一種減少皮膚色素沉淀的二氫芳基萘類木脂素化合物外用凝膠項(xiàng)目可行性報(bào)告資料

PAGE項(xiàng)目可行性研究報(bào)告項(xiàng)目名稱一種減少皮膚色素沉淀的二氫芳基萘類木脂素化合物外用凝膠的應(yīng)用研發(fā)1立項(xiàng)的背景與意義1.1立項(xiàng)背景黑色素（Melanin）是動物皮膚或者毛發(fā)中存在的一種黑褐色的色素，通常以聚合的方式存在，它主要由皮膚表皮基底層的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生。黑色素的含量及分布決定了皮膚的顏色，此外它還能減小紫外線對皮膚的傷害。然而，黑色素在基底層的異常蓄積會造成色素沉著過度引起黑斑病、雀斑、老年斑、黑色素瘤等，給人們的生活工作帶來困擾，嚴(yán)重的如黑色素瘤還危及生命。該類皮膚病的治療一直是皮膚科及醫(yī)學(xué)美容工作者研究的重要課題。在皮膚黑色素的形成過程中，酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR）扮演了重要角色，它是酪氨酸（Tyrosine）和多巴向黑色素轉(zhuǎn)變過程中的主要限速酶，它的過量表達(dá)是導(dǎo)致色素沉著過度的主要原因。日曬過度、內(nèi)分泌失調(diào)和化妝品使用不當(dāng)?shù)?，都有可能引起色素沉著過度。臨床上對該類疾病的治療主要從兩方面入手，一種是對因治療，另一種是對癥治療，后者是采用物理方法或者化學(xué)方法來祛除黑色素，皮膚磨削術(shù)、激光療法和藥物治療是常用的治療手段。由于操作相對簡單，臨床上對色素沉著的治療多優(yōu)先以藥物治療入手，治療中常使用酪氨酸酶抑制劑來抑制人體內(nèi)TYR的活性，從而阻斷黑色素的生物合成反應(yīng)鏈。常用的酪氨酸酶抑制劑有氫醌、曲酸等，但它們存在作用強(qiáng)度弱或安全性差等缺點(diǎn)，如近年來日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)曲酸可能有致癌性，氫醌對皮膚刺激性較強(qiáng)，會引起灼燒感，長期使用會誘發(fā)褐黃病和膠樣粟丘疹等。因此，對黑色素生物合成機(jī)制的深入研究及尋找新型高效的酪氨酸酶抑制劑一直是一項(xiàng)重要的工作。1.2立項(xiàng)意義本項(xiàng)目為尋找新的酪氨酸酶抑制劑，而對黑色素生物合成機(jī)制進(jìn)行深入的研究，開發(fā)了一種對黑色素生物合成的限速酶酪氨酸酶（TYR）有較強(qiáng)的抑制作用的VBE-1凝膠。VBE-1是一種從黃荊子（VitexnegundoL.）中提取出的二氫芳基萘類木脂類化合物，化學(xué)名為6-羥基-4-（4-羥基-3-甲氧基苯基）3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫（3R，4S）-2-醛基萘。2006年，Azhar-ul-Haq發(fā)現(xiàn)，VBE-1對黑色素生物合成的限速酶酪氨酸酶（TYR）有較強(qiáng)的抑制作用，因此可能抑制黑色素的生物合成。與常用的酪氨酸酶抑制劑曲酸相比，VBE-1對TYR的抑制作用更強(qiáng)，有望成為一種新型的天然植物源治療皮膚色素沉著的藥物。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)VBE-1口服生物利用度低，在體內(nèi)易代謝失活，提示系統(tǒng)給藥不是發(fā)揮VBE-1抑制黑色素作用的理想途徑，將其制成局部外用制劑是較好的選擇。因此，根據(jù)VBE-1的生物特性，制成VBE-1外用凝膠是最為有效的辦法，該凝膠具有制備工藝簡單、成本低、易于控制劑量、使用方便、便于攜帶的優(yōu)點(diǎn)，可以滿足現(xiàn)有市場對高效的天然酪氨酸酶抑制劑的日益強(qiáng)烈的需求，具有良好的社會經(jīng)濟(jì)效益。2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢2.1研究現(xiàn)狀1）黑色素淡化機(jī)理黑色素其實(shí)是一種蛋白質(zhì)，在每個人的體內(nèi)都有。它們存在于皮膚基底層的細(xì)胞中間，此時并不是真正意義上的黑色素，而是一種叫“黑色素原生物質(zhì)”的物質(zhì)，也叫做“色素母細(xì)胞”。色素母細(xì)胞分泌麥拉寧色素，當(dāng)紫外線(B波、A波)照射到皮膚上(B波即UVB作用于皮膚基底層，而A波更厲害，作用于皮膚的真皮層)，肌膚就會處于“自我防護(hù)”的狀態(tài)，藉由紫外線刺激麥拉寧色素，激活酪氨酸酶的活性，來保護(hù)我們的皮膚細(xì)胞。酪氨酸酶與血液中的酪氨酸反應(yīng)，生成一種叫“多巴”的物質(zhì)，多巴其實(shí)就是黑色素的前身，經(jīng)酪氨酸氧化而成，釋放出黑色素，黑色素又經(jīng)由細(xì)胞代謝的層層移動，到了肌膚表皮層形成雀斑、曬斑、黑斑等形狀了。要減少黑色素沉淀，可以通過兩個途徑實(shí)現(xiàn)：一種是防止色素的生成；另一種是促使生成的色素的排泄出體外。由于操作相對簡單，臨床上對色素沉淀的治療多優(yōu)先以藥物治療入手治療中常使用酪氨酸酶抑制劑來抑制人體內(nèi)TYR的活性，從而阻斷黑色素的生物合成反應(yīng)鏈，常用的酪氨酸酶抑制劑有氫醌、曲酸及其衍生物。由于現(xiàn)有產(chǎn)品有不足之處，加上美白產(chǎn)品的需求量不斷增大，對黑色素生物合成機(jī)制與酪氨酸酶抑制劑的作用機(jī)理的深入研究吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注；同時，由于開發(fā)新型高效的天然酪氨酸酶抑制劑的市場需求日益強(qiáng)烈，越來越多的學(xué)者開始從植物提取物中篩選活性化合物，比如AhmadGholamhoseinian曾對80種植物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)綠茶、小茴香等6種植物的提取物能有效抑制酪氨酸酶。這類研究將進(jìn)一步加深人們對黑色素及其抑制劑的認(rèn)識，為皮膚的美白提供新的思路。2）現(xiàn)有主要酪氨酸酶抑制劑氫醌：是一種白色針狀結(jié)晶，可溶于14倍的水，是一種傳統(tǒng)且有效的淡化黑色素沉淀的成分，它具體凝結(jié)蛋白質(zhì)的作用，通過凝結(jié)氨酸酶中的氨基酸，使酶凍結(jié)而失去催活性。但是，氫醌對皮膚刺激性較強(qiáng)，在一定濃度下可致黑色素細(xì)胞變性、死亡，大量使用會引起灼燒感，長期使用會誘發(fā)褐黃病和膠樣栗丘疹等。曲酸：又稱為曲菌酸，是目前研究的最為深入的酪氨酸酶抑制劑，它是一種真菌的代謝產(chǎn)物，常作為美白添加劑和食品添加劑。曲酸在單酚酶活性上表現(xiàn)出競爭性抑制作用，在雙酚酶活性上表現(xiàn)出混合型抑制作用，說明曲酸可以和游離酶（Emet或Eoxy）以及酶底物復(fù)合物（EmetD或EoxyD）結(jié)合。曲酸5位羥基和4位酮基能與底物競爭酪氨酸酶活性中心上的Cu2+，從而抑制酶的活性，使重要中間產(chǎn)物的生成阻斷從而抑制了黑色素的生成，它對酶的抑制作用為可逆過程。曲酸化學(xué)式如下圖所示：圖1-1曲酸結(jié)構(gòu)式由于曲酸對光、熱及金屬離子不穩(wěn)定，而且皮膚吸收性較差，人們開發(fā)了大量的曲酸衍生物來改善它的性能，它們的作用機(jī)理與曲酸相同。衍生物的開發(fā)主要是對曲酸分子上的兩個羥基進(jìn)行修飾，主要進(jìn)行的是酯化和烷基化反應(yīng)。目前美白產(chǎn)品中曲酸雙棕櫚酸酯是最流行的曲酸類美白劑，其較曲酸在光、熱穩(wěn)定性上有很大提高，美白效果更佳，更易被皮膚吸收。然而，曲酸存在安全性差的問題，近年來日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)曲酸可能有致癌性。多酚類化合物：特指自然界中含多個酚類官能團(tuán)的化合物，是酪氨酸酶抑制劑中最大的一類。一些多酚類化合物是酪氨酸酶的底物，其中包括黃酮類化合物、芪類和香豆素衍生物。黃酮類化合物通過競爭性抑酪氨酸酶對左旋多巴的氧化來抑制黑色素的生成，比如櫟精、非瑟酮等，根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)推測它們是以螯合酶活性中心的銅來抑制酶活力。研究顯示對該類化合物苯環(huán)上的羥基進(jìn)行糖基化和甲氧基化修飾能顯著影響其抑制強(qiáng)度。芪類包含一個由乙烯基取代的芐基環(huán)，這一類抑制劑在單酚酶活性和雙酚酶活性上均表現(xiàn)為非競爭性抑制劑，它們可減少黑素瘤細(xì)胞中的色素沉積，其作用機(jī)制是直接抑制酶的活性而不影響基因的表達(dá)。蒽醌類化合物：它有著非常廣泛的藥理學(xué)活性。研究顯示大黃素甲醚對酪氨酸酶的抑制作用與曲酸類似，而經(jīng)羥基和甲氧基修飾后，其活性有大幅度提高Azhar-ul-Haq對黃荊子提取物中的木脂素類化合物進(jìn)行了研究，有7個單體對酪氨酸酶的抑制作用強(qiáng)于曲酸，其中的VBE-1抑制強(qiáng)度大約是曲酸的2倍，該化合物的研發(fā)已被列為“十一五”重大專項(xiàng)題目，由于黑色素主要在皮膚基底層產(chǎn)生，藥物可能通過滯留在皮膚中發(fā)揮藥效。2.2發(fā)展趨勢綜合對淡化黑色素藥品的臨床研究和市場分析，淡化黑色素類產(chǎn)品將成為未來臨床藥品和化妝品發(fā)展的重要品種之一，其開發(fā)、研究將會成為全球尤其是亞洲臨床研發(fā)關(guān)注的重點(diǎn)。今后此類產(chǎn)品的發(fā)展將會呈現(xiàn)如下趨勢：（1）為了實(shí)現(xiàn)長期使用、安全、高效的理想，研究人員將在改善現(xiàn)有減少色素沉著產(chǎn)品成分不足的基礎(chǔ)上，不斷開發(fā)新型減少黑色素沉淀成分，以滿足不斷增長的臨床需求；（2）天然提取淡化黑色素的藥品會有所增加，實(shí)踐證明，一些天然成分具有很好的淡化黑色素的效果，且安全可靠，世界各國植物藥資源豐富，中草藥因其藥效溫和、副作用小而被廣泛認(rèn)同，回歸大自然的思想具有較好的市場號召力，天然酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)將成為未來一個備受矚目的課題。3項(xiàng)目實(shí)施主要內(nèi)容、技術(shù)關(guān)鍵與創(chuàng)新點(diǎn)、預(yù)期目標(biāo)3.1實(shí)施主要內(nèi)容1、項(xiàng)目實(shí)施主要內(nèi)容A、已研究開發(fā)內(nèi)容1）處方前研究：建立VBE-1的分析方法，考察VBE-1的溶解度及油水分配系數(shù)。VBE-1的基本理化性質(zhì)能影響其在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，也是制劑處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)和質(zhì)量控制的依據(jù)。本項(xiàng)目建立了VBE-1的HPLC分析方法，考察了VBE-1在一些非水溶劑和水性溶劑中的溶解度以及在正辛醇-水和正辛醇-緩沖鹽體系中的油水分配系數(shù)，并用UV法考察了VBE-1的pH穩(wěn)定性，用熒光法推測了其結(jié)構(gòu)變化，為藥物的處方設(shè)計(jì)提供參考。結(jié)果顯示，VBE-1在非水溶劑中的溶解度由大到小依次為：PEG-400＞1，2-丙二醇＞RH-40＞MCT＞IPM，在水性溶劑中的溶解度由大到小依次為：30%PEG-400生理鹽水＞20%PEG-400生理鹽水＞10%PEG-400生理鹽水＞超純水≥生理鹽水。VBE-1有一定的親脂性，lgP值為1.27左右，pH值為4.0-8.0時，lgP隨著pH值的升高而降低。pH能夠改變VBE-1的結(jié)構(gòu)，在5.0-7.2范圍內(nèi)，VBE-1在200-400nm范圍內(nèi)最大吸收波長處的吸光度值隨著pH值的升高而降低，但這種變化可逆。在pH＞6時，VBE-1能產(chǎn)生熒光，其結(jié)構(gòu)可能發(fā)生了酮式-烯醇互變，其熒光強(qiáng)度隨著pH值的升高而增強(qiáng)。2）VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察：藥物的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)中用來預(yù)測藥物經(jīng)皮滲透的速率，研究介質(zhì)、處方組成和透皮吸收促進(jìn)劑等對藥物經(jīng)皮滲透行為的影響，是藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)有效性和安全性的前提保障。本項(xiàng)目建立體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)方法，采用改良Franz滲皮擴(kuò)散池和離體乳豬皮膚模型，將VBE-1制備成溶液和混懸液后研究其體外經(jīng)皮滲透規(guī)律，探討了藥物存在形式對其體外經(jīng)皮滲透行為的影響。結(jié)果顯示，溶液和混懸液的穩(wěn)態(tài)滲透速率分別為1.41±0.59μg/h·cm2和0.69±0.07μg/h·cm2，滲透時滯分別為0.55±0.09h和5.29±0.71h。兩組的24h單位面積皮膚累積滲透量和單位質(zhì)量皮膚累積滯留量有明顯差異（P＜0.05）。提示分子狀態(tài)的藥物有更強(qiáng)的能力進(jìn)入皮膚。pH值為5.0和7.0時，溶液中VBE-1的24h單位面積累積滲透量和單位質(zhì)量皮膚滯留量無明顯差異（P＞0.05），此現(xiàn)象可能是藥物的理化性質(zhì)和皮膚的緩沖能力共同作用的結(jié)果。以上結(jié)果將為處方設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。3）VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價：以羥丙甲基纖維素（HPMC）為凝膠基質(zhì)，PEG-400為溶媒，甘油為保濕劑，苯甲酸鈉為防腐劑，制備VBE-1凝膠，考察凝膠基質(zhì)濃度、載藥量對VBE-1凝膠體外經(jīng)皮滲透的影響，并對凝膠進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，在用量為1.5%~3%時，凝膠的稠度隨著HPMC濃度的升高而增大，載藥量為1%的凝膠24h單位面積皮膚累積滲透量從2.84±0.60μg/h·cm2減小到1.12±0.75μg/h·cm2，單位質(zhì)量皮膚累積滯留量從10.71±2.27μg/g減小到7.48±0.78μg/g。提示凝膠稠度的增加會阻礙藥物的經(jīng)皮滲透。HPMC用量為1.5%時即可滿足涂展要求，制得的凝膠為均勻、細(xì)膩、稠度適宜的黃色半固體，有較好的涂展性；25℃條件下放置，無變色、析晶、異臭等現(xiàn)象，提示在該基質(zhì)用量下，藥物能以分子狀態(tài)穩(wěn)定的存在。凝膠pH值為5.53左右，錐入度為391~403。該凝膠于4℃、40℃及強(qiáng)光條件下放置30天，基本穩(wěn)定。載藥量為0.5％、1%和2％的凝膠中VBE-1的累積滲透量和皮膚滯留量呈載藥量依賴性（P＜0.05）。4）VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用：本項(xiàng)目利用棕黃色豚鼠作為動物模型進(jìn)行VBE-1的藥效研究，利用中波紫外線（UVB）照射誘導(dǎo)豚鼠皮膚色素沉著，以氫醌乳膏為陽性對照，考察VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，氫醌乳膏（陽性對照）、2%VBE-1凝膠和1%VBE-1凝膠組的黑色素增加量明顯低于UVB對照組（P＜0.01或P＜0.05），組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。氫醌乳膏和2%VBE-1凝膠組的黑素含量指數(shù)明顯低于UVB對照組（P＜0.01），兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2%VBE-1凝膠組的酪氨酸酶活性明顯低于UVB對照組（P＜0.05），與陽性對照組無明顯差異（P＞0.05）。B、待研究開發(fā)內(nèi)容1）進(jìn)一步研究VBE-1干預(yù)皮膚色素沉著的機(jī)制及量效關(guān)系；2）從分子水平探討VBE-1對黑色素相關(guān)基因的調(diào)控；3）進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)，完成在體各項(xiàng)生化指標(biāo)的測定；4）外用制劑的中試放大及相關(guān)質(zhì)量研究等。2、項(xiàng)目解決的關(guān)鍵問題（1）研究開發(fā)一種安全的新型天然提前物成分以淡化黑色素沉淀；（2）提供一種新型高效的給藥機(jī)制，以提高藥物臨床使用效率。3、項(xiàng)目技術(shù)開發(fā)路線本項(xiàng)目具體技術(shù)開發(fā)路線如下圖所示：VBE-1的提取VBE-1的提取VBE-1結(jié)構(gòu)確證VBE-1理化性質(zhì)的考察VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察VBE-1凝膠劑的制備體內(nèi)外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)VBE-1凝膠劑質(zhì)量評價VBE-1凝膠中試放大生產(chǎn)質(zhì)量及穩(wěn)定性研究作用機(jī)制研究安全性評價藥動學(xué)研究初步穩(wěn)定性研究圖3-1技術(shù)開發(fā)路線圖4、生產(chǎn)工藝流程圖本項(xiàng)目產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝過程如下圖所示：VBE-1VBE-1PEG-400超聲加熱溶解去離子水苯甲酸鈉VBE-1凝膠分散均勻溶脹完全凝膠基質(zhì)攪拌均勻HPMC甘油圖3-2主要生產(chǎn)工藝流程圖3.2技術(shù)關(guān)鍵與創(chuàng)新點(diǎn)1、工作原理酪氨酸酶抑制劑的作用機(jī)理可以歸納為以下幾點(diǎn)：1）減少多巴醌的生成，比如維生素C，它能夠減少多巴醌向多巴的還原，從而阻止多巴色素和黑色素的生成；2）清除多巴醌，比如含硫化合物，它能與多巴醌反應(yīng)生成無色的產(chǎn)物，黑色素的生成速度會因此而減慢，直至多巴醌清除劑耗盡；3）與底物競爭酪氨酸酶，大部分的酪氨酸酶抑制劑是苯酚或兒茶酚衍生物，結(jié)構(gòu)與酪氨酸或多巴類似，它們通過與底物競爭酪氨酸酶而減少黑色素的生成，當(dāng)它們與酶的親和力較強(qiáng)時，多巴色素的合成會受阻，酪氨酸酶的活性被間接的抑制；4）非特異性的酶滅活劑，比如一些酸類和堿類，它們可以非特異性的使酶變性；5）特異性的酪氨酸酶滅活劑，這一類抑制劑也稱為自殺底物，這些底物可以與酪氨酸酶形成共價鍵，從而使酶在催化反應(yīng)期間被不可逆的鈍化，這種抑制被稱為“自殺反應(yīng)”；6）特異性的酪氨酸酶抑制劑，這一類化合物通過與酪氨酸酶可逆的結(jié)合來減弱其催化活性。具有以上6種作用機(jī)理的化合物中，只有特異性的酪氨酸酶滅活劑和特異性的酪氨酸酶抑制劑能直接作用于酪氨酸酶，它們的抑制作用相對較強(qiáng)，而其他幾類化合物都是間接作用于酪氨酸酶，抑制作用相對較弱。黃荊子是馬鞭草科植物黃荊的果實(shí)，原產(chǎn)于印度，主要分布在南亞、東非和南美地區(qū)，局有免疫增強(qiáng)、解熱鎮(zhèn)痛等作用，其化學(xué)名為6-羥基-4-（4-羥基-3-甲氧基苯基）3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫（3R，4S）-2-醛基萘。該類化合物能有效抑制黑色素生物合成中的限速酶酪氨酸酶的活性，且作用強(qiáng)于常用酪氨酸酶抑制劑曲酸。因此，該類化合物有望制成一種減少色素沉著的新型酪氨酸酶抑制劑。而VBE-1水溶性差，口服吸收少，易代謝，代謝產(chǎn)物無活性，具有一定的皮膚滲透性，局部外用可以避免系統(tǒng)給藥后的代謝失活。因此，需要將其制備成一種外用制劑，使其易于在皮膚上施用，能夠進(jìn)入并滯留在皮膚中，抑制皮膚表皮基底層黑色素細(xì)胞中的酪氨酸酶，減少皮膚色素沉著。2、創(chuàng)新點(diǎn)本項(xiàng)目產(chǎn)品是一種天然中藥黃荊子提取物制作而成，且其對酪氨酸酶的抑制作用是曲酸的兩倍，具有制備工藝簡單、成本低、易于控制劑量、使用方便、便于攜帶的優(yōu)點(diǎn)，其主要創(chuàng)新點(diǎn)如下：（1）天然中藥黃荊子提取出的VBE-1成分，能有效抑制黑色素合成，使用安全可靠。本項(xiàng)目產(chǎn)品涉及的VBE-1是一種從黃荊子提取出的木脂類化合物，化學(xué)名為6-羥基-4-（4-羥基-3-甲氧基苯基）3-羥甲基-7-甲氧基-3，4-二氫（3R,4S）-2-醛基萘，其化學(xué)式如下：圖3-3VBE-1的化學(xué)結(jié)構(gòu)式該化合物為天然提取物，制作工藝簡單、成本低，能有效抑制黑色素生物合成中的限速酶酪氨酸酶的活性，且作用強(qiáng)于常用的酪氨酸酶抑制劑曲酸，且具備傳統(tǒng)中草藥因其藥效溫和、副作用小的特點(diǎn)，可長期使用。（2）外用凝膠設(shè)計(jì)，提供新的給藥途徑，更好的發(fā)揮了藥物效率。VBE-1在體外對黑色素生物合成的抑制強(qiáng)度大約是傳統(tǒng)酪氨酸酶抑制劑曲酸的2倍，在水中溶解性較差，在體內(nèi)吸收速度較快，但生物利用度低，吸收后在體內(nèi)迅速代謝，對活性有影響，因此，口服給藥不是發(fā)揮VBE-1抑制黑色素作用的理想給藥途徑。皮膚黑色素主要由皮膚基底層細(xì)胞間的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生，TYR主要分布于其細(xì)胞質(zhì)中的黑色素小體內(nèi)，藥物需在皮膚中發(fā)揮治療作用。與系統(tǒng)給藥相比，局部施用可提高局部藥物濃度，使藥物直達(dá)病灶區(qū)，不僅可避免肝臟的“首過效應(yīng)”和胃腸道的破壞，還可減少藥物在全身的循環(huán)，降低出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，此外局部施用還可以提供可預(yù)定的和較長的作用時間，提高療效，減少給藥次數(shù)，可根據(jù)使用情況及時停藥，使用方便。因此，局部施用應(yīng)為VBE-1的首選給藥途徑。藥物常用的局部施用形式有凝膠劑、溶液劑和軟膏劑等。軟膏劑易造成涂布不均勻并且污染衣物，溶液劑易揮發(fā)或流失，因而它們的臨床應(yīng)用受到了一定的限制。凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑，臨床上應(yīng)用較多的是水性凝膠劑。凝膠劑的制備方法簡單，其質(zhì)地均勻細(xì)膩，涂展性好，涂布在皮膚上能形成薄膜，并且滯留時間長，可提高藥物的局部濃度，延長藥物的釋放或擴(kuò)散過程。此外，凝膠劑在使用時對皮膚和黏膜無刺激性，舒適度高，且不污染衣物，因此，在治療皮膚疾病方面凝膠劑得到了廣泛應(yīng)用。與溶液劑相比，凝膠劑作用時間長，可避免溶液劑在使用時流失導(dǎo)致的劑量不準(zhǔn)；與軟膏劑相比，凝膠具有更好的生物相容性，易清洗、穩(wěn)定性好，制備工藝條件要求低等特點(diǎn)。因此，VBE-1凝膠設(shè)計(jì)是一種較好的施用形式，對更好的發(fā)揮VBE-1對黑色素沉淀的淡化作用。（3）配方創(chuàng)新本項(xiàng)目提供的VBE-1凝膠包含以下重量百分含量的組份制成：二氫芳基萘類木脂素0.1-5%，凝膠基質(zhì)1.5-3%，防腐劑0.1-1%，保濕劑5-20%，醇溶劑10-30%，水余量。3.3預(yù)期目標(biāo)本項(xiàng)目旨在開一種能有效淡化黑色素沉淀，使用安全可靠的天然中藥提取物VBE-1凝膠，其主要技術(shù)性能指標(biāo)如下：1）篩選VBE-1凝膠合適的濃度，以達(dá)到最佳治療效果；2）確認(rèn)VBE-1在抗黑素生成過程中的分子靶點(diǎn)；3）獲得的凝膠劑均勻、細(xì)膩、稠度適宜，有較好的涂展性；4）在常溫下保持凝膠狀，不干涸或液化；5）pH為5.53左右；6）其他各項(xiàng)檢測指標(biāo)符合2010版藥典附錄ⅠU凝膠劑要求；7）樣品帶外包裝經(jīng)過在4℃、40℃和強(qiáng)光條件下加速6個月穩(wěn)定。3.4主要技術(shù)成果本項(xiàng)目由本公司自主研發(fā)，已申請并受理發(fā)明專利1項(xiàng)（專利名稱：一種含二氫芳基萘類化合物的減少皮膚色素沉著的凝膠及制備方法，申請?zhí)枺?014022600651380）。通過項(xiàng)目實(shí)施，還將實(shí)現(xiàn)以下技術(shù)成果：（1）完成VBE-1凝膠的研究開發(fā)，產(chǎn)品性能得到進(jìn)一步完善；（2）產(chǎn)品在體藥效得到進(jìn)一步的證明；（3）申請相關(guān)專利1項(xiàng)。4應(yīng)用或產(chǎn)業(yè)化前景與市場需求4.1產(chǎn)業(yè)化前景黑色素(Melanin)主要由人體皮膚表皮基底層的黑色素細(xì)胞產(chǎn)生，它能減小紫外線對皮膚的傷害。黑色素的含量及分布決定了皮膚的顏色。然而，黑色素在基底層的異常蓄積會造成色素沉著過度引起黑斑病、雀斑、老年斑等，影響人們的生活質(zhì)量。隨著對黑色素生物合成研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)酪氨酸酶在黑色素生物合成中扮演重要角色，它是酪氨酸和多巴向黑色素轉(zhuǎn)變過程中的主要限速酶，它的過量表達(dá)是導(dǎo)致色素沉著過度的主要原因。因此，抑制酪氨酸酶的活性可以阻斷黑色素的生物合成反應(yīng)鏈，減少黑色素的生成，可實(shí)現(xiàn)減少黑色素沉著的效果。近年來，越來越多的化合物被證實(shí)能夠有效抑制酪氨酸酶的活性，它們被稱為酪氨酸酶抑制劑，比如曲酸、熊果苷。但是現(xiàn)有的酪氨酸酶抑制劑藥效并不理想，而且有些還具有一定的安全隱患，比如，近年來日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)曲酸可能有致癌性。由于現(xiàn)有產(chǎn)品有不足之處，加上美白產(chǎn)品的需求量不斷增大，對黑色素生物合成機(jī)制與酪氨酸酶抑制劑的作用機(jī)理的深入研究吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注；同時，由于開發(fā)新型高效的天然酪氨酸酶抑制劑的市場需求日益強(qiáng)烈，越來越多的學(xué)者開始從植物提取物中篩選活性化合物。比如：AhmadGholamhoseinian曾對80種植物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)綠茶、小茴香等6種植物的提取物能有效抑制酪氨酸酶。由于酪氨酸酶抑制劑在化妝品中的廣泛使用，研究可以長期使用、安全、有效的藥物將成為人們要考慮的主要問題。世界各國植物藥資源豐富，中草藥因其藥效溫和、副作用小而被廣泛認(rèn)同，隨著化妝品研發(fā)中“回歸大自然”的理念日漸深入人心，天然酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)將成為化妝品領(lǐng)域一個備受矚目的課題。項(xiàng)目產(chǎn)品是一種天然中藥黃荊子提取物制作而成，且其對酪氨酸酶的抑制作用是曲酸的兩倍，具有制備工藝簡單、成本低、易于控制劑量、使用方便、便于攜帶的優(yōu)點(diǎn)，避免了現(xiàn)有產(chǎn)品存在的問題，能很好的滿足現(xiàn)在市場的需求。綜上所述，項(xiàng)目產(chǎn)品市場前景廣闊。4.2市場需求本項(xiàng)目研究開發(fā)的減少黑色素沉淀用VBE-1凝膠，是一種由天然植物黃荊子提取的木脂類化合物為原料制成，不僅能用于臨床治療，滿足臨床治療需要，其原理亦可以用作化妝品的制作研發(fā)。近年來，國內(nèi)美白、祛斑類產(chǎn)品已成為護(hù)膚品的主流產(chǎn)品之一，中國美白化妝品有著悠久的歷史，東方女性歷來崇尚“膚如雪，凝如脂”的美白效果，但我國由于受近代科技發(fā)展水平的限制，在生物理論上對美白劑的研究目前尚處于起步階段，較日本、韓國有較大的差距。由于國民經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們生活質(zhì)量有了明顯提高，公眾對美白型化妝品的需求成倍增長。20世紀(jì)末期，皮膚學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)等已開始滲透到化妝品科學(xué)中，高安全性并具有一定生理共享的化妝品正逐步被廣大消費(fèi)者接受?！熬G色”是21世紀(jì)化妝品的主題，天然活性化妝品順應(yīng)回歸大自然的發(fā)展潮流和人們的消費(fèi)心理。隨著我國加入WTO，國內(nèi)化妝品與國外名牌的競爭將加劇，天然活性化妝品，特別是中草藥化妝品將是我國化妝品的取勝法寶，從銷售額和人均消費(fèi)水平看，我國天然化妝品具有很大的發(fā)展空間。本項(xiàng)目產(chǎn)品研發(fā)的天然植物提取的VBE-1凝膠具有很大的發(fā)展?jié)摿?，能夠滿足我國天然化妝品需求，市場前景廣闊。5現(xiàn)有工作基礎(chǔ)、條件和優(yōu)勢5.1工作基礎(chǔ)目前，本項(xiàng)目已完成了產(chǎn)品處方前研究、VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察、VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價、VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用的藥學(xué)研究，完成了產(chǎn)品的提取工藝、流程等關(guān)鍵技術(shù)的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)論的各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到了要求，最后選用HPMC作為凝膠基質(zhì)制備了不同載藥量的VBE-1凝膠，該凝膠對UVB誘導(dǎo)的黑色素沉著表現(xiàn)出一定的干預(yù)作用。研究結(jié)果為VBE-1新適應(yīng)癥及給藥途徑研究開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，印證了項(xiàng)目技術(shù)實(shí)施的成熟性和可行性，制劑現(xiàn)處于研發(fā)小試階段，制劑下一步將進(jìn)行中試放大和在體實(shí)驗(yàn)，從分子水平探討VBE-1對黑色素相關(guān)基因的調(diào)控等。在后續(xù)開發(fā)工作中，項(xiàng)目組將繼續(xù)其他酪氨酸酶抑制劑模型的藥效學(xué)研究、在體生化指標(biāo)的測定，進(jìn)行外用制劑的中試放大及相關(guān)質(zhì)量研究等，項(xiàng)目研究開發(fā)階段完成時要達(dá)到中試階段。項(xiàng)目研究成果已申報(bào)國家發(fā)明專利1項(xiàng)（專利名稱：一種含二氫芳基萘類化合物的減少皮膚色素沉著的凝膠及制備方法，申請?zhí)枺?014022600651380）；經(jīng)查新機(jī)構(gòu)查新結(jié)論表明：國內(nèi)公開的中文文獻(xiàn)中，已有黃荊子抗腫瘤有效部位化學(xué)成分研究報(bào)道，但未見VBE-1用于一種減少皮膚色素沉淀的外用凝膠報(bào)道；已有1-O-(4-羥基苯基)-β-D-呋喃核糖苷作為酪氨酸酶抑制劑的應(yīng)用報(bào)道，但未見利用VBE-1有效抑制黑色素生物合成中的限速酶酪氨酸酶的活性的作用并結(jié)合制劑新工藝，開發(fā)外用制劑報(bào)道；已有一種藥物組合物及其在治療或預(yù)防血管炎癥藥物中的應(yīng)用、維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應(yīng)用、皮膚磨削及術(shù)后外用硅凝膠或積雪苷治療面部增生性瘢痕的療效比較、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素皮膚靶向納米脂質(zhì)體凝膠的研究及評價及壬二酸衍生物凝膠的研制及治療黃褐斑的臨床和實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，但未見研究VBE-1的生物特性，報(bào)道。5.2項(xiàng)目條件1、研發(fā)條件公司匯聚了一批中醫(yī)、藥學(xué)、藥理、醫(yī)學(xué)臨床、天然藥物化學(xué)等方面的專業(yè)技術(shù)人才，掌握了國內(nèi)領(lǐng)先的成熟技術(shù)，具有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和團(tuán)隊(duì)攻關(guān)協(xié)作精神，在中藥新制劑、藥理學(xué)方具有較為深入的研究。公司有獨(dú)立的研發(fā)課題組，研發(fā)隊(duì)伍由13人組成，占企業(yè)總?cè)藬?shù)的92%。公司科研梯隊(duì)職稱結(jié)構(gòu)、專業(yè)結(jié)構(gòu)和年齡結(jié)構(gòu)合理，全部具有本科以上學(xué)歷和職稱，其中博士2名，碩士5名，本科6名。為了激發(fā)科研人員的積極性與創(chuàng)造性，以進(jìn)一步提高公司的研發(fā)能力，公司還計(jì)劃每年提出利潤的8%作為獎勵基金，鼓勵有突出貢獻(xiàn)的科研人員；為保持持續(xù)的創(chuàng)新活力，公司正通過相關(guān)人才、技術(shù)引進(jìn)機(jī)構(gòu)引進(jìn)本行業(yè)技術(shù)人才及前沿技術(shù)成果，以獲取技術(shù)儲備。2、科研經(jīng)費(fèi)投入公司成立至今，在科研經(jīng)費(fèi)的投入方面，已累計(jì)投入100多萬元（含成立前投入）用于產(chǎn)品研發(fā)，并計(jì)劃今后每年投入整個銷售收入10%以上的資金用于技術(shù)開發(fā)；每年投入公司利潤的8%作為對研發(fā)人員的獎勵，從而為產(chǎn)品研發(fā)提供可靠的資金保障，保證研發(fā)人員的積極性，保證公司項(xiàng)目實(shí)施的持續(xù)性。在接下來的發(fā)展階段，公司將繼續(xù)加大科技投入，加大技改投資，同時引進(jìn)人才，改進(jìn)管理，不斷提升產(chǎn)品性能、降低成本、加快產(chǎn)品更新?lián)Q代，通過不斷技術(shù)創(chuàng)新，不斷超越自我，不斷發(fā)展壯大企業(yè)。3、科研設(shè)施、設(shè)備建設(shè)條件（1）生產(chǎn)設(shè)備我公司是一家主要從事新藥產(chǎn)品研究、開發(fā)的初創(chuàng)型企業(yè)，主要以藥物研發(fā)為主其生產(chǎn)設(shè)備主要是藥物的小批量試生產(chǎn)?，F(xiàn)角生產(chǎn)設(shè)備情況如表5-1所示。表5-1：現(xiàn)有主要生產(chǎn)設(shè)備表序號設(shè)備名稱規(guī)格數(shù)量（臺）1真空均質(zhì)乳化劑Labfisco-1Ｌ１2高剪切分散乳化機(jī)Fluko13恒溫磁力攪拌器85-2B34旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52AA35旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀OSB-210016錐入度計(jì)ZHR-5A17藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀TK-6H38藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀TK-20B1（2）研發(fā)設(shè)備我公司是一家主要從事新藥產(chǎn)品研究、開發(fā)的技術(shù)型企業(yè)，公司現(xiàn)有研發(fā)試驗(yàn)室380余平方米，擁有高效液相色譜儀、透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀、離心機(jī)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)儀器20多臺。此外，未來更好的完善項(xiàng)目產(chǎn)品的質(zhì)量，公司正在策劃引進(jìn)真空均質(zhì)乳化機(jī)、質(zhì)譜分析儀等一批先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)和檢測設(shè)備，以進(jìn)一步完善公司的科研條件?，F(xiàn)有研發(fā)設(shè)備情況如表5-2所示：表5-2：現(xiàn)有主要研發(fā)設(shè)備表5.3優(yōu)勢1、人才優(yōu)勢公司現(xiàn)有科技人員13人，全部為本科以上學(xué)歷，在中藥、藥學(xué)、藥理、醫(yī)學(xué)臨床、天然藥物化學(xué)等相關(guān)專業(yè)和技術(shù)領(lǐng)域具有較為深入的研究。此外，公司與XX大學(xué)XX醫(yī)學(xué)院、XX醫(yī)藥大學(xué)、XX大學(xué)第三醫(yī)院等高校及臨床醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)建立了良好的合作關(guān)系，并從高校引進(jìn)相關(guān)技術(shù)人才，為項(xiàng)目產(chǎn)品的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的人才基礎(chǔ)。2、技術(shù)優(yōu)勢本項(xiàng)目產(chǎn)品由公司自主研究開發(fā)，公司成立以來一直致力于新藥產(chǎn)品研究，公司曾承擔(dān)過多項(xiàng)中藥創(chuàng)新藥的研究開發(fā)工作，如中藥創(chuàng)新藥吳茱萸止痛軟膏的研究等。目前，項(xiàng)目已完成產(chǎn)品基本產(chǎn)品處方前研究、VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察、VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價、VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用的藥學(xué)研究，已為產(chǎn)品的進(jìn)一步研發(fā)開發(fā)提供了基礎(chǔ)；與湖南中醫(yī)院大學(xué)、中南大學(xué)、湘雅醫(yī)院等省內(nèi)多家著名大學(xué)和醫(yī)院建立了伙伴關(guān)系，進(jìn)一步增強(qiáng)了公司的研發(fā)能力。3、設(shè)備優(yōu)勢公司在注重對科研資金、人員投入的同時，也在不斷地完善科研所需的硬件設(shè)備條件。公司計(jì)劃新增全套檢測儀器、儀表，擬定購置島津液相色譜儀、生物顯微鏡、電子天平、真空均質(zhì)乳化機(jī)等相關(guān)科研設(shè)備，極大地充實(shí)了公司產(chǎn)品研發(fā)的硬件設(shè)施，為公司項(xiàng)目產(chǎn)品開發(fā)能力的提升打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。公司現(xiàn)有科研設(shè)備清單參見前文中表5-2，為了配合項(xiàng)目后續(xù)實(shí)施，公司還將采購一批科研生產(chǎn)設(shè)備（新增設(shè)備清單詳見下表5-3）以增強(qiáng)公司科研及生產(chǎn)能力。表5-3：擬定新增設(shè)備清單設(shè)備名稱規(guī)格數(shù)量（臺）金額（萬元）島津液相色譜儀LC-20A125生物顯微鏡BK200055電子天平PL-4002-IC33.5真空均質(zhì)乳化機(jī)——38.5合計(jì)12426項(xiàng)目實(shí)施方案、組織方式與課題分解6.1實(shí)施方案本項(xiàng)目是研發(fā)項(xiàng)目，是在公司處方前研究、VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察、VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價、VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用的藥學(xué)研究基礎(chǔ)上做給藥途徑的研發(fā)及產(chǎn)品在體性能測試的進(jìn)一步研究，故在項(xiàng)目實(shí)施過程中采用如下方案：本項(xiàng)目研究開發(fā)由公司自行組織實(shí)施，結(jié)合中南大學(xué)藥劑學(xué)院相關(guān)資源，采取以研發(fā)課題組為中心，技術(shù)人員為研究組員的方式進(jìn)行。項(xiàng)目課題組對項(xiàng)目課題制訂明確的任務(wù)及目標(biāo)，分工到位、責(zé)任到人并實(shí)施定期考核，在任務(wù)分配上做到分工合作，同時公司在人力、物力、財(cái)力上竭盡全力支持，確保項(xiàng)目順利進(jìn)行。同時，公司還將從管理團(tuán)隊(duì)建設(shè)、戰(zhàn)略規(guī)劃管理、開發(fā)體系管理、人力資源管理、資金管理等方面著手，保證項(xiàng)目順利實(shí)施。6.2組織方式項(xiàng)目組織遵循技術(shù)部牽頭，與財(cái)務(wù)、銷售各部門密切配合，有效整合公司各部力量和資源的項(xiàng)目組織思想。項(xiàng)目實(shí)施過程中堅(jiān)持項(xiàng)目課題組組長負(fù)責(zé)制與民主集中制相結(jié)合的組織方式，堅(jiān)持整體規(guī)劃、分步實(shí)施的原則。為保證項(xiàng)目的順利實(shí)施，項(xiàng)目組制定了詳細(xì)的項(xiàng)目實(shí)施方案，該方案對項(xiàng)目研究開發(fā)內(nèi)容和實(shí)施任務(wù)進(jìn)行整體規(guī)劃，針對項(xiàng)目組成員各自的特點(diǎn)及優(yōu)勢，對項(xiàng)目任務(wù)進(jìn)行仔細(xì)劃分，明確各人所負(fù)責(zé)的開發(fā)任務(wù)和內(nèi)容，并規(guī)定對項(xiàng)目研究過程中遇到的問題和分歧，采用協(xié)商、討論和論證的方式進(jìn)行解決。按照項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃，要求各單位遵照實(shí)施計(jì)劃按時按量進(jìn)行科研活動，并定期召開項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)展會議，以便及時掌握彼此的研究進(jìn)展，加強(qiáng)項(xiàng)目實(shí)施進(jìn)度全程跟蹤，搞好項(xiàng)目階段性和結(jié)題總結(jié)，同時還能增強(qiáng)項(xiàng)目組成員的團(tuán)隊(duì)凝聚力。在經(jīng)費(fèi)管理方面，項(xiàng)目組制定了嚴(yán)格、科學(xué)的科研經(jīng)費(fèi)管理制度，該制度嚴(yán)格遵循國家科技三項(xiàng)費(fèi)管理辦法，嚴(yán)格履行公出人員差旅費(fèi)報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)使用規(guī)劃，做到開銷科目、數(shù)額公開透明，使科研經(jīng)費(fèi)發(fā)揮最大效能。以上各種制度和協(xié)議的制定，從組織方式和科研機(jī)制方面確保了項(xiàng)目的順利實(shí)施。6.3課題分解本項(xiàng)目分解為以下幾個階段來完成：項(xiàng)目啟動階段此階段處于整個項(xiàng)目實(shí)施的最前期，由成立項(xiàng)目組、分配課題組、編制總體項(xiàng)目計(jì)劃三個階段組成，確定VBE-1凝膠研究開發(fā)的基本路線，構(gòu)建研究開發(fā)理論基礎(chǔ)。項(xiàng)目開發(fā)階段此階段主要完成VBE-1凝膠的處方研究，主要包括處方前研究、VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察、VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價、VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用等部分，完成VBE-1凝膠給藥途徑研究，并從分子水平探討VBE-1對黑色素相關(guān)基因的調(diào)控。項(xiàng)目完善階段此階段完成產(chǎn)品在體研究和其他酪氨酸酶抑制劑模型的藥效學(xué)研究、在體生化指標(biāo)的測定，進(jìn)行外用制劑的中試放大及相關(guān)質(zhì)量研究等，進(jìn)一步完善產(chǎn)品性能。7進(jìn)度安排與年度計(jì)劃內(nèi)容7.1實(shí)施進(jìn)度安排項(xiàng)目進(jìn)度安排如以下表所示：表7-1項(xiàng)目產(chǎn)品化進(jìn)度安排表工作進(jìn)度工作內(nèi)容和目標(biāo)資金投入（萬元）2013.06～2013.12成立課題組，開展產(chǎn)品試驗(yàn)研究，完成凝膠初步構(gòu)建42.582014.01～2014.12完善凝膠處方，申請相關(guān)專利，進(jìn)行在體生化研究94.212014.01～2015.06進(jìn)行外用制劑的中試放大及相關(guān)質(zhì)量研究，進(jìn)一步完善產(chǎn)品88.257.2年度主要工作內(nèi)容本項(xiàng)目各階段具體實(shí)施工作內(nèi)容規(guī)劃如下：第一階段：2013年06月到2013年12月，建立課題組，完成相關(guān)理論依據(jù)的查找和項(xiàng)目的可行性分析，進(jìn)行項(xiàng)目產(chǎn)品前期試驗(yàn)研究，包括出發(fā)前研究、VBE-1經(jīng)皮滲透行為的考察、VBE-1凝膠的構(gòu)建及質(zhì)量評價、VBE-1凝膠對皮膚色素沉著的干預(yù)作用，為產(chǎn)品開發(fā)提供理論依據(jù)。第二階段：2013年12月到2014年6月，完成VBE-1凝膠的初步構(gòu)建，擬定申請相關(guān)專利，進(jìn)一步開展VBE-1新適應(yīng)癥及給藥途徑的研究開發(fā)，探討VBE-1干預(yù)皮膚黑色沉著的機(jī)制及量效關(guān)系。第三階段：2014年6月到2014年12月，完善VBE-1凝膠處方，進(jìn)行在體生化研究，測定用藥后動物皮膚中生化指標(biāo)的改變，進(jìn)一步證實(shí)其對皮膚黑色素沉著的干預(yù)作用。第四階段：2014年12月到2015年6月，實(shí)驗(yàn)室及工廠中試放大，完成處方的質(zhì)量及穩(wěn)定性考察，完善VBE-1凝膠處方。7.3年度主要目標(biāo)2013年度：主要目標(biāo)是確定項(xiàng)目實(shí)施方案，完成項(xiàng)目的可行性分析，并初步構(gòu)建VBE-1凝膠。2014年度：完善VBE-1凝膠處方，測定在體實(shí)驗(yàn)生化指標(biāo)。2015年度：處方質(zhì)量及穩(wěn)定性考察。8承擔(dān)單位和主要研究人員簡況8.1項(xiàng)目承擔(dān)單位XXXX8.2項(xiàng)目主要承擔(dān)人員XXXX9經(jīng)費(fèi)預(yù)算來源、使用計(jì)劃9.1經(jīng)費(fèi)來源本項(xiàng)目計(jì)劃總投資225.04萬元，其中已完成投資