輸血相關(guān)性移植物抗宿主病診斷治療指南

1、輸血相關(guān)性移植物抗宿主病診斷治療指南 輸血相關(guān)性移植物抗宿主病(transfusion-associated graft versus host disease，TA-GVHD)是指受血者輸入了含有免疫活性的淋巴細(xì)胞的血液成分，免疫活性淋巴細(xì)胞在受血者體內(nèi)植活、增殖后，啟動(dòng)針對(duì)受血者組織器官的同種免疫，而引起的一種以皮膚、骨髓、腸和肝受損的一組臨床綜合征。目前各國(guó)對(duì)TA-GVHD的發(fā)生率報(bào)道不一，其中美國(guó)和日本較高，其估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)分別為l：17 7001：39 000和1：79001：1600，而英國(guó)和加拿大的發(fā)病率較低，英國(guó)19962005年10年間僅確認(rèn)13例TA-GVHD。TA-GVHD容易

2、被誤診或漏診，治療效果極差，病死率90%100%。 1 . TA-GVHD的發(fā)病機(jī)制 TA-GVHD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全清楚。目前的研究表明，發(fā)生TA-GVHD與輸入的免疫活性淋巴細(xì)胞的數(shù)量、受血者的免疫狀態(tài)、供者與受者的遺傳學(xué)背景等因素密切相關(guān)。 (1) 產(chǎn)生TA-GVHD的三個(gè)必要條件：輸入的血液成分中含有免疫活性淋巴細(xì)胞；受血者和獻(xiàn)血者HLA及次要組織相容性抗原不相配合；受血者不能識(shí)別或不能排斥異體的淋巴細(xì)胞。因此，輸入的血液中成熟T淋巴細(xì)胞數(shù)越多，宿主和供體的組織相容性差異性越大，宿主的免疫功能越低下，TA-GVHD癥狀越重。 (2) 輸注的淋巴細(xì)胞數(shù)量：輸入異基因具有免疫

3、活性的T淋巴細(xì)胞數(shù)量多少與TA-GVHD發(fā)病及嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。但能夠引起TA-GVHD的最低淋巴細(xì)胞閾值尚不明確。有報(bào)道稱人類發(fā)生TA-GVHD的最少淋巴細(xì)胞數(shù)量為8l04/kg受者體重，輸入淋巴數(shù)量越多，病情越嚴(yán)重，病死率也就越高，若輸入的供血者淋巴細(xì)胞數(shù)量超過(guò)l07/kg，可造成患者死亡。另有報(bào)道稱4l03/kg的T淋巴細(xì)胞植活即可發(fā)生TA-GVHD。 (3) 受血者的免疫狀態(tài)：當(dāng)免疫系統(tǒng)存在嚴(yán)重缺陷或嚴(yán)重抑制時(shí)，受血者免疫系統(tǒng)缺乏識(shí)別排斥異體抗原的能力，若輸入富含具有免疫活性淋巴細(xì)胞的血液成分后，異基因T淋巴細(xì)胞得以在宿主體內(nèi)存活、分裂增殖，然后攻擊宿主的組織和器官，產(chǎn)生TA-GVH

4、D。因此TA-GVHD多見(jiàn)于免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重缺陷的受血者，如早產(chǎn)兒、胸腺發(fā)育不良、白血病、各種腫瘤放療和化療后、造血干細(xì)胞移植等。但在個(gè)別免疫系統(tǒng)功能相對(duì)正常的患者也可發(fā)生TA-GVHD，如正常新生兒、心血管手術(shù)患者、動(dòng)脈瘤修補(bǔ)術(shù)、肝葉切除術(shù)及膽囊切除術(shù)的患者等。艾滋病患者雖存在嚴(yán)重免疫抑制，但未見(jiàn)TA-GVHD的報(bào)道，原因可能是由于TA-GVHD的某些臨床癥狀與獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)相似，易漏診或誤診，或人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）對(duì)供者T淋巴細(xì)胞進(jìn)行攻擊

5、，致使供者的T淋巴細(xì)胞喪失免疫識(shí)別能力。發(fā)生TA-GVHD的高危人群，見(jiàn)表11-1。表11-1發(fā)生TA-GVHD的高危人群 明確的高危人群 可能危險(xiǎn)人群 尚未明確風(fēng)險(xiǎn)的人群(1)造擇性免疫缺陷患者 (1)患有其他惡性血液病的患者 （1）患有艾滋病的患者(2)先天性免疫缺陷患者 (2)使用細(xì)胞毒藥物治療的實(shí) （2）使用免疫抑制劑治療的(3)霍奇金病患者 體腫瘤患者 患者(4)接受氟達(dá)拉濱治療的慢性淋巴細(xì)胞 (3)受血者的遺傳基因與獻(xiàn)血 白血病患者 者相近(5)患胎兒成紅細(xì)胞增多癥的新生兒 (4)早產(chǎn)兒和可能足月的新生兒(newhorns with erythroblas-tosis fetali

6、s)(6)宮內(nèi)輸血的胎兒(7)造血干細(xì)胞移植的受血者(8)輸注親屬捐獻(xiàn)的血液成分的患者（9）輸注HLA配型相合的血小板或已知 是純合子獻(xiàn)血者的血小板的受者 (4) 供受者HLA單倍型基因相同：臨床研究報(bào)告，一級(jí)親屬間（父母與子女）相互輸血，TA-GVHD的發(fā)生率顯著高于非親屬間輸血。TA-GVHD發(fā)生與人類HLA單倍型基因有密切關(guān)系，其機(jī)制可能為：免疫功能正常的受血者HLA基因型是單倍型雜合子，而獻(xiàn)血者為單倍型純合子并與受血者的一個(gè)單倍型相同時(shí)，受血者的淋巴細(xì)胞將獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞識(shí)別為自身細(xì)胞而不予排斥，然而獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞則識(shí)別受血者淋巴細(xì)胞視為非己細(xì)胞予以排斥；免疫功能缺陷的受血者，其T淋

7、巴細(xì)胞不能識(shí)別獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞，誤認(rèn)為是自身細(xì)胞而不予排斥，或可以識(shí)別獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞卻“無(wú)能”排斥，使受血者缺乏抗獻(xiàn)血者的反應(yīng)，但獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞可識(shí)別受血者的淋巴細(xì)胞，認(rèn)為是非自身細(xì)胞而予以排斥，從而導(dǎo)致TA-GVHD。 (5) CD8+、NK細(xì)胞活性：研究表明，受血者的CD8+細(xì)胞和自然殺傷(nature killer，NK)細(xì)胞能抑制獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞活化與增殖，使其不發(fā)生TA-GVHD，因此認(rèn)為T(mén)A-GVHD與CD8+細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性相關(guān)。另外，IL-2等細(xì)胞因子也參與了供者T淋巴細(xì)胞的激活、增殖和攻擊的過(guò)程，并通過(guò)進(jìn)一步動(dòng)員、激活單核細(xì)胞，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子使反應(yīng)持續(xù)。 2 .

8、TA-GVHD的臨床表現(xiàn) TA-GVHD的靶器官是皮膚、腸道、肝臟、骨髓和肺，多是急性發(fā)病，且病情進(jìn)展迅速，大多在癥狀出現(xiàn)后1個(gè)月內(nèi)死亡(850天，平均21天)。TA-GVHD多在輸血后430天，常于輸血后10天左右發(fā)病。臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱，且多為高熱；皮疹，可出現(xiàn)多形性皮疹，如皮膚潮紅、麻疹樣皮疹、紅斑、斑丘疹等，伴有瘙癢，最早出現(xiàn)在手掌、足掌、耳后、面部和頸部，開(kāi)始呈向心性分布，繼之向周身蔓延，擴(kuò)散到其他部位嚴(yán)重者可有持續(xù)嚴(yán)重皮炎伴大片脫屑、大皰樣表皮松解壞死等；消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食及不同程度的腹瀉，水樣便，一天數(shù)次至數(shù)十次，嚴(yán)重者為血水樣便，腸黏膜脫落。肝臟表現(xiàn)出現(xiàn)較晚，多表

9、現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、黃疸、肝臟腫大；血液系統(tǒng)損害表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。由于全血細(xì)胞減少可出現(xiàn)貧血、感染、出血等骨髓功能衰竭的癥狀。骨髓衰竭致全血細(xì)胞減少是TA-GVHD終末期的重要特征。 3. 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1) 外周血三系細(xì)胞減少。 (2) 大便常規(guī)檢查有紅、白細(xì)胞。 (3) 轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，肝功能異常等。 (4) 組織活檢：皮膚改變表現(xiàn)為表皮基底細(xì)胞層變性伴空泡形成，真皮上皮層分離和水皰形成，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮角化或角化不良；骨髓活檢示造血細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及骨髓纖維化表現(xiàn)；肝臟改變主要有肝細(xì)胞空泡變性，小膽管壞死，肝門(mén)處有單核、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 4. TA-GVHD的診斷與鑒別診斷 (1)

10、 輸血后10天左右出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)，全血細(xì)胞減少，有時(shí)出現(xiàn)肝功能異常和消化道癥狀，又不能用原發(fā)病解釋?xiě)?yīng)考慮本病的可能。 (2) 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果特別是組織活檢證實(shí)GVHD病理改變。 (3) TA-GVHD的確診依據(jù)，是受者體內(nèi)有供者T細(xì)胞移植的證據(jù)。 (4) 與骨髓移植后GVHD鑒別：TA-GVHD發(fā)病多在輸血后430天(通常1014天),比骨髓移植后GVHD的7100天（通常1445天）稍早。有親屬間輸血史，特別是一級(jí)親屬間輸血；或者HLA基因定型，患者為單倍型雜合子，而獻(xiàn)血者為單倍型純合子并與患者的一個(gè)單倍型相同，要高度懷疑TA-GVHD。骨髓移植后的急性GVHD，通常以皮膚、肝臟

11、、腸道為靶器官，而TA-GVHD以骨髓為靶器官較為突出，重度的全血細(xì)胞減少是TA-GVHD的特征，并發(fā)各種嚴(yán)重感染往往是患者死亡的直接原因；其嚴(yán)重程度相當(dāng)于骨髓移植后急性 GVHD 期，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，大多數(shù)患者死亡。骨髓移植后GVHD發(fā)病率較高，HLA相合同胞間移植為25%40%，部分相合同胞間或非血緣間移植為60%80%，TA-GVHD發(fā)病率較低。 5 . TA-GVHD的治療 TA-GVHD治療效果極差，由于漏診、誤診等原因，并因其發(fā)病急、病情重，臨床上病死率極高。目前臨床多采用大劑量糖皮質(zhì)激素，抗淋巴細(xì)胞或抗胸腺細(xì)胞球蛋白及其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等治療。 (1) 僅有局部皮疹的

12、GVHD，可觀察或局部涂用可的松軟膏。皮疹而積較大，尚無(wú)明顯肝臟和腸道損害者，可選用潑尼松1mg/(kg.d)。皮膚損害明顯加劇，出現(xiàn)發(fā)熱或疑有腸道、肝臟GVHD者，宜用大量的甲潑尼松龍沖擊治療，劑量為1000mg/(m2d)，連用3天。 (2) 有人主張?jiān)缙趹?yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(C-CSF)可能對(duì)本病有效，因?yàn)門(mén)A-GVHD的直接死亡原因多數(shù)是由于嚴(yán)重的骨髓抑制。如果可能，可采取較強(qiáng)的化療或放療以排除獻(xiàn)血者的淋巴細(xì)胞，也可考慮同種造血干細(xì)胞移植，但目前尚屬理論方面的探討。 6 . TA-GVHD的預(yù)防 目前尚無(wú)有效治療TA-GVHD的方法，預(yù)防尤為重要。 (1) 科學(xué)合理輸血，避免親屬間的

13、輸血，杜絕濫用新鮮血。新鮮血中淋巴細(xì)胞活性較高，血液越新鮮，危險(xiǎn)性越高；血液離體后在保存過(guò)程中淋巴細(xì)胞活性逐漸下降，安全性增加。 （2) 血液制品輻照：目前公認(rèn)使用射線輻照血液制品是預(yù)防TA-GVHD的一種有效方法。一般采用專業(yè)的血液輻照儀、以137Cs（銫）為照射源，推薦的血液制品中心照射劑量為1530Gy。研究表明，2530Gy的照射劑量可基本減除淋巴細(xì)胞的增殖活性而不會(huì)對(duì)紅細(xì)胞造成破壞，也不影響白細(xì)胞的吞噬、化學(xué)游走和產(chǎn)生過(guò)氧化物酶能力。由于使用137Cs作為照射源有一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)，再加上設(shè)備昂貴和沉重，故有些國(guó)家已經(jīng)在尋找其他方法替代137Cs照射源。目前X射線輻照器已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防TA-GVHD的發(fā)生，且可能在將來(lái)被越來(lái)越多的采供血機(jī)構(gòu)所采用。 (3) 濾除白細(xì)胞的輸血：一般認(rèn)為，當(dāng)血液成分中的白細(xì)胞數(shù)l x 107時(shí)可使TA-GVHD發(fā)病率降低，但白細(xì)胞降低到何種程度才能基本避免其發(fā)生，還不十分清楚，有人發(fā)現(xiàn)當(dāng)白細(xì)胞104時(shí)仍有可能發(fā)生TA-GV