2022V1版NCCN結(jié)腸癌指南更新解讀

2022V1版NCCN結(jié)腸癌指南更新解讀▲中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科陳功萬德森具有MSI-H特征的II期結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞分化差不再列為“高危因素”這一更新涉及到II期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策中“高危因素”以及MMR（錯配修復(fù)）的意義。I期結(jié)腸癌包含了異質(zhì)性很大的一個群體，預(yù)后迥異，從5年生存率來說，預(yù)后較好患者在80%以上，較差者則不到60%,比Illa期還差，因此造成I期結(jié)腸癌對輔助化療獲益的很不一致。理論上說，預(yù)后越差的腸癌，接受化療的獲益可能越大。比如，一般I期患者獲益在3%~5%，而I期患者則在10%左右。為了明確哪些I期結(jié)腸癌患者更能從術(shù)后輔助化療獲益，近年來出現(xiàn)了一個新名詞，即“高危I期結(jié)腸癌”，顧名思義，這一群體較其他I期患者預(yù)后更差。目前指南及各大機(jī)構(gòu)公認(rèn)的高危因素包括：分化差（3/4級分化，比如低分化、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌等）、脈管（血管/淋巴管）浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、T4（穿透腸壁全層或浸潤周圍臟器/結(jié)構(gòu)）、梗阻、穿孔、切緣陽性或不確定以及送檢淋巴結(jié)＜12枚，把具有上述任一因素的患者列為“高危I期結(jié)腸癌”，指南不但推薦術(shù)后輔助化療，而且還推薦含奧沙利鉑的聯(lián)合化療。因?yàn)镸OSAIC試驗(yàn)亞組分析已經(jīng)證實(shí)，高危I期患者使用FOLFO某方案化療后較5-FU/LV有DFS獲益的趨勢（HR=0.72，95%CI0.50~1.02），而沒有高危因素的I期患者奧沙利鉑化療無額外獲益（Andreetal，JClinOncol.2022）。因此，在2022年之前，臨床上已有共識，基于上述臨床病理因素判斷的“高危I期結(jié)腸癌”，建議含奧沙利鉑的輔助化療，而無高危因素II期患者的輔助化療，無需奧沙利鉑，氟脲嘧啶類2022年以后，關(guān)于I期結(jié)腸癌化療獲益的研究又有重大斬獲，首先是發(fā)現(xiàn)dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80%，其次是發(fā)現(xiàn)dMMR（錯配修復(fù)蛋白缺失）的I期結(jié)腸癌不但不能從5-FU的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用（Sargentetal，JClinOncol.2022）。因此，從2022年以來，指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的I期結(jié)腸患者均應(yīng)接受MMR檢測，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可。而dMMR的另外一個代名詞就是眾所周知的MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性），因?yàn)镸MR基因突變，DNA重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI高度不穩(wěn)定及MMR蛋白缺失。病理學(xué)界發(fā)現(xiàn)MSI-H結(jié)腸癌具有相類似的臨床病理特征，稱之為MSI-H樣病理特征。具體包括：腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（每個高倍視野超過3個淋巴細(xì)胞）、瘤周Crohn樣淋巴細(xì)胞浸潤（腫瘤邊緣淋巴組織/濾泡形成）、粘液腺癌/印戒細(xì)胞癌分化（高級別組織學(xué)分化）、髓樣生長方式（預(yù)后好）、右側(cè)結(jié)腸多見等。MSI-H腫瘤總體預(yù)后良好。一般而言，癌細(xì)胞分化差（高級別）是預(yù)后不良的特征，但在MSI-H特性腫瘤中需除外，在依據(jù)組織學(xué)分化的高危因素來判斷I期結(jié)腸癌是否需要輔助化療時，應(yīng)除外MSI-H群體。這就是2022版NCCN指南對“I期結(jié)腸癌高危因素”更新的主要依據(jù)所在。mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）的靶向治療FOLFO某與西妥昔單抗的聯(lián)合被刪除抗EGFR（表皮生長因子受體）生物制劑西妥昔單抗，從一開始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批準(zhǔn)單藥或與含伊立替康方案聯(lián)合使用。直到I期臨床試驗(yàn)OPUS研究（FOLFO某土西妥昔單抗一線治療mCRC）結(jié)果顯示，與單純FOLFO某對比，聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高了KRAS野生型患者的客觀緩解率(ORR)(61%v.37%,OR=2.54,P=0.011),延長了無進(jìn)展生存期(PFS，7.7個月v.7.2個月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907,P=0.0163，Bokemeyeretal，JClinOncol.2022)。(注：增加了KRAS檢測人群后，2022年ASCO數(shù)據(jù)更新顯示，PFS為8.3個月v.7.2個月，HR=0.567，P=0.0064)。也許是基于該試驗(yàn)的研究結(jié)果，NCCN指南在2022年第二版更新時首次將FOLFO某/某ELO某聯(lián)合西妥昔單抗推薦用于mCRC的一線治療。然而，2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上公布的英國大型III期隨機(jī)對照試驗(yàn)COIN研究結(jié)果卻在業(yè)界掀起軒然大波，某ELO某/FOLFO某土西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗并未帶來顯著OS(17.0個月v.17.9個月，P=0.67)或PFS(兩組均為8.6個月，P=0.60)獲益(Maughanetal.ECCO-ESMO2022，摘要號6LBA)。之后的亞組分析表明，化療方案為FOLFO某時，西妥昔單抗帶來了額外的生存獲益(HR=0.72，95%CI0.53~0.98，P=0.037)，而化療方案為某ELO某時，則不但沒有生存獲益(HR=1.02，95%CI0.82~1.26，P=0.88)，還明顯增加毒性，尤其是3/4度腹瀉明顯增加(17%v.30%)，從而使得大部分患者需要減量(Maughanetal.ASCO2022，摘要號3502)。因此，研究者建議，在使用西妥昔單抗時，要謹(jǐn)慎選擇配伍的化療方案?；诖嗽?，2022年第一版指南更新時，將某ELO某聯(lián)合西妥昔單抗的治療推薦刪除，COIN試驗(yàn)的最終研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)(Maughanetal.theLancet2022)。但2022版的指南仍然保留了對FOLFO某與西妥昔單抗的聯(lián)合方案的推薦，當(dāng)時業(yè)界普遍認(rèn)為可能卡培他濱與西妥昔單抗之間存在某種拮抗。時隔一年，另一項(xiàng)來自北歐的大型I期隨機(jī)對照研究NORDICS試驗(yàn)結(jié)果在2022年ESMO年會上公布(Tveitetal.ECCO-ESMO2022，摘要LBA20)，西妥昔單抗加入NordicFLO某方案（靜脈推注5-FU/LV/奧沙利鉑）一線治療KRAS野生型mCRC并沒有帶來PFS獲益（7.9個月v.8.7個月，HR=1.07，P=0.66），研究者在結(jié)論中認(rèn)為可能奧沙利鉑不是西妥昔單抗的理想化療配伍，其聯(lián)合可能存在拮抗。此時業(yè)界開始思考西妥昔單抗與奧沙利鉑的配伍拮抗問題，其中一種廣泛猜測認(rèn)為，奧沙利鉑能快速持續(xù)地激活Src基因，而后者可激活EGFR通路，從而繞開了西妥昔單抗對EGFR通路的抑制效應(yīng)。另一方面，指南仍然保留了FOLFO某與另一種抗EGFR生物制劑帕尼單抗的聯(lián)合方案，因?yàn)榇笮虸II期臨床試驗(yàn)PRIME研究（FOLFO某+帕尼單抗一線治療mCRC）結(jié)果表明，該聯(lián)合方案與單純化療相比，盡管OS無顯著獲益，但PFS顯著延長（HR=0.80，95%CI0.66~0.97，P=0.02）（Douillard.ASCO2022，摘要號3510）。因此，F(xiàn)OLFO某+帕尼單抗仍然是mCRC一線治療的一個選擇。但目前帕尼單抗尚未在中國上市?？傊P(guān)于抗EGFR生物制劑西妥昔單抗與含奧沙利鉑化療方案的配伍，盡管NCCN指南已經(jīng)刪除了這一治療組合，但在科學(xué)上還有很多懸而未決的問題，相信這將是近幾年業(yè)界研究的熱點(diǎn)，值得關(guān)注。轉(zhuǎn)移瘤可切除的mCRCR0切除后的術(shù)后化療完全參照I期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療進(jìn)行隨著治療理念、技術(shù)手段以及有效藥物的更新，包含轉(zhuǎn)移瘤（例如肝、肺）在內(nèi)可以完全切除（R0）的mCRC的療效越來越好，治愈率明顯提高，已經(jīng)屬于“可治愈”疾病，其治療應(yīng)該與沒有根治機(jī)會的廣泛性mCRC不同，但由于很少或沒有大型I期隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，所以，其治療模式與策略越來越向I期結(jié)腸癌看齊，根治性切除+圍手術(shù)期（術(shù)前新輔助+術(shù)后輔助）化/放療，這一已得到公認(rèn)的治療模式。目前已經(jīng)達(dá)成共識的是圍手術(shù)期化療療程，完全采用m期結(jié)腸癌的模式，共6個月。但關(guān)于W期R0切除術(shù)后輔助化療的藥物和方案問題，一直以來存有爭議。主要有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為盡管轉(zhuǎn)移瘤可以R0切除，但已發(fā)生轉(zhuǎn)移，疾病本質(zhì)屬于W期，因此，所有適用于W期疾病的藥物和方案均可用于這類情況的化療。而另外一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，W期疾病R0切除后的術(shù)后化療應(yīng)該按照m期疾病的術(shù)后輔助化療來執(zhí)行。全球已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在m期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療中加入奧沙利鉑能額外獲益，而伊立替康則不能。一般來說，奧沙利鉑是目前m期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而伊立替康不能用于該輔助化療。因此，關(guān)于W期mCRC腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療的藥物及方案選擇，聚焦于是否只能使用含奧沙利鉑的方案（即FOLFO某或某ELO某）而不能使用含伊立替康的方案（即如FOLFIRI）。一直以來，第一種觀點(diǎn)占主流，在NCCN指南推薦得到了很好的體現(xiàn)。在2022年以前的指南里，關(guān)于轉(zhuǎn)移瘤R0切除后的藥物/方案推薦，一直采用“晚期轉(zhuǎn)移性疾病的有效化療方案^（Activechemotherapyregimenforadvanceddieae）。但近年來情況發(fā)生了變化，首先是在EORTC的m期臨床試驗(yàn)EPOC證實(shí)，可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期化療加手術(shù)（術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFO某4化療）與單純手術(shù)相比，患者3年無瘤生存率提高9.2%（P=0.025）（Nordlinger.theLancet2022），并證實(shí)同m期結(jié)腸癌一樣，奧沙利鉑能給W期疾病R0切除術(shù)后的輔助化療帶來額外獲益，肯定了其在這類疾病輔助治療中的地位及價值。而另一項(xiàng)比較FOLFIRI與5-FU/LV在mCRC患者肝轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后的輔助化療療效的m期試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊立