B細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范

B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化診斷與治療B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化診斷與治療1

病理診斷初次診斷推薦切除或部分切取活檢有足夠的組織滿足病理診斷的需要初次診斷不宜單純依靠細(xì)針穿刺(FNA)，但是對確定是否復(fù)發(fā)可以有助于鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌便于提供新鮮組織進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)和FISH檢測推薦進(jìn)行多點(diǎn)粗針活檢

NCCNPracticeGuidelinesinOncology.v.2.2019.

病理診斷初次診斷推薦切除或部分切取活檢2淋巴瘤染色體及基因變化FLt(14,18)bcl-2/IgHMCLt(11,14)cyclin-D1ALCLt(2,5)ALK淋巴瘤染色體及基因變化FLt(14,132019年WHO分類修訂-DLBCL彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性 富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）DLBCL

原發(fā)性皮膚DLBCL（“腿型”） 老年人EBV陽性DLBCL

DLBCL伴慢性炎癥淋巴瘤樣肉芽腫病原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤ALK陽性大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV8相關(guān)多中心性Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)性滲出性淋巴瘤

2019年WHO分類修訂-DLBCL彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（D4灰區(qū)淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中間特點(diǎn)B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)灰區(qū)淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和Burki5介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部分老年性病例很難區(qū)分Burkitt或DLBCL是暫時(shí)的類型不是獨(dú)立的疾病形態(tài)學(xué)處于二者之間的中間狀態(tài)Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出這種診斷，多歸為DLBCL介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部6介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B和結(jié)節(jié)硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學(xué)特征—B細(xì)胞表面抗原丟失—細(xì)胞因子JAK-STAT通路活化—表達(dá)CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路異常活化這類交界性淋巴瘤也稱為“灰區(qū)淋巴瘤”介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B72019WHO分類根據(jù)基因表達(dá)譜進(jìn)行分子水平分型GCB/non-GCB免疫組化分型CD10、bcl-6、MUM-12019WHO分類根據(jù)基因表達(dá)譜進(jìn)行分子水平分型8DLBCL的基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2019Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比較5-yearOSGCBnon-GCB76%34%DLBCL的基因分型Rose9彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年GelaLNH98-5研究年輕低危

MInT研究

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2≤60歲10MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2019DSHNHL

NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP無事件生存(EFS)比較顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP（n=362)（n=348)MonthsCHOEPCHOP908070605011初治DLBCL18-60歲aaIPI0,1II-IV期I期合并大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機(jī)類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-91初治DLBCL6x類CHOP(CHEMO)6x類C122.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?

2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了13p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-913年總生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存淋巴瘤相關(guān)死亡:

CHEMO: 57

R-CHEMO: 19p=0.0001051015253035455010203014p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-913年無事件生存類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):長期生存(n=413)(n=410)p0.000179%59%0510152530354515

證實(shí)-1

1.

CHOP樣化療(CHOP或CHOEP)加了美羅華后是否療效更好？

3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%vs59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%vs84% 證實(shí)-11.CHOP樣化療(CHOP或CHOEP162.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?

2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了17

無失敗生存TTF的亞組比較CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529 無失敗生存TTF的亞組比較CHOPvs.CHOEPR18

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2019無事件生存 01020304050600.00.10.20.30.419

證實(shí)-22.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

CHOEP比CHOP的優(yōu)越性仍然顯示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%vs55.3%

在加入美羅華后這種差異不再顯著2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%vs80.4% 證實(shí)-22.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華20PfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):不良反應(yīng)PfreundschuhPfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-91類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL

(MInT研究):小結(jié)

美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001PfreundschuhDSHNHL

09/2000風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊病變and/orIPI=1MInT后年輕高危老年OS100%EFS>95%年輕低危DSHNHL09/2000風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略IPI=0包塊病變23CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR預(yù)后非常好的亞組aaIPI=0,無大包塊FLYER(6-6/6-4)研究設(shè)計(jì)CHOPRRStageI/IIaaIPI=0無包塊18-60歲d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14CCCCCCRRRRRRCRCCRRRR預(yù)后非常好的亞組aa24DSHNHL

09/2000目前風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略年輕高危IPI=0無包塊老年包塊性病變and/orIPI=1OS90%EFS~75%年輕高危老年年輕低危

MInT后DSHNHL09/2000目前風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的策略IPI=0包塊25CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR隨機(jī)化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放療Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究設(shè)計(jì)+/-放療Bulk/EIPI=1和/或“大包塊”的治療6R－CHOP21VS6R－CHOP14CCCCCCRRRRRRCRRRR隨機(jī)化CCCCCRRd126彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2≤60歲27CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤德國高度惡性淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究:初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4隨訪Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R28研究結(jié)果：已入組346例;216例可分析.中位年齡72歲.中位觀察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6xRN=94病人特征中位年齡48歲,LDH>N：97%,III~IV96%,ECOG>1：35%療效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性顯著常見粘膜炎,腹瀉,感染。治療相關(guān)死亡率1/91(1.1%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.119Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究結(jié)果：已入組346例;216例可分析.中位年齡729研究結(jié)論8xCHOEP-14+6xR治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今報(bào)告中最好的。MegaCHOEP+6xR不優(yōu)于傳統(tǒng)方案EFS顯著更差.毒性較大R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。BecauseofhighertoxicityandinferiorsurvivaltheMegaCHOEParmwasdiscontinued.

HDT/ASCThasnoroletoplayaspartoffirst-linetherapyforpatientswithhigh-riskaggressiveBcelllymphomaifrituximabiscombinedwithaggressiveconventionalchemotherapy.研究結(jié)論8xCHOEP-14+6xR治療初治30彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年8RCHOP21年輕低危6RCHOP21

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2≤60歲31美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5

隨機(jī)CHOP-21x8

周期(每3周)美羅華

+CHOP-21x8周期

(在CHOP療程的第一天使用)

侵襲性NHL(85%為DLBCL)

II–IV期

60-80

歲

未接受過治療Coiffieretal.NEnglJMed.2019;346:235Feugieretal.JCO2019Vol.23;1-10

歐洲成年淋巴瘤研究組-GELA發(fā)起了LNH98-5研究，用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)美羅華375mg/m2i.v.day1隨CHOP-232GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年EFS繼續(xù)獲得改善R-CHOP與CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年33GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年OS繼續(xù)獲得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

10年34GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

獲得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP與CHOP相比，獲得CR的患者10年DFS提高了49%GELALNH-98.5研究：美羅華+CHOP治療

獲得C35CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：評(píng)估(10年隨訪)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2019;25:18S(8009)CHOP美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究)361222位61-80歲的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)6xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華8xCHOP-14+36Gy(大包塊,結(jié)外)+8x美羅華DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL2019-1)

研究設(shè)計(jì)美羅華給藥時(shí)間:1,15,29,43,57,71,85,991222位6xCHOP-148xCHOP-146x37PfreundschuhM,etal.Blood2019;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL2019-1)

緩解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病穩(wěn)定0.7%0.7%-1.3%疾病進(jìn)展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu后需要治療0.7%1.0%1.6%1.6%PfreundschuhM,etal.Blood238無進(jìn)展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2019Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年P(guān)FS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

無進(jìn)展生存Pfreundschuhetal.,Lanc390102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL

總生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2019Feb;9(2)105-163年OS率：78%72%68%66%0102030405060708000.10.20.30.4406-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年DLBCL(RICOVER60研究):小結(jié)Coiffieretal.NEnglJMed.2019;346:235Feugieretal.JCO2019Vol.23;1-108療程美羅華＋6/8療程CHOP-14治療初治老年DLBCL繼續(xù)提高生存益處8療程美羅華＋6療程CHOP-14是最佳方案6-8療程CHOP-14方案8療程美羅華治療老年CoiffR-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL

LNH03-6BGELA研究DLBCL60~80歲aaIPI≥1n=600R-CHOP14q2w×8R-CHOP21q3w×8隨機(jī)化至少觀察1年Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.R-CHOP14vsR-CHOP21治療老年DLBCL42研究結(jié)果202例隨機(jī),201例治療.中位年齡72歲.中位隨訪2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI2-3B癥狀完成8療程無進(jìn)展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%療效RR（CR+CRu）2yEFS2yPFS2yDFS2yOS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4度毒性血液血液以外RCHOP14組更常見,如紅血球和血小板輸注，發(fā)熱性中性粒減少,住院等.兩組間無差異。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarueetal.Blood2009114:Abstract406.研究結(jié)果202例隨機(jī),201例治療.中位年齡72歲.43

中期分析結(jié)論和R-CHOP14比較，R-CHOP21療效更好，副作用很少。更適合治療老年DLBCL。中期分析結(jié)論和R-CHOP14比較，R-CHOP21療44IPI=06xR-CHOP低風(fēng)險(xiǎn)8R+6–8CHOP21/14高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)性密集治療(臨床試驗(yàn))8R+8CHOP21/14≤60歲>60歲>60歲R-CHOP或姑息>80歲伴并發(fā)疾病DLBCL一線治療路徑IPI=06x低風(fēng)險(xiǎn)8R+6–8高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)性密45R-化療試驗(yàn)性治療HDT＋自體移植≤65歲CR/PRSD/PD>65歲試驗(yàn)性治療姑息治療不適合頑固性和首次復(fù)發(fā)路徑R-化療試驗(yàn)性治療HDT＋自體移植≤65歲CR/PRSD46FL分級(jí)問題的討論分級(jí)是FL唯一的病理學(xué)預(yù)測指標(biāo)多數(shù)FL-III級(jí)采用R-CHOP治療，類似DLBCLFL-IIIb級(jí)更接近DLBCL（二者預(yù)后無顯著性差異）FL-IIIb很少見（占FL-III級(jí)的25%）尚無足夠理由將FL-IIIb和其它級(jí)別FL分開，或與DLBCL放在一起，或取消分級(jí)。FL-I-II級(jí)：中心母細(xì)胞很少（低級(jí)別）FL-III級(jí)：中心母細(xì)胞>15/HPFFL-IIIa級(jí)：還能見到中心細(xì)胞FL-IIIb級(jí)：中心母細(xì)胞成片不再稱為“FL-III級(jí)伴彌漫區(qū)域”應(yīng)另外診斷DLBCLFL分級(jí)問題的討論分級(jí)是FL唯一的病理學(xué)預(yù)測指標(biāo)47FL治療原則Ⅰ/Ⅱ期RT

30-36Gy(受累野和擴(kuò)大野)化療±RT觀察

IIx、Ⅲ、Ⅳ期無治療指征觀察等待有治療指征局部放療（減輕局部癥狀）或一線治療或臨床試驗(yàn)2019NCCN

治療指征入選臨床試驗(yàn)有B癥狀自身免疫性血細(xì)胞減少危及重要臟器功能大腫塊至少6個(gè)月腫瘤持續(xù)進(jìn)展患者希望治療FL治療原則Ⅰ/Ⅱ期2019NCCN48FL的放療I-II期FL占22～33%擴(kuò)大野或受累野照射劑量30～40Gy10年DFS33～73%10年OS43～82%有危險(xiǎn)因素者可選用放療聯(lián)合化療不提倡全淋巴結(jié)照射

III期患者5年P(guān)FS40%～60%seminarsminradiationoncologyvolume17July2019,Pages198-205FL的放療I-II期FL占22～33%seminarsmin49受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量模型頸部耳前淋巴結(jié)上頸部淋巴結(jié)中頸部淋巴結(jié)下頸部淋巴結(jié)腋窩腋窩淋巴結(jié)腸系膜腹腔淋巴結(jié)脾（肝）門淋巴結(jié)肝門淋巴結(jié)腸系膜淋巴結(jié)縱隔氣管旁淋巴結(jié)縱隔淋巴結(jié)肺門淋巴結(jié)隔腳后間隙淋巴結(jié)主動(dòng)脈周圍主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)髂總淋巴結(jié)髂外淋巴結(jié)腹股溝腹股溝淋巴結(jié)髂淋巴結(jié)肱骨內(nèi)上髁淋巴結(jié)腘窩淋巴結(jié)受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量模型頸部縱隔50FL預(yù)后因子GELF標(biāo)準(zhǔn)受累淋巴結(jié)區(qū)≥3個(gè)，直徑≥3cm任何淋巴結(jié)或者結(jié)外瘤塊直徑≥7cmB癥狀脾臟腫大胸腔積液或者腹水白細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血病（惡性細(xì)胞>5.0×109/L）FLIPI年齡≥60歲AnnArbor分期III~IV期血紅蛋白水平<12g/dL血清LDH水平>正常上限受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)量≥5FL預(yù)后因子G51凡有局部腫塊患者可侵犯野放療（IFRT）40-30Gy±全身治療FL治療（NCCN）凡有局部腫塊患者可侵犯野放療（IFRT）40-30Gy±全身52Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–20191976–19861960–19755-year 80%10-year 60%15-year 45%年100806040200

0 5 10 15 20 25 30中位生存~11年!濾泡性淋巴瘤患者的生存:

斯坦福大學(xué)回顧(1960–2019)Horning.SeminOncol1993;20(53化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至出現(xiàn)需要治療的癥狀化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋54免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？55

一線誘導(dǎo)治療－三個(gè)隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)M39021研究 R-CVPvsCVPGLSG2000研究R-CHOPvsCHOPM39023研究 R-MCP

vs

MCP一線誘導(dǎo)治療－三個(gè)隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)M39021研究56CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:研究設(shè)計(jì)(M39021) 321位濾泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53歲

未接受過治療

可測量病灶

組織學(xué)回顧隨機(jī)CVPx4周期(每3周)美羅華+CVPx4周期

(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美羅華+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美羅華375mg/m2i.v.day1環(huán)磷酰胺750mg/m2i.v.day1長春新堿1.4mg/m2i.v.day1強(qiáng)的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2019;105:1417–23CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:研究設(shè)計(jì)(M39057

緩解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:緩解率MarcusR,etal.Blood2019;105:1417–23

緩解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=58R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤

:疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(隨訪53月)MarcusR,etal.

Blood2019;108:Abstract481R-CVP:中位34月CVP:中位15月proba59probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:總生存

(OS)(隨訪53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2019:Abs.481probabilityp=0.05531.0 0 6 12 60CVP±美羅華治療初治濾泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2019;102:28a(Abs.t87)

發(fā)生例數(shù)(%)

CVP(n=158)美羅華+CVP(n=162)血紅蛋白減少3(1.9)1(0.6)粒細(xì)胞減少23(14.5)39(24.0)血小板減少02(1.2)白細(xì)胞減少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±美羅華治療初治濾泡性

淋巴瘤:安全性MarcusR61CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率顯示生存益處美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時(shí)間短

Solal-Celigny,etal.Blood2019;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病進(jìn)展時(shí)間34月15月

<0.00013年總生存率83％77％0.029CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率Sol62隨機(jī)6-8xCHOP

6-8x美羅華+CHOPCR,PRCR,PR隨機(jī)干擾素維持治療60歲CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:研究設(shè)計(jì)(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)隨機(jī)6-8xCHOP6-8x美羅華63CHOP±美羅華治療初治

濾泡性淋巴瘤:緩解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-

CHOP(n=222)(%)

p

value

CR完全緩解

35(17%)

44(20%)

PR

部分緩解

150(73%)170(77%)

MR

微小緩解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病進(jìn)展

7(3%)2(1%)

OR

總緩解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)CHOP±美羅華治療初治

濾泡性淋巴瘤:緩解64與化療相比,R-CHOP一線治療顯著改善：

反應(yīng)率(p<0.005)TTF(p<0.0001)TTF優(yōu)勢在所有風(fēng)險(xiǎn)亞組中均觀察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049)GLSG2000–5年隨訪結(jié)果CHOPMabThera-CHOPPatients(%)08060402010091p<0.00597ORR5-yearTTF3265p<0.00015-year

OS84p=0.049390Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterII

Buskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallA與化療相比,R-CHOP一線治療顯著改善：GLSG265CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)Buske,etal.Blood2019:482

美羅華＋CHOP獲得顯著生存優(yōu)勢德國的低度淋巴瘤研究組(GLSG)推薦美羅華＋CHOP

是一線治療FL的首選方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32%＜0.00015年總生存率90%84%0.493HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)CHOP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)Buske,美羅華375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m2IVd1+2氮芥3x3mg/m2POd1–5強(qiáng)的松25mg/m2POd1–5晚期FL,IC和MCL18–75歲均初治患者隨機(jī)MCPx6周期(每4周1次)美羅華+MCP

x6周期

(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)美羅華+MCP

x2周期

(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干擾素維持治療MCP±美羅華治療初治濾泡性/套細(xì)胞淋巴瘤:研究設(shè)計(jì)(M39023)HeroldM,etal.Blood2019:484美羅華375mg/m2IVd1晚期FL,IC和MC67MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

緩解率

R-MCP MCP p值FL患者

n=105

n=96ORR(%)

92.4

75 =0.0009CR(%)49.5

25 <0.0004HeroldM,etal.Blood2019:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

緩解率 68MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

無進(jìn)展生存率(PFS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 010 20 30 40 5060(月)

R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未達(dá)到MCP:中位PFS29月p<0.0001probability

R-MCP4年71%MCP4年40%HeroldM,etal.Blood2019:484MCP:中位29月R-MCP:中位未達(dá)到MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

無進(jìn)展生存率(P69MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

總生存率(OS)(隨訪48月)1.00.750.50.250 0 10 20 30 40 50 60(月)R-MCP:中位生存未達(dá)到MCP:中位生存未達(dá)到P=0.016

R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityR-MCP4年87%MCP4年74%HeroldM,etal.Blood2019:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

總生存率(OS)70MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

小結(jié)M39023(美羅華+MCP)試驗(yàn)再度證實(shí)了美羅華+化療一線治療濾泡性淋巴瘤的研究結(jié)果

M39021-美羅華+CVP,MarcusetalGLSG2000-美羅華+CHOP,Hiddemannetal美羅華-MCP作為濾泡性淋巴瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.Blood2019:484MCP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤：

小結(jié)M39023(美羅71

美羅華一線治療濾泡性淋巴瘤：小結(jié)歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延長總生存顯著提高臨床療效 #提高緩解率,尤其是完全緩解率 #延長無進(jìn)展生存/無失敗生存,總生存時(shí)間（OS）為FL患者帶來顯著的生存益處#美羅華一線治療FL，有效獲得臨床和分子生物學(xué)雙重緩解，為FL患者提供顯著的生存益處美羅華一線治療濾泡性淋巴瘤：小結(jié)歷史數(shù)據(jù)顯示化療不能延72研究方案隨訪時(shí)間無病生存總生存R-CVPvsCVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%:77%(p=0.029)R-CHOPvsCHOP48月60月:29月(TTF)(p0.0001)(4年)90%:81%(p=0.039)R-MCPvsMCP48月未達(dá)到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%:74%(p=0.016)各種美羅華聯(lián)合方案一線治療可延長FL的總生存研究方案隨訪時(shí)間無病生存總生存R-CVPvsCVP53月73美羅華改變了FL的臨床病程1,2

美羅華改變了FL的治療1.FisherR,etal.

JClinOncol2019;23:8447–8452.

2.BritishColumbiaCancerAgencydata.時(shí)間(年)01015202550.80.60.40.201.02019–20191989–971980–88OS病人的治療將會(huì)受到怎樣的影響?BCCAdata美羅華改變了FL的臨床病程1,2美羅華改變了FL74為什么要開展維持治療濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復(fù)復(fù)發(fā)或長期不緩解治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時(shí)間的延長提高療效(PRCR)保持并延長緩解狀態(tài)，提高總生存時(shí)間(OS)13清除微小殘余病灶,延長無病生存時(shí)間(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:147080

2WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:9427

3MontotoS,etal.AnnOncol2019;13:52330為什么要開展維持治療濾泡性淋巴瘤的自然病程1Gallagh75美羅華維持治療FL的相關(guān)臨床研究美羅華單藥誘導(dǎo)治療后維持治療SAKK35/981化療誘導(dǎo)治療后維持治療ECOG14962美羅華+化療誘導(dǎo)治療后維持治療EORTC2098131.GhielminiM,etal.Blood2019;103:4416–4423.2.HochsterHS,etal.Blood2019;106:Abstract349.

3.vanOersMH,etal.Blood2019;108:3295–3301.4.ForstpointnerR,etal.Blood2019;108:4003–4008.美羅華維持治療FL的相關(guān)臨床研究美羅華單藥誘導(dǎo)治療后維持治療76CHOPq3wks

(至多6療程)美羅華+CHOPq3wks

(至多6療程)觀察組美羅華維持治療組*CR

PR*375mg/m2every3monthsfor2yearsoruntilrelapse隨機(jī)化

復(fù)發(fā)的FL經(jīng)美羅華維持治療：

EORTC20981

研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化vanOersM,etal.Blood2019;112:Abstract836.美羅華*375mg/m2每3個(gè)月1次持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)CHOPq3wks

(至多6療程)美羅華+CHOP77美羅華維持治療延長

PFS

PFS延長超過3

年美羅華維持中位:51.5月觀察

中位:14.9月p<0.001

時(shí)間(年)0123450102030405060708090100患者(%)PFS延長>3年vanOersMH,etal.Blood2019;108:3295–3301.美羅華維持治療延長PFS

PFS延長超過3年美羅華維78復(fù)發(fā)的FL經(jīng)CHOP±R誘導(dǎo)緩解后，美羅華維持治療可改善PFSPFS(%)CHOP誘導(dǎo)組p<0.000180604020010001234567p=0.00438O

N

Numberofpatientsatrisk615039301883497632161095026269vanOersM,etal.Blood2019;112:Abstract836.012345678美羅華-CHOP誘導(dǎo)組806040200100O

N

Numberofpatientsatrisk7061564528134519164473729211016598Years美羅華組觀察組美羅華組觀察組無論誘導(dǎo)方案是否應(yīng)用美羅華，美羅華維持治療均能提高PFS復(fù)發(fā)的FL經(jīng)CHOP±R誘導(dǎo)緩解后，美羅華維持治療可改善79美羅華維持組

中位52.7月觀察組

中位14.4月復(fù)發(fā)的FL經(jīng)CHOP＋R誘導(dǎo)獲得CR/PR后,美羅華維持治療可改善PFS

美羅華＋CHOP誘導(dǎo)后CRp=0.00380604020010001234567p=0.00068O

N

Numberofpatientsatrisk3016131163038484035312417922949美羅華維持組中位41.8月觀察組

中位15.6月012345678美羅華＋CHOP誘導(dǎo)后PR806040200100O

N

Numberofpatientsatrisk3016131163038484035312417922949PFS(%)vanOersM,etal.Blood2019;112:Abstract836.Years美羅華誘導(dǎo)后CR和PR，美羅華維持治療均能提高PFS美羅華維持組

中位52.7月觀察組

中位14.4月復(fù)發(fā)的F80美羅華維持治療顯著提高OSvanOersMH,etal.Blood2019;108:3295–3301.0123460102030405060708090100患者(%)5p=0.011HR:0.52美羅華維持:85.1%(3年)觀察:77.1%(3年)Time(years)美羅華維持治療顯著提高OSvanOersMH,eta81EORTC20981:總結(jié)利妥昔單抗維持治療能提高主要觀察終點(diǎn)：PFS所有患者PFS均有改善在所有亞組中(包括CHOP或R-CHOP誘導(dǎo),CR和PR患者)OS明顯改善EORTC20981:總結(jié)利妥昔單抗維持治療能提高主要82研究患者類型誘導(dǎo)治療方案維持治療方案/療程中位PFS(維持:觀察)SAKK35/98初治/復(fù)發(fā)4xR1xR/2月x4療程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4療程61月：15月EORTC20981復(fù)發(fā)6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8療程51.6月：14.5月美羅華維持治療初治/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2019;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2019;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2019;103:44164423.研究患者類型誘導(dǎo)治療方案維持治療83美羅華維持治療FL:初治FL患者一線R－CHEMO治療后，美羅華維持治療是否改善PFS和OS？美羅華維持治療FL:初治FL患者一線R－CHEMO治療后，84國際多中心臨床研究PD/SD退出研究美羅華維持:1次/8周，持續(xù)2年觀察RCR/PRR-CVPx8orR-CHOPx6+2RorR-FCMx6+2R初治的FL高腫瘤負(fù)荷PRIMA研究1217位患者1030位患者國際多中心臨床研究PD/SD美羅華維持:觀察RCR/PRR-85新的研究數(shù)據(jù)令人期待復(fù)發(fā)FL美羅華聯(lián)合化療+美羅華維持治療

(EORTC20981研究)一線FL美羅華聯(lián)合化療+美羅華維持治療

(PRIMA研究)?PFS顯著提高PFS？OS提高OS？新的研究數(shù)據(jù)令人期待復(fù)發(fā)FL美羅華聯(lián)合化療86謝謝謝謝8788謝謝！88謝謝！88B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化診斷與治療B細(xì)胞淋巴瘤規(guī)范化診斷與治療89

病理診斷初次診斷推薦切除或部分切取活檢有足夠的組織滿足病理診斷的需要初次診斷不宜單純依靠細(xì)針穿刺(FNA)，但是對確定是否復(fù)發(fā)可以有助于鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌便于提供新鮮組織進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)和FISH檢測推薦進(jìn)行多點(diǎn)粗針活檢

NCCNPracticeGuidelinesinOncology.v.2.2019.

病理診斷初次診斷推薦切除或部分切取活檢90淋巴瘤染色體及基因變化FLt(14,18)bcl-2/IgHMCLt(11,14)cyclin-D1ALCLt(2,5)ALK淋巴瘤染色體及基因變化FLt(14,1912019年WHO分類修訂-DLBCL彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性 富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）DLBCL

原發(fā)性皮膚DLBCL（“腿型”） 老年人EBV陽性DLBCL

DLBCL伴慢性炎癥淋巴瘤樣肉芽腫病原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤ALK陽性大B細(xì)胞淋巴瘤漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV8相關(guān)多中心性Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)性滲出性淋巴瘤

2019年WHO分類修訂-DLBCL彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（D92灰區(qū)淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中間特點(diǎn)B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)灰區(qū)淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和Burki93介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部分老年性病例很難區(qū)分Burkitt或DLBCL是暫時(shí)的類型不是獨(dú)立的疾病形態(tài)學(xué)處于二者之間的中間狀態(tài)Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大細(xì)胞混合存在，核增殖指數(shù)很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt樣淋巴瘤”不應(yīng)輕易做出這種診斷，多歸為DLBCL介于Burkitt和DLBCL之間

不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤部94介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B和結(jié)節(jié)硬化型HL二者為年輕患者的縱隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遺傳學(xué)特征—B細(xì)胞表面抗原丟失—細(xì)胞因子JAK-STAT通路活化—表達(dá)CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路異常活化這類交界性淋巴瘤也稱為“灰區(qū)淋巴瘤”介于DLBCL和CHL之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤指縱隔大B952019WHO分類根據(jù)基因表達(dá)譜進(jìn)行分子水平分型GCB/non-GCB免疫組化分型CD10、bcl-6、MUM-12019WHO分類根據(jù)基因表達(dá)譜進(jìn)行分子水平分型96DLBCL的基因分型

RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2019Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比較5-yearOSGCBnon-GCB76%34%DLBCL的基因分型Rose97彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2aaIPI≥2≤60歲>60歲年輕高危?老年GelaLNH98-5研究年輕低危

MInT研究

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療aaIPI<2≤60歲98MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2019DSHNHL

NHL-B-1研究：年輕低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP無事件生存(EFS)比較顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP（n=362)（n=348)MonthsCHOEPCHOP908070605099初治DLBCL18-60歲aaIPI0,1II-IV期I期合并大包塊6x類CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x類CHOP(CHEMO)+美羅華+30-40Gy(Bulk,E)隨機(jī)類CHOP方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究):試驗(yàn)設(shè)計(jì)

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2019;7:379-91初治DLBCL6x類CHOP(CHEMO)6x類C1002.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了美羅華后還繼續(xù)存在?

希望證實(shí)1.是否化療加了美羅華優(yōu)于化療?

2.是否CHOEP比CHOP的優(yōu)越性加了101p=0.000105101525303545501020304050607080900月100