小兒麻醉與腦功能課件

小兒麻醉與腦功能蕪湖市第一人民醫(yī)院麻醉科韓苗華由于小兒特殊的生理和心理特點(diǎn)，麻醉是否會對其腦功能有所影響、麻醉藥是否影響其發(fā)育等一直以來都是麻醉科、兒科和神經(jīng)科醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。雖然進(jìn)行了大量的研究，許多問題尚未清楚。傳統(tǒng)觀點(diǎn)：全麻藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生非特異的可逆作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能在麻醉后即可恢復(fù)到麻醉前狀態(tài)而無毒副作用

一、動物實(shí)驗(yàn)

20年前：氟烷影響樹突和突觸生長

動物實(shí)驗(yàn)：發(fā)育期嚙齒類動物大腦的快速生長期應(yīng)用全麻藥物可引起神經(jīng)細(xì)胞的大量凋亡，相關(guān)藥物包括MDA受體拮抗劑（如氯胺酮、笑氣）和GABA受體激動作用的藥物（如異氟烷、氟烷、七氟烷和異丙酚等）；哺乳動物未成熟大腦在快速發(fā)育期短暫接觸乙醇（乙醇與全麻藥藥效學(xué)相似）就能導(dǎo)致大量神經(jīng)元凋亡，這給人類胎兒乙醇綜合征相關(guān)的腦萎縮、神經(jīng)行為障礙提供了可能的解釋一、動物實(shí)驗(yàn)吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥可引起新生動物腦細(xì)胞凋亡。如大鼠、兔和猴子等腦細(xì)胞凋亡可影響長期腦功能。如動物成年后，個別可出現(xiàn)行為學(xué)改變。成年后變化，目前尚未確切定論，只是認(rèn)為麻醉可能對動物的神經(jīng)生長發(fā)育產(chǎn)生影響二、全麻藥對發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)毒性的可能機(jī)理

全麻藥物所致發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性是藥物作用在突觸形成期在突觸形成時期未成熟的神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路對外部刺激特別敏感，外源性的刺激或阻斷GABA能和谷氨酸能的信號傳導(dǎo)通路會激發(fā)發(fā)育中的大腦細(xì)胞死亡全麻藥物通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸傳遞的抑制作用和（或）抑制性突觸傳遞的興奮作用，影響神經(jīng)突觸傳遞，產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，其中涉及NMDA受體抑制作用和GABA受體激動作用GABA激動劑使GABA興奮性增強(qiáng)，NMDA受體抑制，受體表達(dá)上調(diào)，使神經(jīng)細(xì)胞對谷氨酸敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致谷氨酸過量和細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流增加，影響突觸的連接和形成導(dǎo)致細(xì)胞凋亡三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的臨床意義

全麻藥觸發(fā)嚙齒類動物發(fā)育期大腦的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并致成年期的神經(jīng)功能缺陷，在人類發(fā)育期大腦全麻藥是否也能導(dǎo)致相似的神經(jīng)毒性？目前還沒有肯定的答案，評價動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果確切的臨床意義是非常困難的。其次，不同種系的動物神經(jīng)元的發(fā)育活性有其特定的時間段和強(qiáng)度

新生大鼠發(fā)育高峰點(diǎn)為出生后第七天（P7），相當(dāng)于人類懷孕16-22周

嚙齒類動物大腦快速發(fā)展階段（突觸發(fā)生階段）是從妊娠后期到出生后兩周（持續(xù)時間較短，大概只有數(shù)天到數(shù)周時間），人類這一時期是從妊娠后期3個月到出生后幾年（持續(xù)時間為數(shù)月甚至數(shù)年）

從發(fā)育的觀點(diǎn)看，嚙齒類動物接受幾個小時的麻醉相當(dāng)于人類新生兒接受幾天甚至數(shù)周的麻醉再次，藥物作用存在種系間差異

雖然全麻藥除了對嚙齒類動物有致凋亡作用外，對其它種系（如豬、猴）也有類似作用，但不同種系動物產(chǎn)生麻醉所需的藥物濃度不同

人類小兒氯胺酮麻醉劑量約為5mg/kg,其亞麻醉血漿濃度為0.1-0.5μg/ml；幼齡小鼠皮下注射氯胺酮40mg/kg不足以產(chǎn)生麻醉作用，新生鼠皮下注射氯胺酮20mg/kg，其血漿濃度為6μg/ml

以上資料表明，為了產(chǎn)生麻醉作用，氯胺酮在嚙齒類動物的血藥濃度和效應(yīng)室濃度（腦內(nèi)濃度）顯著高于人類最后，動物實(shí)驗(yàn)與臨床麻醉是否可比？

動物實(shí)驗(yàn)條件與臨床麻醉和復(fù)雜的圍術(shù)期處理有很大差異。在臨床麻醉中，麻醉藥物可降低手術(shù)應(yīng)激和疼痛刺激引起的異常增高的興奮性氨基酸水平，而在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出神經(jīng)毒性是麻醉藥物對基礎(chǔ)神經(jīng)元活動的抑制作用。

臨床麻醉的患兒在氣道控制、生理功能監(jiān)測和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持比較完善，因而減少了低血糖，缺氧和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。而動物實(shí)驗(yàn)的新生動物可能出現(xiàn)低血糖和營養(yǎng)缺乏等風(fēng)險(xiǎn)（考慮到營養(yǎng)不良對發(fā)育期大腦的發(fā)育不良作用），不能排除動物實(shí)驗(yàn)中麻醉藥物的致神經(jīng)毒性作用與實(shí)驗(yàn)動物在圍術(shù)期營養(yǎng)缺乏有關(guān)總之，動物實(shí)驗(yàn)中得出的全麻藥物對發(fā)育期大腦的毒性作用雖不能類推到人類，但對臨床仍有重要意義。四、臨床試驗(yàn)探討麻醉藥物是否引起小兒的認(rèn)知功能障礙和學(xué)習(xí)記憶力減退1、Anesthesiology雜志2009，回顧性研究文章，認(rèn)為4歲以前接受多次手術(shù)麻醉，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降。2、上海新華醫(yī)院王英偉等研究了6-12歲兒童，手術(shù)大于3h的患兒，術(shù)后1月認(rèn)知功能障礙，但3月后基本正常，對患兒更長期影響需進(jìn)一步觀察。3、美國梅奧診所小兒麻醉學(xué)家發(fā)現(xiàn)：3歲以前接受過2次以上麻醉手術(shù)的患多動癥的風(fēng)險(xiǎn)可能增加1倍。麻醉是否影響患兒學(xué)習(xí)記憶能力，需要臨床大樣本、多中心研究。我國小兒麻醉學(xué)組已開展多中心研究。國外進(jìn)行雙胞胎病例研究，，一個患兒手術(shù)，一個沒有手術(shù)，跟蹤他們學(xué)習(xí)記憶能力的變化。每年都有大量的小兒手術(shù)和麻醉，根據(jù)上述研究結(jié)果，把全麻藥對小兒的毒性用對其進(jìn)行分級；繼續(xù)研究全麻藥的作用機(jī)制，開發(fā)不以GABA和NMDA受體為作用機(jī)制的藥物；對全麻藥可能導(dǎo)致毒性作用的圍術(shù)期小兒的危險(xiǎn)程度作出評估和分級，可延期的兒科手術(shù)盡量不要在小兒易損期進(jìn)行。對全麻藥的神經(jīng)毒性做出適當(dāng)?shù)念A(yù)