新版GMP無菌藥品附錄課件

無菌制劑(zhìjì)——第一章范圍基本情況：共2條從第1稿、第2稿的3條，刪減到目前的2條刪除“懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應按照相關標準執(zhí)行?！倍x法定藥品標準中列有無菌檢驗項目(xiàngmù)的制劑和原料藥。適用范圍無菌制劑生產(chǎn)全過程無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程第一頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第二章原則基本情況：共5條第1稿、第2稿共4條，將原第6條分成兩條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預定用途的要求；最大限度降低微生物、微粒和熱原的污染生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及工作態(tài)度是關鍵因素生產(chǎn)方法(fāngfǎ)是精心設計、經(jīng)驗證過的，并且必須嚴格執(zhí)行，不能只依賴最終處理或成品檢驗按生產(chǎn)工藝分類：采用最終滅菌工藝為最終滅菌產(chǎn)品部分/全部采用無菌生產(chǎn)工藝為非最終滅菌產(chǎn)品第二頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第二章原則潔凈人員、設備和物料通過氣鎖間進行潔凈區(qū)機械連續(xù)傳輸物料應正壓氣流保護監(jiān)測壓差(yāchà)物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝/分裝必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別的因素產(chǎn)品特性工藝設備第三頁，共四十九頁。無菌制劑——第三章潔凈度級別(jíbié)及監(jiān)測基本情況：共6條懸浮粒子第1稿在（98年修訂）的基礎上增加了動態(tài)的要求第2、3稿就全部采用國際ISO標準，數(shù)據(jù)均有該變注也從第1稿的6條，改成第2、3稿的3條動態(tài)監(jiān)測從第1稿的應進行，改成第2、3稿的9條軋蓋第1稿B級背景下的A級第2稿比第1稿多—可在C級背景下的A級送風環(huán)境(huánjìng)（符合A級靜態(tài)要求）中操作目前比第2稿多—根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋特性在D級背景下的A級送風環(huán)境（符合A級靜態(tài)要求）中操作第四頁，共四十九頁。無菌制劑——第三章潔凈度級別(jíbié)及監(jiān)測無菌藥品(yàopǐn)生產(chǎn)潔凈區(qū)可分為4個級別A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證在隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)的背景區(qū)域C級和D級指無菌藥品生產(chǎn)中重要程度較低的潔凈操作區(qū)第五頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)(

ISO4.8)352020352020

B級(靜ISO5)3520/350029/03520002900C級(靜/動ISO7/8）352000/3500002900/200029000D級(靜ISO8）/350000029000/20000不作規(guī)定不作規(guī)定（1）為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3（2）在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm塵粒在長采樣管中沉降；單向流—動力學取樣頭（3）在常規(guī)(chángguī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行動態(tài)測試，證明達到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試各級(ɡèjí)別空氣懸浮粒子的標準第六頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測潔凈區(qū)微生物動態(tài)(dòngtài)監(jiān)測（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以(kěyǐ)少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－第七頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測潔凈區(qū)動態(tài)檢測懸浮粒子確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控根據(jù)潔凈度級別空調凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果風險評估監(jiān)測日常監(jiān)測的采樣量可與確認時不同系統(tǒng)應考慮采樣管長度和彎管(wānɡuǎn)半徑對測試結果的影響溫度、相對濕度等參數(shù)根據(jù)產(chǎn)品等制定，不應對潔凈度有影響A級潔凈區(qū)關鍵操作全過程監(jiān)測，包括設備組裝頻次和取樣量，能發(fā)現(xiàn)人為干預、偶發(fā)事件及損壞允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不合格的情況第八頁，共四十九頁。無菌制劑——第三章潔凈度級別(jíbié)及監(jiān)測潔凈區(qū)動態(tài)檢測(jiǎncè)懸浮粒子其他潔凈區(qū)B級可用與A級相似的監(jiān)測，也可調整采樣頻次和采樣量在A級和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子，應進行調查生產(chǎn)結束自凈（15-20分鐘）后可達到靜態(tài)標準必要時，對C級和D級潔凈區(qū)進行動態(tài)監(jiān)測微生物動態(tài)監(jiān)測監(jiān)測方法沉降菌法定量空氣浮游菌采樣法表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）第九頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測潔凈區(qū)動態(tài)檢測微生物動態(tài)監(jiān)測(jiāncè)動態(tài)取樣應避免對潔凈區(qū)造成不良影響對表面和操作人員的監(jiān)測在關鍵操作完成后進行增加微生物監(jiān)測系統(tǒng)驗證清潔/消毒操作完成后制定操作規(guī)程懸浮粒子的警戒限度和糾偏限度微生物的警戒限度和糾偏限度詳細規(guī)定糾偏措施第十頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測無菌藥品(yàopǐn)的生產(chǎn)操作對應級別的潔凈區(qū)

潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）2.高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后處理D級1.軋蓋2.灌裝前物料的準備3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）和過濾，直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗（1）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌(mièjūn)或不在密閉容器中配制等狀況第十一頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第三章潔凈度級別及監(jiān)測無菌藥品的生產(chǎn)操作(cāozuò)對應級別的潔凈區(qū)

潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉運；2.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉運和存放C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)(zhuàngtài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計，鋁蓋特性，軋蓋可在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中操作。A級送風環(huán)境應至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求第十二頁，共四十九頁。無菌制劑——第四章隔離(gélí)操作技術基本情況：共3條，均為3條沒變化(biànhuà)安裝位置和設備情況安裝環(huán)境保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準取決與設計及應用無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境至少應為D級高污染風險的操作宜在隔離器中完成。傳輸裝置可單門或雙門甚至可以同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)第十三頁，共四十九頁。無菌制劑——第四章隔離(gélí)操作技術管理經(jīng)過驗證后方可投入使用。驗證時注意因素隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質量隔離操作器的消毒傳遞操作隔離系統(tǒng)的完整性物品進出隔離操作器應特別注意防止污染常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗隔離操作器隔離用袖管(xiùguǎn)系統(tǒng)隔離用手套系統(tǒng)第十四頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第五章吹灌封技術基本情況：共2條，第1、2稿均為3條，目前將其中一條移到術語安裝位置生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置至少安裝在C級潔凈(jiéjìng)區(qū)靜態(tài)條件，懸浮粒子和微生物均達到標準動態(tài)條件，微生物達到標準生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備至少安裝在D級潔凈區(qū)中第十五頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第五章吹灌封技術管理硬件(yìnɡjiàn)注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性所處的潔凈區(qū)環(huán)境操作人員培訓A/B級區(qū)的式樣著裝設備關鍵的操作灌裝前的無菌裝配設備操作在線清潔在線滅菌第十六頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第六章人員基本情況：共8條第1、2稿均為9條，刪掉重復“不得佩戴手表和首飾”潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理基本要求應嚴格控制人數(shù)，檢查監(jiān)督盡可能在潔凈區(qū)外(qūwài)進行潔凈區(qū)按規(guī)定更衣、洗手從事動物組織處理/微生物培訓的人員不得進行無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時嚴格執(zhí)行凈化操作規(guī)程未受培訓人員在生產(chǎn)期間需進行時，應對其進行特別詳細的指導和監(jiān)督定期培訓對象：潔凈區(qū)人員包括清潔工和設備維修工內(nèi)容：衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識第十七頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第六章人員潔凈區(qū)內(nèi)的人員管理(guǎnlǐ)報告導致污染的異常情況污染的類型和程度員工健康狀況導致微生物污染風險增大，也需報告處理工作服基本原則工作服及質量與生產(chǎn)操作要求和潔凈級別相適應式樣和穿著方式可滿足保護產(chǎn)品和人員的要求工作服材質要求：C級潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒A/B級潔凈區(qū)不脫落纖維/微粒，還要滯留身體的微粒第十八頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第六章人員工作服D級區(qū)：將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋穿合適的工作服和鞋子/鞋套C級區(qū)將頭發(fā)、胡須等部位遮蓋，戴口罩穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐譇/B級區(qū)用頭罩將所有頭發(fā)及胡須等部位全部遮蓋，頭罩塞進衣領內(nèi)，戴口罩必要時戴防護目鏡。工作服為滅菌的連體(liántǐ)工作服。戴滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠/塑料手套，穿滅菌/消毒的腳套，褲腿塞進腳套內(nèi)，袖口塞進手套內(nèi)第十九頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第六章人員工作服的管理更衣要求個人外衣不得帶入通向B/C級區(qū)的更衣室每位員工每次進入(jìnrù)A/B級區(qū)，均更換無菌工作服；或每班更換一次，但須證明這種方法的可行性操作時經(jīng)常消毒手套，必要時更換口罩和手套工作服的清洗和處理洗衣間最好單獨設置應遵循相關規(guī)程不攜帶污染物，不污染潔凈區(qū)第二十頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第七章廠房基本情況：共9條第1稿11條與規(guī)范有重復，第2稿9條刪除“不得使用移動門”增加“不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質量沒有不利影響”設計B級區(qū)的設計應能從外部觀察到內(nèi)部(nèibù)的操作空調機組應設送風機組故障的報警系統(tǒng)重要的相鄰級別間應安壓差表，數(shù)據(jù)定期記錄歸檔保存第二十一頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第七章廠房設計更衣室更衣的不同階段分開。后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。洗手設施只能安裝在更衣的第一階段必要時進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置水池和地漏無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設置潔凈區(qū)內(nèi)安裝易清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ?gōngnéng)的氣水分離裝置同外部排水系統(tǒng)的連接方式能防止微生物的侵入第二十二頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第七章廠房設計軋蓋區(qū)域設置單獨的軋蓋區(qū)域并設置適當?shù)某轱L裝置不單獨設置應證明軋蓋操作對產(chǎn)品質量沒有影響運行任何(rènhé)狀態(tài)下潔凈區(qū)應確保對周圍低級別區(qū)的正壓證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域當使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的物料或產(chǎn)品時，空調凈化系統(tǒng)以防止有害物質外溢。必要時設備及區(qū)域的排風應作去污染處理（排風口安裝過濾器）第二十三頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第八章設備基本情況：共7條第1、2稿為6條，現(xiàn)將第2稿非最終滅菌產(chǎn)品的過濾第九十三條“過濾器材質要求”提前到此部分管理要求潔凈度潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行停機后再次開啟，應經(jīng)測試確認潔凈度設備維修潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，經(jīng)監(jiān)測(jiāncè)合格方可生產(chǎn)操作第二十四頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第八章設備管理要求設備盡可能在潔凈區(qū)外進行操作(cāozuò)、保養(yǎng)和維護需滅菌的設備盡可能在完全裝配后進行滅菌關鍵設備(滅菌柜、空調凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等)都必須驗證并進行計劃性維護傳送帶不得在A/B級區(qū)與低級別潔凈區(qū)間穿越本身能連續(xù)滅菌的除外無菌生產(chǎn)用的公用介質(壓縮空氣、氮氣)經(jīng)過除菌過濾定期檢查的除菌過濾器和呼吸器的完整性第二十五頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第九章消毒基本情況：共3條，均為3條沒變化管理要求潔凈區(qū)清潔和消毒一般情況消毒劑的種類應多于一種

紫外線殺菌效力有限不能替代化學消毒劑定期進行環(huán)境監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況

必要(bìyào)時用熏蒸方法降低潔凈區(qū)內(nèi)的微生物污染，對熏蒸劑的殘留水平予以驗證消毒劑A/B級區(qū)使用無菌/經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑配制的消毒劑和清潔劑應存放清潔過的容器內(nèi)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況

第二十六頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理基本情況：共15條第1稿16條，第2稿15條刪除第1稿“粉針劑的有效期不得超過生產(chǎn)所用無菌原料藥的有效期”第1、2稿的“原水、制藥用水及水處理設施的化學和微生物污染狀態(tài)(zhuàngtài)應定期監(jiān)測”增加必要時物料的質量標準中包括細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目第二十七頁，共四十九頁。無菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理無菌保證原則生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前）應采取措施降低污染任何驗證試驗不能對生產(chǎn)造成(zàochénɡ)不良影響批次劃分應明確注射劑：同一配制罐、一次配制、均質產(chǎn)品；不同滅菌設備/同一滅菌設備分次滅菌，應可追溯粉針劑：一批無菌原料藥、同一連續(xù)生產(chǎn)周期、均質產(chǎn)品凍干制劑：同一配制藥液、同一凍干設備、同一生產(chǎn)周期、均質產(chǎn)品眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑：同一配制罐、一次配制、均質產(chǎn)品第二十八頁，共四十九頁。無菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理無菌保證生產(chǎn)操作減少潔凈區(qū)內(nèi)各種活動，減少人員走動縮短藥液開始配制到滅菌/除菌過濾的時間，根據(jù)產(chǎn)品特性和貯存條件建立間隔時間確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平，定期監(jiān)控，必要時，監(jiān)控熱原/細菌(xìjūn)內(nèi)毒素包材、容器和設備潔凈區(qū)內(nèi)避免使用易脫落纖維的容器和物料，無菌生產(chǎn)中不得使用此類容器和物料縮短包材、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間最終清洗后包材、容器和設備應避免被再次污染第二十九頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理無菌保證包材、容器和設備無菌生產(chǎn)用包材、容器、設備和物品應滅菌通過雙扉滅菌柜進行無菌生產(chǎn)區(qū)或其他方式進行無菌生產(chǎn)區(qū)制藥用水應符合注射用水的質量標準無菌原料藥的精制無菌藥品配制直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終(zuìzhōnɡ)清洗A/B級區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水必要時還應監(jiān)測細菌內(nèi)毒素。應保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄第三十頁，共四十九頁。無菌制劑——第十章生產(chǎn)(shēngchǎn)管理培養(yǎng)基的模擬試驗驗證頻次首次每班次連續(xù)3次合格試驗通常每班次半年進行1次，每次至少一批空氣凈化系統(tǒng)(xìtǒng)、設備、生產(chǎn)工藝和人員發(fā)生重大變更后重復進行條件常規(guī)的生產(chǎn)中所有影響無菌結果的關鍵操作生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差條件批量較小的產(chǎn)品數(shù)量應至少等于產(chǎn)品批量第三十一頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十章生產(chǎn)管理培養(yǎng)基的模擬試驗選擇適用的培養(yǎng)基產(chǎn)品的劑型培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度(nóngdù)培養(yǎng)基滅菌的適用性目標是零污染

灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品；灌裝數(shù)量在5000至10000支時：有1支污染，需調查，可考慮重復試驗有2支污染，需調查后進行再驗證灌裝數(shù)量超過10000支時：有1支污染，需調查有2支污染，需調查后進行再驗證發(fā)生任何微生物污染時，均應進行調查第三十二頁，共四十九頁。無菌制劑——第十一章滅菌(mièjūn)工藝基本情況：共9條第1稿8條，第2稿8條增加原“最終滅菌”的術語，變成條款滅菌方式各種滅菌方式都有適用范圍，必須與注冊批準一致經(jīng)過驗證修改必須采用物理檢測手段和生物(shēngwù)指示劑驗證滅菌效果滅菌記錄作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一第三十三頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十一章滅菌工藝原則最終滅菌無菌藥品應盡可能采用加熱方式進行最終滅菌無菌保證水平（SAL）不得高于10-6濕熱滅菌F0值（標準滅菌時間）應大于8分鐘熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，可用無菌生產(chǎn)操作/過濾除菌的替代(tìdài)方法流通蒸汽處理不屬于最終滅菌其他滅菌方法種類干熱離子輻射環(huán)氧乙烷除菌過濾第三十四頁，共四十九頁。無菌制劑——第十一章滅菌(mièjūn)工藝驗證每年至少一次/設備重大變更再驗證驗證確認滅菌設備腔室內(nèi)滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式生物指示劑按供應商要求保存和使用通過陽性(yángxìng)確認其質量滅菌待滅菌物品須按規(guī)定的要求處理滅菌工藝的設計應保證滅菌要求明確區(qū)分已滅菌和待滅菌產(chǎn)品——標簽第三十五頁，共四十九頁。無菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法基本情況：共6條第1稿為兩章6個小章節(jié)共26條，第2稿為兩章6個小章節(jié)共25條，內(nèi)容基本一致目前將兩章合并，6個小章節(jié)變成相應的6條熱力滅菌(mièjūn)采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)應能記錄系統(tǒng)及工藝運行中出現(xiàn)的故障應經(jīng)驗證有操作人員監(jiān)控定期比對溫度顯示器與滅菌圖譜的數(shù)據(jù)第三十六頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法熱力滅菌溫度探頭記錄的與控制溫度的分別(fēnbié)設置，位置經(jīng)驗證確認可用化學/生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝,不得替代物理測試滅菌記錄每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間被滅菌產(chǎn)品/物品均達到設定溫度后開始計算滅菌時間防止已滅菌產(chǎn)品/物品冷卻過程被污染證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品/物品接觸的冷卻介質（液體/氣體）經(jīng)滅菌/除菌處理第三十七頁，共四十九頁。無菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)：滅菌時間、溫度/壓力設備要求抽真空的滅菌器應定期對腔室作檢漏(jiǎnlòu)測試必要時記錄腔室底部排水口滅菌過程的溫度數(shù)據(jù)包扎被滅菌物品應用合適的材料適當包扎所用材料和包扎方式應有利于空氣排放、蒸汽穿透，并在滅菌后防止污染在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸第三十八頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法干熱滅菌設備要求滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應循環(huán)并保持正壓進入腔室的空氣應經(jīng)高效過濾器過濾高效過濾器應經(jīng)完整性測試用于除熱原驗證經(jīng)進行細菌(xìjūn)內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗干熱滅菌記錄滅菌過程的溫度、時間腔室內(nèi)、外壓差第三十九頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法輻射滅菌選擇原則對產(chǎn)品質量沒有不理影響(yǐngxiǎng)符合《中國藥典》和注冊批準驗證確認輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式考察包裝密度變化對滅菌效果的影響滅菌劑量指示劑測定輻射劑量，生物指示劑附加手段輻射指示片防止滅菌前后物品的混淆應在規(guī)定時間內(nèi)達到總輻射劑量標準并有記錄第四十頁，共四十九頁。無菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法環(huán)氧乙烷滅菌選擇原則：符合《中國藥典》和注冊批準驗證對產(chǎn)品不會造成破壞性影響確認包裝材質和裝載方式(fāngshì)對滅菌效果的影響確認排氣條件和時間確保殘留氣體及反應產(chǎn)物降至設定的合格限度滅菌達到規(guī)定溫濕度條件后，盡快通入滅菌氣體將適當?shù)囊欢康纳镏甘緞┓旁诓煌恢帽O(jiān)測滅菌后的物品存放在受控的通風環(huán)境中第四十一頁，共四十九頁。無菌制劑(zhìjì)——第十二章滅菌方法環(huán)氧乙烷滅菌記錄內(nèi)容(nèiróng)完成整個滅菌過程的時間滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量納入批記錄滅菌曲線指示劑監(jiān)測結果第四十二頁，共四十九頁。無菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌選擇原則可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝可用0.22μm（更小/相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內(nèi)可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足（不能保證除病毒/支原體效果）驗證確定過濾一定量藥液所需時間及二側壓力同一(tóngyī)規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限第四十三頁，共四十九頁。無菌制劑——第十二章滅菌(mièjūn)方法非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌除菌過濾器要求已滅菌宜在盡量接近灌裝點處安裝第二只過濾器使用中偏離正常時間/壓力的