藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定3

第二章

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定(zhìdìng)的標(biāo)準(zhǔn)化過程一、確定制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的類別二、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提三、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化過程四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)原那么(yuánzé)五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序第一頁，共四十頁。第三章

藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證(yànzhèng)技術(shù)第二頁，共四十頁。一、方法驗(yàn)證的一般原那么二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要(zhǔyào)方面三、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容四、方法再驗(yàn)證五、方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)第三頁，共四十頁。一、方法驗(yàn)證的定義(dìngyì)與一般原那么

定義：根據(jù)檢測(cè)工程的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證內(nèi)容(nèiróng)，并通過設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來驗(yàn)證所采用的分析方法能否符合檢測(cè)工程的要求原那么：每個(gè)檢測(cè)工程采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證科學(xué)性準(zhǔn)確性可行性第四頁，共四十頁。第五頁，共四十頁。二、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面〔一〕需要驗(yàn)證的檢測(cè)工程(xiàngmù)〔二〕分析方法〔三〕驗(yàn)證內(nèi)容第六頁，共四十頁。二、方法驗(yàn)證涉及(shèjí)到的三個(gè)主要方面〔一〕需要驗(yàn)證的檢測(cè)工程鑒別：雜質(zhì)檢查〔限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)〕：葡萄糖輸液：5-羥甲基糠醛對(duì)人體橫紋肌和內(nèi)臟有損害；普羅布考：微量雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼毒性，其雜質(zhì)A、B、C限量分別為5×10－6、5×10－5和0.5%克林霉素磷酸酯：總雜質(zhì)〔BP〕5種雜質(zhì)；毒性定量測(cè)定〔含量(hánliàng)測(cè)定、溶出度、釋放度等〕：其他特定檢測(cè)工程：防腐劑苯酚的檢測(cè)骨肽注射液/動(dòng)物四肢骨/靜脈滴注/2mL-10~20mL。15mL/次不得添加任何防腐劑。第七頁，共四十頁。消渴丸

標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS3-B-3476-98

【處方】葛根地黃黃芪天花粉

玉米須五味子山藥格列本脲

【性狀】本品為黑色的包衣濃縮丸；味苦、酸、微澀。

【鑒別】(1)取本品，置顯微鏡下觀察：纖維成束或散離，直徑8～30μm,壁厚,

兩端常縱裂成帚狀。種皮表皮石細(xì)胞成片，淡黃色至淡黃棕色，外表觀呈多角形或長多

角形，直徑18～50μm，壁厚，孔溝極細(xì)密，胞腔內(nèi)含深棕色物；種皮內(nèi)層石細(xì)胞較大,

呈類多角形、類圓形或不規(guī)那么形，直徑32～83μm,壁稍厚，紋孔較大。淀粉(diànfěn)粒單粒扁卵

形、類圓形、三角狀卵形或矩圓形，直徑8～48μm，臍點(diǎn)點(diǎn)狀、短縫狀或人字狀，可見

層紋。

(2)取本品3g，粉碎，參加乙醇40ml浸泡過夜，濾過，濾液蒸干，用乙醇2ml溶解,

作為供試品溶液。另取葛根素對(duì)照品2mg,用乙醇制成每1ml含0.4mg的對(duì)照品溶液。照薄

層色譜法〔附錄ⅥＢ〕試驗(yàn)，取上述兩種溶液各2μl,分別點(diǎn)于同一以0.4％羧甲基纖

維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿－甲醇－醋酸乙酯－水(8:13:1:1)為展開劑,

展開,取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的

位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)。

【檢查】格列本脲限度取本品10丸，研成細(xì)粉，置100ml碘瓶中，加氯仿25ml,

振搖30分鐘，濾過，濾渣和濾器用氯仿20ml分次洗滌，合并洗液與濾液，置水浴上蒸發(fā)

至近干，殘?jiān)勇确?ml使溶解，作為供試品溶液。照薄層色譜法〔附錄ⅥＢ〕試驗(yàn),

吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿－環(huán)己烷－乙醇-

冰醋酸(8:13:1:1)為展開劑,展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色

譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。供試品斑點(diǎn)面積不得超過對(duì)

照品斑點(diǎn)面積。

其他應(yīng)符合丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定〔附錄ＩＡ〕。

第八頁，共四十頁。二、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要(zhǔyào)方面〔二〕分析方法化學(xué)分析方法儀器分析方法分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè)定、計(jì)算及測(cè)試(cèshì)結(jié)果的報(bào)告第九頁，共四十頁。二、方法驗(yàn)證(yànzhèng)涉及到的三個(gè)主要方面〔三〕驗(yàn)證內(nèi)容(nèiróng)方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等第十頁，共四十頁。鑒別：專屬性雜質(zhì)檢查〔限度試驗(yàn)(shìyàn)、定量試驗(yàn)(shìyàn)〕：專屬性、準(zhǔn)確度和定量限定量測(cè)定〔含量測(cè)定、溶出度、釋放度等〕：專屬性、準(zhǔn)確度和線性第十一頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔一〕專屬性〔二〕線性〔三〕范圍(fànwéi)〔四〕準(zhǔn)確度〔五〕精密度〔六〕檢測(cè)限〔七〕定量限〔八〕耐用性〔九〕系統(tǒng)適用性試驗(yàn)第十二頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔一〕專屬性1、鑒別反響2、雜質(zhì)檢查3、含量測(cè)定雜質(zhì)可獲得雜質(zhì)不可(bùkě)獲得：降解第十三頁，共四十頁。第十四頁，共四十頁。第十五頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔二〕線性測(cè)試結(jié)果與供試品中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系(guānxì)的程度第十六頁，共四十頁?？疾斓姆椒?可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，配制一系列不同濃度的測(cè)定組分溶液〔至少(zhìshǎo)5份〕。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。第十七頁，共四十頁。愈心痛膠囊：吉林奧東集團(tuán)大連藥業(yè)股份獨(dú)家生產(chǎn)中藥三類新藥,執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行(shìxíng))WS-462(Z-055)-2001。該標(biāo)準(zhǔn)于2005年4月18日轉(zhuǎn)正,轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)為:國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-462(Z-055)-2005(Z)。中國藥典2022版一部第十八頁，共四十頁。第十九頁，共四十頁。第二十頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔三〕范圍指能到達(dá)一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用(shìyòng)的上下限濃度或量的區(qū)間1、原料藥和制劑含量測(cè)定：為測(cè)試濃度的80%～120%2、制劑含量均勻度：70%～130%3、溶出度或釋放度：±20%4、雜質(zhì)：±20%第二十一頁，共四十頁。氯雷他定(loratadine)：抗組胺藥物(yàowù)/過敏性疾病氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B第二十二頁，共四十頁。第二十三頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔四〕準(zhǔn)確度指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近(jiējìn)的程度。1、含量測(cè)定2、雜質(zhì)定量試驗(yàn)回收率%9/6第二十四頁，共四十頁。第二十五頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔五〕精密度指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)屢次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度(chéngdù)。用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差〔SD〕或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差〔RSD〕來表示。1、重復(fù)性在相同條件下，由一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度2、中間精密度在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度3、重現(xiàn)性在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度第二十六頁，共四十頁。第二十七頁，共四十頁。中國藥典(yàodiǎn)2005年版(一部)項(xiàng)下規(guī)定含量限度,確定重復(fù)性RSD應(yīng)不大于5.0%；平均回收率在90.0%~110.0%之間，RSD應(yīng)不大于5.0%,第二十八頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔六〕檢測(cè)(jiǎncè)限1、直觀法2、信噪比法第二十九頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔七〕定量(dìngliàng)限1、直觀法2、信噪比法第三十頁，共四十頁。維生素C：?美國藥典(yàodiǎn)?32版/比濁法-特定雜質(zhì)草酸鹽-限度檢查,?中國藥典(yàodiǎn)?/歐洲藥典(yàodiǎn)

第三十一頁，共四十頁。第三十二頁，共四十頁。第三十三頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔八〕耐用性指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。被測(cè)溶液的穩(wěn)定性樣品的提取次數(shù)、時(shí)間等。液相色譜法：流動(dòng)相的組成和pH值,色譜柱，柱溫，流速(liúsù)等。氣相色譜法：色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。第三十四頁，共四十頁。第三十五頁，共四十頁。三、方法(fāngfǎ)驗(yàn)證的具體內(nèi)容

〔九〕系統(tǒng)適用性試驗(yàn)是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在0·8~1·5之間;重復(fù)性:別離度:相鄰峰之間別離度大于1·5理論塔板數(shù):根據(jù)(gēnjù)組分、色譜柱和相對(duì)保存時(shí)間不同而不同檢測(cè)限度:應(yīng)低于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度;定量限度:應(yīng)等于或小于相關(guān)物質(zhì)的忽略限度。第三十六頁，共四十頁。四、方法(fāngfǎ)再驗(yàn)證

原料藥合成(héchéng)工藝改變、制劑處方改變、分析方法再驗(yàn)證原那么：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證。第三十七頁，共四十頁。五、方法驗(yàn)證(yànzhèng)的評(píng)價(jià)〔一〕有關(guān)方法驗(yàn)證評(píng)價(jià)的一般考慮(kǎolǜ)系統(tǒng)、合理、標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)謹(jǐn)〔二〕方法驗(yàn)證的整體性和系統(tǒng)性鑒別-兩種第三十八頁，共四十頁。第三十九頁，共四十頁。內(nèi)容(nèirón