2023年創(chuàng)新藥投資的策略及市場(chǎng)分析

創(chuàng)新藥投資的策略及市場(chǎng)分析1.創(chuàng)新藥臨床失敗數(shù)據(jù)淺析〔1〕研發(fā)全局概況創(chuàng)新藥研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)且風(fēng)險(xiǎn)高，BIO在2023年發(fā)布了一份新藥從臨床到上市成功率的報(bào)告，統(tǒng)計(jì)了2006至2023年十年間，1103家公司共計(jì)7455個(gè)工程的臨床和審評(píng)成功率數(shù)據(jù)。報(bào)告顯示，從新藥進(jìn)入臨床一期開(kāi)始，到最后成功獲得藥監(jiān)局審批上市的概率僅為9.6%，可謂“九死一生〞。這個(gè)數(shù)據(jù)，還包括了改進(jìn)型的創(chuàng)新藥工程，純firstinclass的成功率可能還會(huì)再度降低。企業(yè)拿到IND批件進(jìn)入臨床以后，一期到二期的成功率為63.2%，二期到三期成功率為30.7%，三期到可以進(jìn)行NDA申請(qǐng)的成功率為58.1%，總體上市成功率為9.6%。不難看出，從二期到三期的成功率是最低的，即藥物真正進(jìn)入人體進(jìn)行療效的考驗(yàn)，也是創(chuàng)新藥風(fēng)險(xiǎn)釋放的一道“檻〞?！?〕按適應(yīng)癥從臨床失敗的工程分析，適應(yīng)癥為腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌肉類(lèi)藥物，分別占比32%、17%及13%，占據(jù)了前三名。CortellisClinicalTrialsIntelligence的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，2023至2023年間，針對(duì)腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)展的二期及三期臨床研究，分別為5821及2796項(xiàng)，而同期其他所有領(lǐng)域開(kāi)展研究缺乏2000項(xiàng)。由此，我們不難得出兩大結(jié)論，腫瘤和中樞神經(jīng)既是研發(fā)熱點(diǎn)，又是研發(fā)難點(diǎn)?！?〕按失敗原因從研發(fā)階段的角度分析，二期臨床失敗的因素主要集中在療效差48%及平安性25%上，兩者占到了該階段失敗工程的三分之二以上，并且在2023至2023年之中，這些原因的主要占比并沒(méi)有發(fā)生劇烈的變化。在三期臨床研究中，第一大失敗原因是療效差，達(dá)55%；第二大原因依然是平安性14%。我們也看過(guò)不少在二期令人歡欣鼓舞的明星臨床實(shí)驗(yàn)，在二期的數(shù)據(jù)幾乎完美，可惜一旦放大患者數(shù)量，揭盲后是令人扼腕嘆息的臨床結(jié)果。當(dāng)然，在二期結(jié)束后，如果有了好的數(shù)據(jù)，就可以得到更多確實(shí)定性，這也就是所謂的POC驗(yàn)證性臨床數(shù)據(jù)，比方吉列得買(mǎi)索非布韋等案例?！?〕單抗領(lǐng)域成功率2023年全球單抗市場(chǎng)超過(guò)870億美元，較2023年大幅增長(zhǎng)17.2%，為近幾年的最高值。如果算上Fc融合蛋白如Enbrel、Eylea、Orencia等那么整體容量已經(jīng)超過(guò)1000億美元，2023年中國(guó)的抗體市場(chǎng)也已經(jīng)超過(guò)100億人民幣的規(guī)模。NatureBiotechnology在2023年1月發(fā)表的一篇文章中給出局部細(xì)分藥物形式的成功率數(shù)據(jù)，該文章對(duì)2003至2023年間835家公司開(kāi)發(fā)的4451個(gè)工程進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，單克隆抗體的成功率為14.1%，幾乎是小分子NME的2倍。高特佳在抗體領(lǐng)域頻頻重拳出擊，尤其是布局單抗領(lǐng)域，戰(zhàn)略眼光和勇氣已表達(dá)了醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)專(zhuān)業(yè)投資機(jī)構(gòu)的水準(zhǔn)。那么問(wèn)題來(lái)了，生物類(lèi)似物的成功率如何？由于單抗生物類(lèi)似藥與單抗新藥的研發(fā)重點(diǎn)有所不同，單抗生物類(lèi)似藥的臨床前研究占比相對(duì)新藥要多不少。據(jù)HarvardExtensionSchool的碩士論文“FinancialAnalysisofBiosimilarDevelopmentCandidates：ACaseStudyontheUSBiosimilarBusines〞介紹，如果從進(jìn)入一期臨床開(kāi)始計(jì)算，單抗生物類(lèi)似藥成功上市的概率高達(dá)54%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單抗新藥?；谏镱?lèi)似物的相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)性，國(guó)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)屬于白熱化。熱門(mén)靶點(diǎn)已經(jīng)被無(wú)數(shù)次模仿，基于如此現(xiàn)狀，高特佳的投資邏輯簡(jiǎn)單直接，挑選同種管線中跑得最快的企業(yè)進(jìn)行投資，比方擬投資企業(yè)甲公司等，管線中CD20單抗目前是國(guó)內(nèi)跑的最快的，方案將于2023年第三季度獲批，同樣的優(yōu)勢(shì)還出現(xiàn)在另一家擬投資企業(yè)乙公司，以及已投資企業(yè)天廣實(shí)等等?！?〕總結(jié)A.臨床成功率排名第一的是血液疾病，成功率高達(dá)26.1%，該領(lǐng)域臨床高成功率的主要奉獻(xiàn)來(lái)源于血友病、貧血、血蛋白缺乏癥及血小板減少癥等疾病。排名第二的是感染領(lǐng)域，這個(gè)倒在意料之中，因?yàn)榭垢腥绢?lèi)藥物的體外數(shù)據(jù)，動(dòng)物數(shù)據(jù)和進(jìn)入人體的藥效數(shù)據(jù)通常差距不大。B.臨床成功率不到10%的有四個(gè)領(lǐng)域，分別為神經(jīng)類(lèi)、心血管類(lèi)、精神類(lèi)和腫瘤類(lèi)。這四大領(lǐng)域臨床成功率最低，卻是資本狂熱追捧，臨床需求旺盛的領(lǐng)域，未來(lái)的研發(fā)，VC的介入，企業(yè)的創(chuàng)新，依然會(huì)圍繞在這四大領(lǐng)域中。2.創(chuàng)新藥建議投資階段〔1〕VC并購(gòu)?fù)顺龅牟煌A段從2023至2023年，不難發(fā)現(xiàn)，VC在一期臨床，二期臨床開(kāi)始時(shí)的退出案例在增多，即企業(yè)獲批IND，或者一期臨床成功通過(guò)以后退出。同樣，上圖中，在三期臨床開(kāi)始和商業(yè)化退出的案例逐年減少。深層剖析，局部VC有其避險(xiǎn)的需求，在估值有一定提升、風(fēng)險(xiǎn)低的時(shí)候做出退出。當(dāng)然，也有大局部VC基于對(duì)工程的信心一直陪跑到最后，用多年的等待換來(lái)企業(yè)家和投資人的雙贏。在三期臨床退出的案例，在2023至2023根本消失不見(jiàn)的主要原因有幾點(diǎn)：A.三期臨床能夠開(kāi)始，已經(jīng)局部驗(yàn)證了產(chǎn)品療效和平安，VC陪跑了二期風(fēng)險(xiǎn)最大的階段〔30%成功率〕，如果挺下來(lái)，沒(méi)有必要在三期退出。B.經(jīng)過(guò)一期實(shí)驗(yàn)60%的成功率，二期實(shí)驗(yàn)30%的成功率，只有15%至20%的產(chǎn)品有時(shí)機(jī)在三期時(shí)間退出，整體盤(pán)子變小。在商業(yè)化階段很少退出的主要原因是，企業(yè)的新藥經(jīng)過(guò)6至8年的孵化器會(huì)到達(dá)銷(xiāo)售峰值，已經(jīng)等到了產(chǎn)品上市，多數(shù)VC會(huì)愿意養(yǎng)一養(yǎng)這個(gè)工程?！?〕不同階段估值的變化比方，恩雜魯胺的所屬公司Medivation于2023年被輝瑞以140億美元收購(gòu)。2007年，Medivation的估值為3.84億美金，此時(shí)恩雜魯胺完成I期臨床試驗(yàn)。這個(gè)例子值得關(guān)注的點(diǎn)在于，輝瑞進(jìn)入的時(shí)間和階段處于產(chǎn)品獲批上市以后，輝瑞看到了完整的產(chǎn)品確定性后以高價(jià)收購(gòu)，其中還有賽諾菲等大公司的競(jìng)爭(zhēng)。關(guān)于這筆交易到底是值還是不值，一直是外界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，但是可以看到，在收購(gòu)?fù)瓿傻囊欢〞r(shí)間，輝瑞的股價(jià)卻有小幅上漲且前例腺產(chǎn)品線得到了補(bǔ)充。當(dāng)然，Medivation的管線中還有其他產(chǎn)品布局，也是未來(lái)輝瑞生意增長(zhǎng)的時(shí)機(jī)點(diǎn)?！?〕總結(jié)根據(jù)分析，筆者個(gè)人認(rèn)為，創(chuàng)新藥投資相對(duì)適宜的階段如下：驗(yàn)證性臨床后介入，投資邏輯是產(chǎn)品是同類(lèi)管線中跑得最快、最接近NDA的。高特佳正是基于這個(gè)邏輯布局了天廣實(shí)等創(chuàng)新藥企業(yè)，并且高特佳也儲(chǔ)藏了一系列的擬投資企業(yè)，同樣基于這樣的投資邏輯，相信收獲的季節(jié)即將到來(lái)。筆者建議，可以略微關(guān)注初創(chuàng)型的BIOTECH，如果團(tuán)隊(duì)出眾，技術(shù)平臺(tái)有持續(xù)的創(chuàng)新能力，可以考慮早期介入。對(duì)于purefirst-in-class的藥物，建議避開(kāi)的階段為開(kāi)始二期臨床到二期結(jié)束公布數(shù)據(jù)前的這個(gè)階段，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較大。當(dāng)然，對(duì)于行業(yè)內(nèi)的頂級(jí)高手，這個(gè)建議不需要遵循。3.避險(xiǎn)策略：改進(jìn)型新藥等不得不成認(rèn)，時(shí)至今日，國(guó)內(nèi)制藥界的創(chuàng)新能力仍有較大提升空間。還有一個(gè)不可忽略的事實(shí)就是，我們有市場(chǎng)。2023年，國(guó)內(nèi)僅占國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的8%，預(yù)計(jì)2023年國(guó)內(nèi)將占到15%，排世界第二，僅僅次于美國(guó)。雖然從比例上看，我國(guó)只有美國(guó)的一半，但我國(guó)的增長(zhǎng)是驚人的。2023至2023年，美國(guó)的增長(zhǎng)是平緩的，但我國(guó)對(duì)全球醫(yī)藥市場(chǎng)增長(zhǎng)的奉獻(xiàn)率達(dá)34%。所以，我國(guó)已成“兵家必爭(zhēng)之地〞。不妨看看美國(guó)藥物新藥研發(fā)的兩大趨勢(shì)，對(duì)于我國(guó)還是有著明顯的借鑒意義：生物標(biāo)記物可大幅提高臨床成功率2023年，默沙東和百時(shí)美施貴寶的癌癥免疫治療藥物Keytruda及Opdivo，全球銷(xiāo)售額分別為14億美元及38億美元。精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代，這樣針對(duì)生物標(biāo)記物的藥物作幾乎成為大勢(shì)所趨，并且顯著提高臨床成功率。帶有生物標(biāo)記物的藥物開(kāi)發(fā)，直接將成功率從不到10%提升至25%，其意義不言而喻。當(dāng)然，對(duì)于針對(duì)生物標(biāo)記物藥品的文章已經(jīng)很多，本文不做重點(diǎn)展開(kāi)。改進(jìn)型新藥成功率更高〔505b2〕〔1〕505b2獲批概況從全球新藥研發(fā)成功率的角度看，改進(jìn)型新藥的研發(fā)成功率最高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，相較于新化學(xué)實(shí)體藥(NME)和生物藥，改進(jìn)型新藥在新藥研發(fā)各個(gè)階段的成功率都是最高的：從一期臨床到獲批上市的整個(gè)過(guò)程來(lái)看，改進(jìn)型新藥的成功率為NME的3.6倍，與生物藥相比，改進(jìn)型新藥的成功率也是其2倍。以美國(guó)為例，2023年之后，505(b)(2)逐漸呈上升趨勢(shì)，并逐漸趕超505(b)(1)，2023年505(b)(2)以46:37的比例超過(guò)505(b)(1)。根據(jù)Camargo公司數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，2023年按照505(b)(2)途徑批準(zhǔn)了41個(gè)藥物，2023年保持強(qiáng)勁勢(shì)頭，44個(gè)藥物得到批準(zhǔn)。下列圖為2004至2023年按照505(b)(2)途徑批準(zhǔn)藥物情況?！?〕改進(jìn)型新藥新定義在活性成分的根底上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。結(jié)構(gòu)優(yōu)化是指對(duì)活性成分成酯、成鹽(包括含有氫鍵或配位鍵的鹽)，或形成其他非共價(jià)鍵衍生物(如絡(luò)合物、螯合物或包合物)，或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。按照新的藥物分類(lèi)來(lái)看，依然屬于一類(lèi)新藥?！?〕改進(jìn)型新藥標(biāo)的篩選標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)型新藥的成功三要素是：臨床需求、專(zhuān)利、平臺(tái)。首先，在關(guān)注臨床需求方面，不僅要關(guān)注患者的需求，更要關(guān)注醫(yī)護(hù)人員的需求，這一點(diǎn)是大局部企業(yè)很容易忽略的。此外，還要密切關(guān)注藥物的不良反響，這要求企業(yè)一定要重視醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的建設(shè)。這一團(tuán)隊(duì)在中國(guó)未來(lái)的新藥研發(fā)方面將起到至關(guān)重要的作用。比方紫杉醇，多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇的例子。其次，專(zhuān)利技術(shù)的重要性對(duì)于改進(jìn)型創(chuàng)新藥自不必說(shuō)，如果無(wú)法成功繞開(kāi)原研產(chǎn)品的專(zhuān)利且躲避原來(lái)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上的弱點(diǎn)，根本談不上一個(gè)成功的改進(jìn)型創(chuàng)新藥。另外就是平臺(tái)，這一點(diǎn)同樣適用于純?cè)瓌?chuàng)新藥，單產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)值相對(duì)于有持續(xù)創(chuàng)新能力的平臺(tái)化企業(yè)，投資風(fēng)險(xiǎn)高，估值提升難。像資本市場(chǎng)上比擬