質量保證體系實施控制手段

質量管理體系實施控制手段

譚春龍

2012.11

1法規(guī)要求求第一章總總則則第二條企業(yè)應當當建立藥藥品質量量管理體體系。該體系應應當涵蓋蓋影響藥藥品質量量的所有有因素，，包括確確保藥品品質量符符合預定定用途的的有組織織、有計計劃的全全部活動動。是否只要要有SOP就行了？？2幾個錯誤誤概念3什么是質質量管理理體系？？質量管理理體系QAGMPQC4質量管理理體系的的發(fā)展質量管理理體系的的發(fā)展過過程可以以概括為為以下三個階段：第一階段段：質量量檢驗階階段，僅僅對產品品的質量量實行事事后把關關，即強強調對最最終產品品的質量量檢驗。。但是，，質量檢檢驗并不不能提高高產品質質量，只只能部分分剔除次次品或廢廢品，因因而只能能對產品品的質量量進行初初級的控控制。5質量管理理體系的的發(fā)展第二階段段：生產產過程的的質量控控制，強強調產品品的質量量不是檢檢驗出來來的，而而是生產產制造出出來的，，因而應應對產品品的全過過程進行行控制，，即對產產品生產產全過程程中影響響到產品品質量的的所有因因素進行行控制。。從而將將質量控控制從事事后把關關提前到到產品的的生產制制造過程程，對產產品質量量提供了了進一步步的保證證。6質量管理理體系的的發(fā)展第三階段段：建立立并有效效實施質質量管理理體系階階段，強強調產品品質量首首先是設設計出來來的，其其次才是是制造出出來的，，并將質質量管理理進一步步提前到到設計階階段，因因為產品品的生產產過程控控制和最最終的質質量控制制無法彌彌補其設設計上存存在的缺缺陷。質質量管理理體系是是通過對對產品的的整個生生命周期期中影響響產品質質量的所所有因素素進行管管理，從從而對產產品的質質量提供供了全面面有效的的保證。。7如何建立立質量管管理體系系有效的風風險管理理正確恰當當的運用用質量保保證的工工具有效的實實驗室管管理有效的及及有效率率的解決決方案（（CAPA）有效的培培訓系統統正確的人人做正確確的事適當的、、正確地地授權8質量管理理體系要要素

9培訓合格格的員工工用合格格的物料料在經確確認合格格的廠房房設施及及確認合合格的設設備下，，按照驗驗證合格格的生產產工藝生生產出持持續(xù)穩(wěn)定定的合格格的產品品，再用用合格的的產品來來確認檢檢驗方法法是合格格的。質量保證證體系實實施的控控制手段段確認與驗驗證。第一百四四十條應應當當建立確確認與驗驗證的文文件和記記錄，并并能以文文件和記記錄證明明達到以以下預定定的目標標；（五）工工藝驗驗證應當當證明一個個生產工工藝按照照規(guī)定的的工藝參參數能夠夠持續(xù)生生產出符符合預定定用途和和注冊要要求的產產品。GMP的核心：：第三條本本規(guī)范范作為質質量管理理體系的的一部分分，是藥藥品生產產管理和和質量控控制的基基本要求求，旨在最大大限度地地降低藥藥品生產產過程中中污染、、交叉污污染以及及混淆、、差錯等等風險，，確保持持續(xù)穩(wěn)定定地生產產出符合合預定用用途和注注冊要求求的藥品品。10質量保證證體系實實施的控控制手段段風險管理理

被動性控控制主主動動性控制制質量控制制質量保證證過程控制制設計質量量風險管理理11質量保證證體系實實施的控控制手段段變更控制制偏差管理理糾正和預預防措施施的制定定（CAPA）自檢12新版GMP對質量控控制手段段加強98版GMP2008年檢查條款新版GMP審計自檢產品質量回顧偏差偏差管理變更控制風險管理CAPA自檢13一、產品品質量回回顧分析析14產品質量量回顧分分析產品質量量回顧分分析內容介紹紹：1.什么是產產品質量量回顧分析析2.法規(guī)對產產品質量量回顧分析析的要求求3.產品質量量回顧分分析方法1516產品質量量回顧分分析什么是產產品質量量回顧分分析？運用統計計技術對對生產的的每種產產品相關關內容與與數據進進行回顧顧分析，，例如原原輔料、、生產中中控結果果、產品品檢驗結結果、穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗，以以及產品品生產過過程中的的偏差處處理、控控制手段段等信息息數據進進行定期期回顧，，形成書書面報告告，以此此評價現現行的生生產工藝藝及控制制方法是是否有效效、可控控，并發(fā)發(fā)現產品品生產系系統的改改進機會會，制定定預防措措施，不不斷提高高產品質質量。以以確保產產品的工工藝持續(xù)續(xù)穩(wěn)定，，符合法法規(guī)要求求。產品質量量回顧分分析17法規(guī)對產產品質量量回顧分分析的要要求第十章質質量控控制與質質量保證證第八節(jié)產產品質質量回顧顧分析第二百六六十六條條應當當按照操操作規(guī)程程，每年對所有生生產的藥藥品按品品種進行行產品質質量回顧顧分析，，以確認認工藝穩(wěn)穩(wěn)定可靠靠，以及及原輔料料、成品品現行質質量標準準的適用用性，及及時發(fā)現現不良趨趨勢，確確定產品品及工藝藝改進的的方向。。應當考考慮以往往回顧分分析的歷歷史數據據，還應應當對產產品質量量回顧分分析的有有效性進進行自檢檢。當有合理理的科學學依據時時，可按按照產品品的劑型型分類進進行質量量回顧，，如固體體制劑、、液體制制劑和無無菌制劑劑等。產品質量量回顧分分析回顧分析析應當有有報告。。企業(yè)至少少應當對對下列情情形進行行回顧分分析：（一）產產品所用用原輔料料的所有有變更，，尤其是是來自新新供應商商的原輔輔料；（二）關關鍵中間間控制點點及成品品的檢驗驗結果；；（三）所所有不符符合質量量標準的的批次及及其調查查；（四）所所有重大大偏差及及相關的的調查、、所采取取的整改改措施和和預防措措施的有有效性；；（五）生生產工藝藝或檢驗驗方法等等的所有有變更；；（六）已已批準或或備案的的藥品注注冊所有有變更；；（七）穩(wěn)穩(wěn)定性考考察的結結果及任任何不良良趨勢；；18產品質量量回顧分分析（八）所有有因質量量原因造造成的退退貨、投投訴、召召回及調調查；（九）與與產品工工藝或設設備相關關的糾正正措施的的執(zhí)行情情況和效效果；（十）新新獲批準準和有變變更的藥藥品，按按照注冊冊要求上上市后應應當完成成的工作作情況；；（十一））相關設設備和設設施，如如空調凈凈化系統統、水系系統、壓壓縮空氣氣等的確確認狀態(tài)態(tài)；（十二））委托生生產或檢檢驗的技技術合同同履行情情況。19產品質量量回顧分分析第二百六六十七條條應當當對回顧顧分析的的結果進進行評估估，提出出是否需需要采取取糾正和和預防措措施或進進行再確確認或再再驗證的的評估意意見及理理由，并并及時、、有效地地完成整整改。第二百六六十八條條藥品品委托生生產時，，委托方方和受托托方之間間應當有有書面的的技術協協議，規(guī)規(guī)定產品品質量回回顧分析析中各方方的責任任，確保保產品質質量回顧顧分析按按時進行行并符合合要求。。20產品質量量回顧分分析QA負責制定定年度回回顧計劃劃，并分分配任務務至相關部門負負責人，，并規(guī)定定時限各部門負負責人在在規(guī)定時時限內完完成數據據匯總，，并交給QAQA對年度數數據進行行趨勢分分析，必必要時邀邀請相關部門負負責人共共同進行行QA跟相關部部門共同同對產品品年度回回顧分析析結論進行討論論，并形形成最終終總結報報告QA跟相關部部門共同同針對發(fā)發(fā)現的問問題和不不良趨勢制定相相關改進進和預防防行動計計劃各部門負負責人對對產品質質量回顧顧報告進進行審閱閱批準QA將年度回回顧報告告復印分分發(fā)至各各部門

QA和相關部部門負責責人共同同對指定定的CAPA措施及其有有效性進進行追蹤蹤21各部門數數據匯總總趨勢分析析形成總結結報告制定改進進和預防防性計劃劃各部門負負責人審審批總結報告告發(fā)出改進和預預防措施施追蹤制定產品品質量回回顧計劃劃產品質量量回顧流流程圖二、偏差差管理22偏差管理理內容：什么是偏偏差？法規(guī)要求求為什么需需要加強強偏差管管理偏差簡介介偏差管理理流程23偏差管理理什么是偏偏差？ICHQ7的定義：：偏差——指偏離已已批準的的程序（（指導文文件）或或標準的的任何情情況。偏差系統統的適用用范圍應應全面覆覆蓋GMP所要求的的范圍。。24偏差管理理法規(guī)要求求第十章質質量控控制與質質量保證證第五節(jié)偏偏差處處理第二百四四十七條條各部部門負責責人應當當確保所所有人員員正確執(zhí)執(zhí)行生產產工藝、、質量標標準、檢檢驗方法法和操作作規(guī)程，，防止偏偏差的產產生。第二百四四十八條條企業(yè)業(yè)應當建建立偏差差處理的的操作規(guī)規(guī)程，規(guī)規(guī)定偏差差的報告告、記錄錄、調查查、處理理以及所所采取的的糾正措措施，并并有相應應的記錄錄。25偏差管理理第二百四四十九條條任何何偏差都都應當評評估其對對產品質質量的潛潛在影響響。企業(yè)業(yè)可以根根據偏差差的性質質、范圍圍、對產產品質量量潛在影影響的程程度將偏偏差分類類（如重重大、次次要偏差差），對對重大偏偏差的評評估還應應當考慮慮是否需需要對產產品進行行額外的的檢驗以以及對產產品有效效期的影影響，必必要時，，應當對對涉及重重大偏差差的產品品進行穩(wěn)穩(wěn)定性考考察。26偏差管理理第二百五五十條任任何偏偏離生產產工藝、、物料平平衡限度度、質量量標準、、檢驗方方法、操操作規(guī)程程等的情情況均應應當有記記錄，并并立即報報告主管管人員及及質量管管理部門門，應當當有清楚楚的說明明，重大大偏差應應當由質質量管理理部門會會同其他他部門進進行徹底底調查，，并有調調查報告告。偏差差調查報報告應當當由質量量管理部部門的指指定人員員審核并并簽字。。企業(yè)還應應當采取取預防措措施有效效防止類類似偏差差的再次次發(fā)生。。第二百五五十一條條質量量管理部部門應當當負責偏偏差的分分類，保保存偏差差調查、、處理的的文件和和記錄。。27偏差管理理為什么需需要加強強偏差管管理—GMP檢查偏差管理理永遠是是GMP檢查的重重點同時時也是在在GMP檢查中容容易發(fā)現現缺點的的點；偏差管理理是一個個窗口，，它反映映了公司司的質量量體系是是否能承承擔它的的法律責責任的能能力。如如果一個個企業(yè)對對調查的的結論是是“原因因不明””，同時時企業(yè)繼繼續(xù)使用用同樣的的流程進進行生產產.法規(guī)部門門會問這這樣的問問題：如果你有有不明原原因的偏偏差，為為什么你你還繼續(xù)續(xù)使用同同樣的流流程？這樣的流流程還有有效嗎？？你按照這這樣的流流程繼續(xù)續(xù)生產或或放行產產品的依依據是什什么？””

28偏差管理理法規(guī)對調調查報告告也很關關注：它是否進進行的徹徹底？是否以文文件形式式保存？？是否對后后續(xù)行動動進行跟跟蹤？整改和預預防行動動是否能能及時完完成？法規(guī)對重重復發(fā)生生的問題題非常關關注；有有時我們們會對重重復發(fā)生生的問題題麻木，，甚至開開始接受受它，把把它作為為新的基基準，這這是非常常危險的的!!!29偏差管理理偏差分類類1.重大偏差差：屬大大偏差，，該類偏偏差可能能對產品品的質量量、安全全或有效效性產生生嚴重的的后果，，或可能能導致產產品報廢廢。對重重大偏差差的評估估還應當當考慮是是否需要要對產品品進行額額外的檢檢驗以及及對產品品有效期期的影響響；必要要時，應應當對涉涉及重大大偏差的的產品進進行穩(wěn)定定性考察察。必須須按規(guī)定定的程序序進行深深入調查查，查明明原因。。除必須須建立糾糾正措施施外，還還必須建建立長期期的預防防性措施施。30偏差管理理2.次要偏差差：屬較較大的偏偏差，該該類偏差差可能對對產品的的質量產產生實際際或潛在在的影響響。需要要進行相相關調查查，采取取糾正措措施進行行整改。。3.輕微偏差差：屬細細小的對對法規(guī)或或程序的的偏離，，不足以以影響產產品質量量，原因因一般較較明確，，無需進進行深入入的調查查，但必必須立刻刻采取糾糾正措施施，并立立即記錄錄在批生生產記錄錄或其他他GMP受控文件件中。31偏差管理理偏差的處處理原則則任何人員員必須按按照已批批準的文文件進行行管理和和操作。。出現偏差差必須立立即報告告并按偏偏差處理理的程序序進行。。嚴禁隱瞞瞞不報偏偏差及產產生原因因或未經經批準私私自進行行偏差處處理的情情況。32偏差管理理偏差管理理的七個個步驟33偏差的報報告偏差的評評估根本原因因的調查查糾正預防防措施的的制定偏差的批批準糾正預防防措施的的跟蹤落落實定期回顧顧和趨勢勢分析偏差管理理步驟一：：偏差的的報告發(fā)現者發(fā)發(fā)現了任任何偏差差后應立立即填寫寫偏差差報告或或向其主主管報告告，由主主管隨后后起草偏偏差報告告。發(fā)起部門門應進行行初步調調查并采采取立即即的糾正正措施。。立即采取取以下措措施（但但不僅受受限于此此），以以減少事事件對生生產物料料/設備/區(qū)域/工藝/程序等的的負面影影響：1.停止生產產：GMP相關活動動的恢復復和繼續(xù)續(xù)需質量量部的批批準。34偏差管理理

2.調查結束束前，問問題原輔輔料、包包材、中中間體或或成品應應清楚地地貼上特特定標簽簽或通過過系統進進行控制制。3.任何懷疑疑有問題題的設備備、儀器器、系統統應安放放在一個個安全的的條件下下，調查查結束后后方可使使用，如如必要，，貼上明明顯的標標簽。4.通知相關關部門人人員。35偏差管理理偏差描述述偏差描述述中需記記錄的信信息：涉及偏差差的物料料、設備備、產品品的名稱稱涉及偏差差的物料料、產品品的編碼碼或批號號偏差發(fā)生生的日期期、時間間和地點點偏差的發(fā)發(fā)現人偏差發(fā)生生的過程程偏差涉及及的物料料的數量量偏差的應應急處理理措施36偏差管理理步驟二、、偏差的的評估發(fā)起部門門經理、、主管負負責對事事件報告告進行評評估，確確保包括括時間的的詳細內內容，如如評估時時發(fā)現不不夠詳盡盡，需要要立即通通知偏差差發(fā)現者者盡快補補充完整整。質量部人人員最終終評估事事件報告告，確保保包括事事件的詳詳細內容容。37偏差管理理質量部對對偏差進進行等級級分類，，制定相相應的調調查策略略。質量部對對該偏差差的應急急處理措措施進行行評估，，以確保保其完整整、有效效。應急處理理或整改改措施的的目的：：防止偏差差物料的的誤用。。防止偏差差再次發(fā)發(fā)生。38偏差管理理步驟三、、根本原原因的調調查魚骨圖分分析法5WHYs39偏差管理理步驟四：：糾正和和預防措措施的制制定糾正措施施是“為為消除已發(fā)現的缺陷所所采取得得措施””，是針針對某一一缺陷時時間進行行的處置置，其目目的是將將缺陷事事件改變變?yōu)楹细窀袷录?。。預防措施施“為消消除確定定潛在不合格及及其原因因”。是是防止不不合格再再次發(fā)生生的措施施。40偏差管理理針對偏差差原因，，建立所所有可能能的解決決方案，，包括：：可以消消除根本本原因的的長期解解決方案案，對于于不能消消除根本本原因的的，列出出可以降降低風險險的解決決方案。。針對確定定的根本本原因，，審核每每個措施施的恰當當性。制定的計計劃應包包括責任任人及完完成時間間。41偏差管理理步驟五：：偏差的的批準偏差調查查完成，，根本原原因分析析清楚；；定制了有有效的糾糾正和預預防措施施產品質量量影響評評估已經經完成當完成以以上行動動后，質質量部人人員才可可以批準準。42偏差管理理步驟六：：糾正預預防措施施的跟蹤蹤落實計劃中的的各項措措施是否否全部完完成？措施完成成情況是是否有記記錄可查查？措施執(zhí)行行引起的的程序更更改，程程序更改改的內容容是否有有效？更更改后的的文件是是否按文文件控制制規(guī)定起起草、批批準和發(fā)發(fā)放？更改的程程序是否否已被執(zhí)執(zhí)行？措施執(zhí)行行引起的的相關文文件資料料是否完完成？如如驗證文文件、變變更申請請、培訓訓記錄等等相關資資料是否否完整？？43偏差管理理步驟七：：定期回回顧和趨趨勢分析析方法同質質量產品品質量回回顧類似似44三、變更更管理45變更管理理內容簡介介：GMP對變更的的要求變更的分分類變更管理理流程46變更管理理新版GMP第十章第四節(jié)變變更控控制第二百四四十條企企業(yè)應應當建立立變更控控制系統統，對所所有影響響產品質質量的變變更進行行評估和和管理。。需要經經藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門批批準的變變更應當當在得到到批準后后方可實實施。第二百四四十一條條應當當建立操操作規(guī)程程，規(guī)定定原輔料料、包裝裝材料、、質量標標準、檢檢驗方法法、操作作規(guī)程、、廠房、、設施、、設備、、儀器、、生產工工藝和計計算機軟軟件變更更的申請請、評估估、審核核、批準準和實施施。質量量管理部部門應當當指定專專人負責責變更控控制。47第二百四四十二條條變更更都應當當評估其其對產品品質量的的潛在影影響。企企業(yè)可以以根據變變更的性性質、范范圍、對對產品質質量潛在在影響的的程度將將變更分分類（如如主要、、次要變變更）。。判斷變變更所需需的驗證證、額外外的檢驗驗以及穩(wěn)穩(wěn)定性考考察應當當有科學學依據。。第二百四四十三條條與產產品質量量有關的的變更由由申請部部門提出出后，應應當經評評估、制制定實施施計劃并并明確實實施職責責，最終終由質量量管理部部門審核核批準。。變更實實施應當當有相應應的完整整記錄。。48變更管理理變更管理理第二百四四十四條條改變變原輔料料、與藥藥品直接接接觸的的包裝材材料、生生產工藝藝、主要要生產設設備以及及其他影影響藥品品質量的的主要因因素時，，還應當當對變更更實施后后最初至至少三個個批次的的藥品質質量進行行評估。。如果變變更可能能影響藥藥品的有有效期，，則質量量評估還還應當包包括對變變更實施施后生產產的藥品品進行穩(wěn)穩(wěn)定性考考察。第二百四四十五條條變更更實施時時，應當當確保與與變更相相關的文文件均已已修訂。。第二百四四十六條條質量量管理部部門應當當保存所所有變更更的文件件和記錄錄。49變更管理理變更管理理的分類類“永久””變更和和臨時變變更永久變更更不是一一直不變變的，只只是相對對臨時變變更而言言，其終終點是下下次提交交正式變變更時。。臨時變更更是變更更發(fā)生在在指定的的時間內內或確定定的批次次間，在在此時間間后，恢恢復到初初始狀態(tài)態(tài)。內部變更更和法規(guī)規(guī)變更內部變更更是指公公司內部部的變更更。法規(guī)變更更是指涉涉及到法法規(guī)的備備案或批批準的變變更50變更管理理51變更管理理的流程程及職責責

提出變更更申請對變更申申請進行行評估、、審核核、列出出相關的的實施計計劃進行試驗驗、驗證證、更新新相關規(guī)規(guī)程、圖圖紙等文文件批準變更更的實施施實施變更更，跟蹤蹤并反饋饋實施效效果部門或個個人相關部門門實施人及及相關部部門質量部門門法規(guī)部部門相關部門門四、質量量風險管管理52質量風險險管理53內容簡介介風險定義義法規(guī)對質質量風險險管理的的要求質量風險險管理流流程質量風險險管理工工具風險管理理風險的定定義

“風險””是指危危害發(fā)生生的可能能性和嚴嚴重性的的組合，，企業(yè)風風險管理理的目的的是按照照一個完完整有效效的風險險管理流流程，使使風險發(fā)發(fā)生的可可能和危危害降低低到可接接受程度度或者提提高風險險發(fā)生的的可預測測性。54質量風險險管理法規(guī)要求求第二章第第四四節(jié)質質量風險險管理第十三條條質量量風險管管理是在在整個產產品生命命周期中中采用前前瞻或回回顧的方方式，對對質量風風險進行行評估、、控制、、溝通、、審核的的系統過過程。第十四條條應當當根據科科學知識識及經驗驗對質量量風險進進行評估估，以保保證產品品質量。。第十五條條質量量風險管管理過程程所采用用的方法法、措施施、形式式及形成成的文件件應當與與存在風風險的級級別相適適應。55質量風險險管理質量風險險管理原原則質量風險險評估要要以科學學知識為為基礎，，最終目目的在于于保護患者者的利益益。質量風險險管理程程序實施施的力度度、形式式和文件件的要求求應科學學合理，，并與風風險的程程度相匹匹配。。56質量風險險管理質量風險險管理流流程57質量風險險管理58風險識別別：關注于將將會出現現什么問問題？風險分析析：關注于問問題發(fā)生生的可能能性有多大？？問題發(fā)生生的后果果是什么么？風險評價價：是指根據據預先確確定的風風險標準準對已經確確認并分分析的風風險進行行評價，即即確定風風險的高高低質量風險險管理風險的計計算=風險優(yōu)先先數過去今今天天未未來來59概率×可檢測性性×嚴重性數據參照照你是否發(fā)發(fā)現？影響質量風險險管理風險降低低主要是是回答：：可以采取取什么樣樣的措施施來降低低、控制制或消除除風險？？在控制已已經確認認的風險險時是否否會產生生新的風風險？風險接受受主要是是回答：：在利益、、風險和和資源空空間合適適的平衡衡點是什什么？風險是否否在可以以被接受受的水平平上？60質量風險險回顧在整個質質量風險險管理流流程的最最后階段段，應該該對風險險管理的的結果進進行審核核。風險險管理是是一個持持續(xù)性的的質量管管理過程程，應當當建立定定期回顧顧檢查的的機制，，回顧頻頻率應基基于相應應的風險險水平確確定。61質量風險險管理質量風險險管理62質量風險險管理的的接受標標準正確的識識別了企企業(yè)所有有的風險險對于高風風險分析析出了根根本原因因有具體的的消減風風險的解解決方案案已確定補補救、糾糾正和預預防行動動計劃行動計劃劃有效行動有負負責人和和目標完完成日期期按計劃進進行/完成預定定的行動動質量風險險管理63質量風險險管理常常用工具具檢查表失敗模式式和影響響分析（（FMEA）故障樹形形圖分析析（FAT）危害分析析和關鍵鍵控制點點（HACCP）初步危害害分析（（PHA）魚骨圖5WHYs工藝流程程設備64五、糾正正措施和和預防措措施糾正措施施和預防防措施內容簡介介：定義法規(guī)對CAPA的要求CAPA管理流程程65糾正措施施和預防防措施糾