新型磷結(jié)合劑

------不含鈣新一代超強(qiáng)磷結(jié)合劑1福斯利諾?（碳酸鑭咀嚼片）新型磷結(jié)合劑第1頁(yè)我國(guó)CKD患病形勢(shì)嚴(yán)峻3月發(fā)表首個(gè)關(guān)于中國(guó)慢性腎臟病（CKD）橫斷面調(diào)查研究顯示，我國(guó)CKD總患病率已達(dá)10.8%，患者約1.2億。CKD已成為影響中國(guó)人群主要健康問(wèn)題。21023456中國(guó)人群CKD患病率（%）CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期5.7%3.4%1.6%0.1%0.03%ZhangL,etal.Lancet.3;379(9818):815-822.新型磷結(jié)合劑第2頁(yè)隨CKD進(jìn)展，血磷水平逐步升高3CraverL,etal.NephrolDialTransplan.;22(4):1171-1176.血磷水平從CKD3期開(kāi)始呈進(jìn)行性上升，4期顯著上升血磷平均水平（mg/dL）3.03.54.04.55.05.5N=CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5174341856354111*p＜0.05CKD3VSCKD4；**

p＜0.05CKD4VSCKD5**新型磷結(jié)合劑第3頁(yè)血磷升高對(duì)CKD患者危害嚴(yán)重血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高18%4PalmerSC,etal.JAMA.;305(11):1119-1127.抑制活性維生素D合成繼發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)骨代謝紊亂血管及軟組織鈣化高磷血癥死亡率增加新型磷結(jié)合劑第4頁(yè)高磷血癥是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)原因5N=40,538死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR,95%CI)血磷,mg/dL<3(<0.97)4–5(1.3–1.6)5–6(1.6–1.9)6–7(1.9–2.3)7–8(2.3–2.6)8–9(2.6–2.9)>9(>2.9)3–4(0.97–1.3)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2K/DOQI

目標(biāo)范圍

3.5–5.5mg/dL(1.1–1.78mmol/L)2.4BlockGAetal.JASN;15:2208–18新型磷結(jié)合劑第5頁(yè)連續(xù)降低血磷顯著降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)22,937例血液透析患者，最少隨訪(fǎng)2年6死亡相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）≤3/12個(gè)月6/12個(gè)月9/12個(gè)月12/12個(gè)月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dl時(shí)間死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.;3(5):1423-1429.血磷達(dá)標(biāo)12個(gè)月與≤3個(gè)月相比：新型磷結(jié)合劑第6頁(yè)高磷血癥治療策略臨床上慣用三種治療策略包含1：降低食物中攝入磷（限磷飲食）透析去除體內(nèi)剩下磷磷結(jié)合劑治療（降低磷經(jīng)胃腸道吸收）限磷飲食及透析治療不足以控制血磷水平，尤其在CKD5期2

，需使用磷結(jié)合劑控制血磷水平2,37BellinghieriG,etal.ExpertOpin

EmergDrugs;12:355–365.HutchisonAJ.Oralphosphatebinders.KidneyInt;75:906–914.EmmettM.KidneyInt;66(Suppl.90):S25–32.新型磷結(jié)合劑第7頁(yè)KDIGO指南對(duì)CKD患者血磷控制提議KDIGO《慢性腎臟病--礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）臨床實(shí)踐指南》提議：8KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.;(113):S1-130.CKD3-5期或CKD5D期高磷血癥患者都提議使用磷結(jié)合劑治療血磷正常范圍：2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)CKD3-5期患者，提議將血磷水平維持在正常范圍CKD5D期患者提議盡可能使血磷水平靠近正常范圍新型磷結(jié)合劑第8頁(yè)福斯利諾?(碳酸鑭)新一代不含鈣降磷藥品鑭元素廣泛存在于自然界和食物中，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量鑭1正三價(jià)鑭離子(La3+)與磷酸根離子(PO43-)有高度親和力291.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.;217:147-169.新型磷結(jié)合劑第9頁(yè)福斯利諾?藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收碳酸鑭口服時(shí)生物利用度極低，經(jīng)胃腸道吸收量<0.002%分布大量人體和動(dòng)物研究表明，長(zhǎng)久口服碳酸鑭，鑭不會(huì)在血漿中蓄積。鑭不經(jīng)過(guò)血腦屏障。代謝

鑭在體內(nèi)不被代謝排泄絕大多數(shù)鑭經(jīng)糞便排泄，僅有大約口服劑量0.000031%經(jīng)尿液排出在動(dòng)物中靜脈給藥顯示，鑭主要經(jīng)過(guò)膽汁及直接透過(guò)腸壁經(jīng)糞便排泄。腎臟僅為其排泄次要路徑。10福斯利諾?產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)攝入碳酸鑭在胃腸道環(huán)境中鑭離子與碳酸根解離鑭離子與食物中的磷有高度親和力鑭離子與食物中的磷結(jié)合形成不溶性的磷酸鑭不溶性磷酸鑭經(jīng)糞便排出體外新型磷結(jié)合劑第10頁(yè)福斯利諾磷結(jié)協(xié)力最強(qiáng)與其它磷結(jié)合劑相比，福斯利諾?磷結(jié)協(xié)力最強(qiáng)110.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相對(duì)碳酸鈣磷結(jié)合系數(shù)司維拉姆碳酸鈣醋酸鈣碳酸鑭1.5氫氧化鋁該研究薈萃大量體內(nèi)體外研究，以單位劑量碳酸鈣結(jié)合磷量為基準(zhǔn)，評(píng)定相同劑量各種磷結(jié)合劑對(duì)磷結(jié)合能力。DaugirdasJT,etal.SeminDial.;21:41-49.新型磷結(jié)合劑第11頁(yè)福斯利諾磷結(jié)協(xié)力不受胃腸道pH值改變影響在pH值為3-7范圍內(nèi)，碳酸鑭均保持很高磷結(jié)協(xié)力12100

磷結(jié)協(xié)力(%)020406080碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁020406080100020406080100pH5pH3pH7碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁在胃腸道整個(gè)pH范圍內(nèi)，鑭離子對(duì)磷都有高度親和力。所以，碳酸鑭可在整個(gè)胃腸道發(fā)揮作用，確保與磷充分結(jié)合。AutissierV,etal.JPharmSci.;96(10):2818-2827.新型磷結(jié)合劑第12頁(yè)福斯利諾有效降低并維持透析患者血磷水平（6個(gè)月研究）13HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.;100(1)c8-c19.3.53.02.52.01.51.0002468101214161820222426周血磷水平(mmol/L)維持期滴定時(shí)本研究碳酸鑭起始劑量為:375mg/天該研究為一項(xiàng)多中心、開(kāi)放式、隨機(jī)對(duì)照、平行研究，共納入800例經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)患者，分別接收碳酸鑭或碳酸鈣治療，碳酸鑭起始劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭最大劑量可達(dá)3000mg/天。維持滴定劑量治療20周，觀(guān)察血磷改變情況。新型磷結(jié)合劑第13頁(yè)14*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234（周）

血磷較基線(xiàn)改變(mg/dL)碳酸鑭

鹽酸司維拉姆**P

<

0.05碳酸鑭vs

鹽酸司維拉姆該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放式、交叉對(duì)照研究，共入組181例年滿(mǎn)18歲維持每七天2-3次血液透析最少2個(gè)月5期慢性腎衰竭患者，隨機(jī)分別接收碳酸鑭（2250-3000mg/天,n=95）或鹽酸司維拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治療4周，然后經(jīng)過(guò)2周洗脫期后，兩組患者交換治療方案，再進(jìn)行4周治療，觀(guān)察血磷改變情況。SpragueSM,etal，ClinNephrol.;72(4):252-258.福斯利諾一周內(nèi)顯著降低透析患者血磷水平（交叉對(duì)照研究）福斯利諾降磷療效顯著優(yōu)于鹽酸司維拉姆新型磷結(jié)合劑第14頁(yè)福斯利諾長(zhǎng)久治療療效持久穩(wěn)定（3年研究）碳酸鑭治療3年，可使69%患者血磷水平達(dá)標(biāo)15血磷水平均值（mmol/L）6個(gè)月對(duì)照研究(n=533)6個(gè)月延長(zhǎng)研究(n=333)2年延長(zhǎng)研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達(dá)標(biāo)值＜1.78mmol/LHutchisonAJ,etal.NephronClinPract.;102:c61-c71.周該研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，共入組800例血磷濃度＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)透析患者，分別給予口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個(gè)月，隨即碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接收碳酸鑭繼續(xù)治療6個(gè)月，對(duì)161例患者再隨訪(fǎng)2年（從入組開(kāi)始即接收碳酸鑭患者112例）。主要觀(guān)察血磷改變情況。新型磷結(jié)合劑第15頁(yè)福斯利諾每餐一片，每日降磷高達(dá)200mg16磷結(jié)合量=隨餐服用磷結(jié)合劑后直腸流出液磷含量-隨餐服用撫慰劑后直腸流出液磷含量碳酸鑭1500磷結(jié)合量202.7mg是以1000mg碳酸鑭結(jié)合量計(jì)算所得MartinP,etal.AmJKidneyDis;57:700-706.新型磷結(jié)合劑第16頁(yè)福斯利諾治療中高鈣血癥發(fā)生率極低17發(fā)生高鈣血癥患者百分比（%）碳酸鈣碳酸鑭HutchisonA,etal.NephronClinPract.;100(1)c8-c19.該研究為一項(xiàng)多中心、開(kāi)放式、隨機(jī)對(duì)照、平行研究，共納入800例經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)患者，分別接收碳酸鑭或碳酸鈣治療，碳酸鑭起始劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭最大劑量可達(dá)3000mg/天。維持滴定劑量治療20周，觀(guān)察血磷改變情況。新型磷結(jié)合劑第17頁(yè)福斯利諾保持PTH處于正常范圍使用碳酸鑭治療患者，PTH均在指南提議范圍以?xún)?nèi)[150–300pg/ml16.5–33.0pmol/L)]18碳酸鑭標(biāo)準(zhǔn)治療*研究周血清PTH(pg/mL)0150200250300篩選521618202224501001443261473K/DOQI指南推薦CKD5期患者目標(biāo)范圍研究月FinnWFetal.ClinNephrol;65:191–202.該研究為一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心、平行組對(duì)照研究，共納入1359例血磷水平＞5.9mg/dl血液透析患者，隨機(jī)分別接收碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標(biāo)準(zhǔn)治療（n=677）,隨訪(fǎng)2年，意在評(píng)定碳酸鑭療效及安全性。*標(biāo)準(zhǔn)治療包含含鈣磷結(jié)合劑（＞78%）、含鋁、含鎂磷結(jié)合及司維拉姆治療新型磷結(jié)合劑第18頁(yè)福斯利諾安全性值得信賴(lài)191.PersyVP,etal.SeminDial.;19:195-199.2.HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.;110(1):c15-c23.3.HutchisonA,etal.NephronClinPract.;100(1);C8-c19.新型磷結(jié)合劑第19頁(yè)福斯利諾用藥片數(shù)最少，增加患者依從性20036912天天服藥片數(shù)碳酸鈣（500mg/片）醋酸鈣（667mg/片）碳酸鑭（500mg/片）碳酸司維拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*DaugirdasJT,etal.SeminDial.;21:41-49.與其它磷結(jié)合劑相比，結(jié)合相同劑量磷，福斯利諾用藥片數(shù)最少體內(nèi)研究顯示，1g碳酸鈣或醋酸鈣能結(jié)合45mg磷，1g碳酸鑭能結(jié)合135mg磷，1g碳酸司維拉姆能結(jié)合26mg磷*依據(jù)磷結(jié)合劑能結(jié)合血液透析患者天天體內(nèi)增加磷約200mg計(jì)算新型磷結(jié)合劑第20頁(yè)醫(yī)生和患者更易接