嬰兒肝炎綜合征課件

嬰兒肝炎綜合征嬰兒肝炎綜合征概述1982年全國小兒病毒性肝炎防治會議上提出：凡1歲內嬰兒（包括新生兒）因各種病因引起的以肝臟炎癥、肝功能損害和肝脾腫大為主要表現的臨床癥候群命名為嬰兒肝炎綜合征。明確病因者不宜用此名稱。概述1982年全國小兒病毒性肝炎防治會議上提出：凡1歲內嬰兒病因（一）感染（1）病毒感染最多見，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、?？刹《?、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等。國內在80年代報道病因以乙型肝炎病毒(HBV)為主，CMV感染占第2位。自從全國推廣新生兒乙肝疫苗接種以來。阻斷乙肝病毒母嬰傳播取得成效，在嬰兒中乙肝的發(fā)病率已經大幅下降，IHS的病原體已轉變?yōu)橐訡MV為主，陽性率達43.9%-78.3%。病因（一）感染（2）細菌感染全身性細菌嚴重感染?？衫奂案闻K，引起肝炎樣表現。主要見于出生時或出生后各種細菌感染導致的敗血癥或毒血癥使肝細胞受損而引起嬰肝的發(fā)生。其中金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、致病性大腸桿菌感染導致的敗血癥最常見，分別為85％，6.1％，3.7％，其次為表皮葡萄球菌、鼠傷寒沙門氏菌、類白喉桿菌、甲型鏈璋菌等。

（2）細菌感染全身性細菌嚴重感染?？衫奂案闻K，引起（3）其他感染包括弓形蟲、瘧原蟲、梅毒螺旋體等。弓形蟲感染顯著增加。新生兒時期弓形蟲特異性抗體上升或特異性IgM抗體陽性，均有助于臨床診斷，肝和腦脊液中分離病原體，或用分子生物學方法測定弓形體DNA等均可確診。（3）其他感染包括弓形蟲、瘧原蟲、梅毒螺旋體等。弓形蟲（二）遺傳性代謝缺陷1.碳水化合物代謝障礙半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受癥、糖原累積病Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型等。2.氨基酸代謝障礙酪氨酸血癥。3.脂類代謝障礙尼曼-匹克病、高雪病、二羥酸尿癥等。4.其他代謝障礙如膽酸代謝異常、遺傳性血色病和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。（二）遺傳性代謝缺陷(三)肝內膽管及間質發(fā)育障礙(1)先天性膽管閉鎖女＞男，一般生后大便發(fā)白，黃疸持續(xù)不退，且逐漸加重。(2)先天性肝內膽管擴張癥男多，任何年齡均可發(fā)生。臨床特點為反復發(fā)作右上腹痛、發(fā)熱、黃疸。發(fā)作時肝臟顯著增大，發(fā)作環(huán)節(jié)是肝臟很快縮小。有肝功能損害。(3)先天性膽總管囊腫嬰幼兒多見，間歇反復發(fā)作是本病重要特點。，主要癥狀為黃疸、腹痛和腹部腫塊。多數腹痛較劇烈，陣發(fā)性絞痛。

(三)肝內膽管及間質發(fā)育障礙巨細胞病毒巨細胞病毒CMV普遍存在于自然界，為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒群B亞屬，人類是唯一宿主，CMV通過接觸尿液、唾液、精液、宮頸分泌物和母乳傳播，通過飛沫傳播可能性極小。CMV不耐熱，能輕易被肥皂、去污劑、消毒劑破壞，因此可借此預防傳染。CMV普遍存在于自然界，為雙鏈DNA病毒，屬于皰從宿主任何體液或組織標本中分離培養(yǎng)到CMV或檢測到病毒特異性抗體、蛋白或核酸，即為CMV感染。1．根據病毒在宿主體內的復制情況可分為(1)產毒型感染或活動性感染：病毒在宿主細胞內復制并擴散，重者產生包涵體，引起細胞病變，受染細胞溶解死亡，輕者可無包涵體形成。產毒型感染可轉變?yōu)闈摲透腥尽?2)潛伏型感染或非產毒性感染：病毒潛伏在某些細胞，如可分化為粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞的骨髓祖細胞內，病毒不復制，也不引起宿主細胞病變，但受染細胞內可檢測出CMVDNA。當機體免疫抑制時，潛伏病毒可活化增殖，形成產毒型感染。(3)細胞轉化：宿主細胞可表達病毒抗原，因而發(fā)生轉化和增生。(4)不全感染：病毒有少量復制，可使宿主細胞產生功能障礙，但無或極少發(fā)生細胞形態(tài)改變。嬰兒肝炎綜合征課件2．根據感染的次序可分為(1)原發(fā)感染：宿主初次感染CMV，而此前血清中缺乏任何CMV特異性抗體，但6個月以下嬰兒需排除從母體被動獲得的特異性IgG。(2)再發(fā)感染：有CMV感染史的宿主，體內檢測不到病毒(包括特異性抗體、蛋白和核酸)至少4周后重新出現感染證據。再發(fā)感染可由內源性的潛伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起。重新激活或再次感染的診斷依賴于對CMV基因組中存在多態(tài)性的特定序列測定，若前后兩次感染的病毒其序列無明顯差異則可診斷為重新激活，反之為再次感染一。2．根據感染的次序可分為3．根據感染的時間可分為(1)先天性感染：指CMV感染母親所生的子女于生后14d內(含l4d)證實有CMV感染，為宮內感染所致。(2)圍生期感染：指CMV感染母親所產的子女于生后14d內未發(fā)現CMV感染，而于生后3～l2周內證實有感染，主要為經產道和母乳途徑的獲得性感染。以上兩型均為原發(fā)感染。(3)生后感染：指在出生l2周后證實有CMV感染(出生l2周內無感染證據)，可以是原發(fā)感染，也可以是再發(fā)感染。3．根據感染的時間可分為目前，CMV感染在我國非常廣泛，且多在嬰幼兒時期發(fā)生，有調查發(fā)現，1～3歲幼兒CMV感染率為83.2％，而孕婦高達90％以上。雖然大多數感染者為無癥狀感染者，但在嬰兒期和有免疫抑制的個體可引起嚴重的疾病特別是有早產病史者更應引起重視。先天性CMV感染的兒童初次感染后，病毒排除持續(xù)數年，但在有免疫力的成人中，病毒可具有數月的潛在感染能力，再感染或復燃后病毒排出要比初次感染時間短。目前，CMV感染在我國非常廣泛，且多在嬰幼兒時期發(fā)生，有調查嬰兒CMV感染最常累及肝臟,引起CMV肝炎,也常累及肺臟、血液、消化道等多個臟器和系統(tǒng)。

CMV還有免疫抑制作用,主要是被病毒感染的大單核細胞和CD8細胞的功能異常所致，可降低機體抵抗力,增加機會菌感染的可能性,并且受損肝臟合成凝血因子能力下降,常可出現繼發(fā)性出血。嬰兒CMV感染最常累及肝臟,引起CMV肝巨細胞病毒性肝炎病理改變小兒CMV肝炎，有3個主要病變，即肝細胞病變和壞死、肝細胞凋亡和膽管病變。光鏡下顯示：CMV肝炎主要為肝細胞變性及壞死，且大部伴有膽栓形成，這與其臨床癥狀及診斷較相符合。其中伴有膽道閉鎖的患兒尚可見到匯管區(qū)擴大，多核肝細胞，肝巨細胞形成和膽小管增生，膽栓更嚴重。說明CMV肝炎易發(fā)生膽汁的淤積，膽道閉鎖者更甚，使其發(fā)展為膽汁性肝硬化的機會更多。電鏡下顯示：主要為細胞微細結構的改變。早期能見到細胞核固縮變形、細胞器腫脹、空泡變，完整結構消失。說明CMV肝炎隨著病情的進展，其細胞微細結構的損害也隨之進行性加重，肝硬化的發(fā)生率也隨之增加。因此及時的抗病毒治療是必要的。巨細胞病毒性肝炎病理改變小兒CMV肝炎，有3個主要病變，即肝CMV檢測

1病毒培養(yǎng)曾經是CMV感染實驗室診斷的金標準，可作為活動性感染的指標之一，包括傳統(tǒng)的試管培養(yǎng)法和改良的小瓶培養(yǎng)法。傳統(tǒng)的試管培養(yǎng)法需要時間平均為8d，限制了其在臨床上的應用。小瓶培養(yǎng)法改良的快速病毒培養(yǎng)方法，在將檢測標本離心并接種到生長在飛片上的單層細胞后培養(yǎng)16-36h，然后用CMV即刻早期蛋白IE72的單抗進行熒光免疫或酶免疫法檢測細胞中的染色位點，陽性細胞核內著色。該法與傳統(tǒng)方法比較具有檢測時間短和敏感性高的優(yōu)點，故常用作CMV感染的確認實驗。CMV檢測1病毒培養(yǎng)CMV檢測2血清特異性抗體檢測——間接證實體內CMV的存在。血清學診斷的常用方法有酶聯免疫吸附法（ELISA)、熒光抗體法(FA)、抗補體免疫熒光法(ACIF)和補體結合試驗(CF)血清IgM檢測雖然常被用作診斷感染性疾病的原發(fā)感染，但并不是診斷原發(fā)感染的可靠指標。CMV特異性IgM陽性可能有以下幾種情況(1)體內類風濕因子引起的假陽性；(2)遠期感染后呈持續(xù)陽性狀態(tài)；(3)其他皰疹類病毒感染造成的交叉反應；(4)CMV原發(fā)感染。因此，血清特異性IgM陽性時需結合臨床和其他實驗室檢查方可診斷CMV感染。CMV-IgG親和力試驗是目前應用較廣的區(qū)分原發(fā)和潛伏感染的診斷方法，其原理是抗體與抗原的親和力在感染早期比感染慢性期低。最近，一種建立在血清特異性IgG與CMV糖蛋白B（gB）結合反應基礎上的酶免疫法被用來區(qū)分CMV原發(fā)和再發(fā)感染。由于抗gB-IgG通常在原發(fā)感染后50～120d才能檢出，因此血清抗g~IgG陰性結合IgM陽性結果可提示CMV原發(fā)感染。CMV檢測2血清特異性抗體檢測——間接證實體內CCMV檢測3抗原血癥檢測——目前最常用的是pp65抗原血癥檢測法。pp65是CMV表達的一種晚期抗原，占病毒蛋白的15％，在CMV活動性感染時表達于中性粒細胞、單核細胞和血管內皮細胞，多形核白細胞中的pp65抗原已被公認為CMV活動性感染的重要指標。方法是用單克隆抗體反應識別pp65抗原，通過免疫熒光或免疫酶化學染色鑒別含有該抗原的白細胞，并對陽性細胞進行計數。目前已成為國際公認的標準方法，之后建立的新方法常以此作對照來評價其敏感性和特異性。由于pp65抗原血癥檢測法對CMV感染有早期診斷作用，其水平的高低能幫助臨床預測發(fā)生CMV感染的可能性，故可指導臨床預防性用藥。CMV檢測3抗原血癥檢測——目前最常用的是pp65抗4病毒DNA的PCR檢測用PCR法檢測CMV—DNA與病毒培養(yǎng)比較具有靈敏度高、特異性強、快速、簡便、可以定量等優(yōu)點，因此在最近幾年已成為CMV感染的首選診斷方法。2000年后新發(fā)展起來的實時熒光定量PCR技術檢測重現性好，定量結果準確，因此被廣泛用于CMV感染的動態(tài)監(jiān)測。4病毒DNA的PCR檢測5病毒即刻早期mRNA的核酸序列依賴性擴增法檢測CMV即刻早期(IE)基因的轉錄表示病毒復制的開始，因此IEmRNA是病毒活動性感染的早期指標。對IEmRNA進行核酸序列依賴性擴增法檢測的研究結果顯示，其敏感性和特異性均>90％。體外模型研究表明，多形核白細胞中的CMV-DNA除來自本身感染的病毒外，還可由其他受感染細胞傳遞而來，而提示病毒復制的IEmRNA則均在自身胞內合成。因此，血IEmRNA檢測比DNA檢測更加可靠的CMV活動性感染指標。5病毒即刻早期mRNA的核酸序列依賴性擴增法檢測治療（一）病因治療1.病毒性肝炎：只有部分病毒性肝炎有特效治療藥物，更昔洛韋對巨細胞病毒性肝炎有效。

用法誘導階段：更昔洛韋每次5mg/kg加入生理鹽水注射液中，每隔12h靜脈滴注，連用14d。維持治療階段：更昔洛韋5mg／kg，1次/d加人生理鹽水注射液中，連用14d，靜脈滴注時間每次均超過1h。更昔洛韋滴液中不加入其他藥物。

治療（一）病因治療

機制更昔洛韋系核苷類抗病毒藥，其主要作用機制是進入宿主細胞后由敏感病毒誘導的1種或多種細胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸，其在病毒感染細胞內的濃度可以高于非感染細胞的100倍，并通過2種方式抑制病毒復制。一種方式是競爭性抑制病毒DNA聚合酶，另一種方式是直接滲入病毒DNA，終止病毒DNA鏈延長，不易產生耐藥性。

機制更昔洛韋系核苷類抗病毒藥，其主要作用機制是

不良反應中性粒細胞、血小板和血紅蛋白的下降，消化道反應如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、皮疹、肝酶增高等。

聯合應用丙種球蛋白400mg/kg，1次/d，靜脈滴注，連用3d。丙種球蛋白通過免疫調節(jié)作用影響細胞及體液免疫功能外，尚能促進與病毒感染有關脫髓鞘病變的髓鞘再生，中和細菌毒素和病毒。

不良反應中性粒細胞、血小板和血紅蛋白的下降

總之，強有力的抗病毒治療加以丙種球蛋白增加免疫力作用，能有效促進肝細胞恢復，降低CMV的排毒率?？傊?，強有力的抗病毒治療加以丙種球蛋白增加免疫力作用，2.細菌性感染選用敏感抗生素3.遺傳性酪氨酸血癥采用低苯丙氨酸及低酪氨酸飲食，控制在每日25mg/kg.4.膽汁酸代謝異常無特效治療5.抗胰蛋白酶缺乏癥無特效治療6.先天性膽管閉鎖在確診后60天內完成手術。2.細菌性感染選用敏感抗生素（二）對癥治療1.保肝治療2.降低血間接膽紅素（二）對癥治療預后嬰肝患兒由于機體免疫功能低下，肝功能損害嚴重，黃疸持續(xù)不退，病程遷延常并發(fā)呼吸、消化、泌尿和神經等系統(tǒng)的病變，出現相應的癥狀、體征。而肺炎是患兒最常見的并發(fā)癥和合并癥，其次為腹瀉、貧血和營養(yǎng)不良。嬰肝的預后多數較好，嬰肝的預后主要與感染及發(fā)病的早晚、入院時病情的輕重和有無嚴重并發(fā)癥有關，特別是宮內感染者預后較差。發(fā)病日齡越小，受累臟器越多，臟器損害程度越重，死亡率越高，存活者預后差。有報道認為，對新生兒肝炎而言，凝血酶原時間是估計預后的最佳指標。預后嬰肝患兒由于機體免疫功能低下，肝功能損害嚴重，黃疸持續(xù)不隨訪因為有以后發(fā)生進行性聽力損傷的風險,對先天性CMV感染嬰兒的隨訪應該包括一系列測聽檢查,甚至在最初聽