替莫唑胺與惡性膠質(zhì)瘤課件

替莫唑胺與惡性膠質(zhì)瘤【藥物名稱(chēng)】替莫唑胺temozolomide

【藥物別名】Temodar【藥理毒理】替莫唑胺用于治療成人頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，于1999年8月11日通過(guò)FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)上市。

【制劑規(guī)格】本品有4種規(guī)格，分別為每粒膠囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，藥用墨水印記，印記顏色依次為綠色、棕色、藍(lán)色和黑色。琥珀色玻璃瓶裝，各規(guī)格均有5粒和20粒裝兩種包裝。

【適應(yīng)征】患頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的成年患者。

惡性膠質(zhì)瘤是成年人中最常見(jiàn)的腦腫瘤，通常具有較高的死亡率。對(duì)于新近確診的惡性膠質(zhì)瘤患者目前最標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是盡可能大范圍的手術(shù)切除，隨后進(jìn)行輔助性放化療

從確診時(shí)起，其中位生存期通常不足1年，甚至在一些情況較好的患者，生存期也不足2年，對(duì)惡性膠質(zhì)瘤患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是在盡量安全的情況下，盡可能大的切除腫瘤，隨之進(jìn)行放療。Stewart[9]對(duì)12個(gè)術(shù)后放化療聯(lián)合與術(shù)后單獨(dú)放療的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示聯(lián)合化療后惡性星形細(xì)胞瘤患者的2年生存率從31%提高到37%,膠母細(xì)胞瘤從9%提高到13%替莫唑胺屬于第二代烷化劑,因其分子小,具有很好的親脂性,所以能較好地通過(guò)血腦屏障。研究表明,替莫唑胺聯(lián)合放療可明顯提高患者生存率,并且治療的不良反應(yīng)較低單純放療組與放療和并替莫唑胺化療組進(jìn)行比較，在放療同時(shí)及放療后給藥，觀察其有效性及安全性

84%的患者接受過(guò)外科手術(shù)治療，放療組與放療合并替莫唑胺組相比有略多的患者隨機(jī)接受了皮質(zhì)激素治療，比例為75%：67%。85%的患者做了組織切片，神經(jīng)病理學(xué)回顧顯示：93%的病例診斷為惡性膠質(zhì)瘤，3%的病例診斷為間變性星形細(xì)胞瘤或多形性細(xì)胞瘤（WHOⅢ級(jí)），1%的病例因證據(jù)不足而無(wú)法確診。這85個(gè)醫(yī)學(xué)中心隨機(jī)抽取的573名患者，平均年齡56歲，其中84%的患者接受了外科手術(shù)治療，平均跟蹤觀察28個(gè)月后，放療合并替莫唑胺組中位生存期14.6個(gè)月，單純放療組中位生存期12.1個(gè)月在隨后的28個(gè)月，480名（84%）的患者死亡。放療合并替莫唑胺組與放療組相比未調(diào)整的死亡率為0.63（95%的可信區(qū)間，0.52-0.75，經(jīng)log檢測(cè)p<0.001）。這些資料表明，放療合并替莫唑胺組與放療組相比相對(duì)減少的的死亡風(fēng)險(xiǎn)是37%。有效中位生存期是2.5個(gè)月，放療合并替莫唑胺組的中位生存期是14.6個(gè)月（95%的可信區(qū)間，13.2-16.8），而放療組的中位生存期是12.1個(gè)月（95%的可信區(qū)間11.2-13.0）。

放療合并替莫唑胺組的兩年生存率是26.5%（95%的可信區(qū)間，21.2-31.7），放療組的兩年生存率是10.4%（95%的可信區(qū)間，6.8-14.1）。放療合并替莫唑胺組的中位進(jìn)展期是6.9個(gè)月（95%的可信區(qū)間，5.8-8.2），放療組的中位進(jìn)展期是5.0個(gè)月（95%的可信區(qū)間，4.2-5.5）（死亡率或疾病進(jìn)展率為0.54，95%的可信區(qū)間，0.45-0.64，經(jīng)log檢測(cè)p<0.001）

單獨(dú)分析放療（伴不伴隨替莫唑胺化療）期間、調(diào)整治療期間、整個(gè)研究期間（從開(kāi)始研究至疾病進(jìn)展或研究結(jié)束）的負(fù)面因素。在放療組未出現(xiàn)3或4級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)。在合并替莫唑胺化療期間，12人（4%）出現(xiàn)3或4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，9人（3%）出現(xiàn)3或4級(jí)血小板減少（見(jiàn)表4）。全部患者中19人（7%）出現(xiàn)任意一種血液學(xué)毒性反應(yīng)。在后續(xù)替莫唑胺化療期間，14%的患者出現(xiàn)3或4級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)，4%出現(xiàn)3或4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，11%出現(xiàn)3或4級(jí)血小板減少。在放療期間，在放療組出現(xiàn)嚴(yán)重感染的有6人（占2%），而放療合并替莫唑胺組有9人（占3%）。在后續(xù)化療期間，12人（5%）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染。在放療期間最常見(jiàn)的非血液學(xué)副反應(yīng)是疲勞感，在放療組占26%，放療合并替莫唑胺組占33%（見(jiàn)表2）。出現(xiàn)血栓栓子的共有28人（占5%），其中放療組16人，放療合并替莫唑胺組12人。

放療合并替莫唑胺組有2人死于因嚴(yán)重凝血障礙或血小板減少而引起的腦出血。據(jù)報(bào)道肺炎出現(xiàn)在放療組5人，放療合并替莫唑胺組3人。機(jī)會(huì)性感染共2人，放療組的1人被診斷為P.carinii肺炎，放療合并替莫唑胺組的1人被診斷為細(xì)菌合并念珠菌性肺炎。近30年來(lái)，對(duì)惡性膠質(zhì)瘤患者化療一直作為放療的輔助治療，或是放療前的廣泛治療。這種治療的成功率很低。目