫清場(chǎng)記錄，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件；是否采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔操作規(guī)程及時(shí)進(jìn)行設(shè)備清潔。5.3包裝操作5.3.1包裝操作開始前是否進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料

13、，檢查結(jié)果是否有記錄。5.3.2包裝操作前是否核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，確保所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤;是否對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查并有記錄，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。5.3.3每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)；有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)是否采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆。5.3.4包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查是否至少包括：包裝外觀，包裝是否完整，產(chǎn)品和包裝材料是否正確，打印信息是否正確，在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。5.3.5打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）是否進(jìn)行檢查，確保其正確

14、無誤，并予以記錄，手工打印是否相應(yīng)增加檢查頻次；使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽是否采取專門措施，防止混淆。 5.3.6待用分裝容器在分裝前能否保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。5.3.7產(chǎn)品分裝、封口后是否及時(shí)貼簽；未能及時(shí)貼簽時(shí)是否按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。5.3.8包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容是否清晰、不易褪色和擦除。 5.3.9在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，是否進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品是否已放行。5.3.10包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料是否由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。6.委托生產(chǎn)檢查方法：檢查委托生產(chǎn)批件和委托生產(chǎn)合同，檢查受托方生產(chǎn)、質(zhì)量管理情況和產(chǎn)品出庫(kù)流向，檢查委托方對(duì)受托方現(xiàn)場(chǎng)考核和