PPI藥物代謝機(jī)理及臨床相互作用

如何抉擇？

PPI

止血

凝血風(fēng)險(xiǎn)=死亡抗凝ClopidogrelGI出血=死亡心內(nèi)科消化科最近的一個(gè)熱點(diǎn)問題《急性冠脈綜合征患者在合并使用波利維和PPI的不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)》在服用氯吡格雷的8205出院患者中，有63.9%(5244人)服用氯吡格雷和PPI，有36.1%（615人）單獨(dú)服用氯吡格雷。單獨(dú)用藥的不良轉(zhuǎn)歸率為20.8%，合并用藥的不良轉(zhuǎn)歸率為29.8%。RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)CumulativeRiskofAll-Cause

MortalityandRecurrentACSAmongPatientsTakingClopidogrelAfterHospitalDischargeforACSandPrescribedaPPIatHospitalDischargeorDuringFollow-up(n=5244)POINTSPPI好心辦壞事變量分析顯示，合并使用PPI與單獨(dú)使用氯吡格雷，前者會(huì)增加ACS患者的不良轉(zhuǎn)歸（死亡或重新入院）【校正風(fēng)險(xiǎn)1.25倍，95%可信區(qū)間：1.11-1.41】RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)結(jié)論：在ACS出院患者中，合并使用PPI+氯吡格雷比不使用PPI而只用氯吡格雷會(huì)引發(fā)更高的不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)，提示PPI的合并使用與減弱氯吡格雷對ACS的療效有一定關(guān)系。RiskofAdverseOutcomesAssociatedWithConcomitantUseofClopidogrelandPPIFollowingACSJAMA2009;301(9):937-944(doi:10,1001/JAMA2009,261)POINTSPPI與安慰劑風(fēng)險(xiǎn)對比GilardMetal.JThrombHaemost2006;4(11):2508–2509.GilardMetal.JACC2008;51:256–260.血小板再活化指數(shù)(PRI)Placebo奧美拉唑100806040200MeanPRIDay7Regimens:OME+Clopid+ASAPlacebo+Clopid+ASAp<0.0001PezallaEetal.JACC2008;52:1038–1039.HoPMetal.JAMA2009;301:937–944.JuurlinkDNetal.CMAJ2009;180:713–718.AubertREetal.Circulation2008;118:S815.StudyPatientsOutcomeResultsPenzalla14800ptsMIover1yr1.38%(C),3.08%(LowPPI),5.03%(HighPPI)Ho28205ptsAllcausemortalityorreadmit(~3yr)20.8%(C)29.8%(PPI)AdjOR1.25*Juurlink313,636pts90daysMI,readmitOverall,AdjOR1.27*PAN:1.02(0.7-1.47)OtherPPIAdjOR1.4*Aubert414,383ptsReadmit1yrStroke,MI,angina,CABG21.2%(C)32.5%(PPI)AdjOR1.79*AllPPIs(RABnotevaluated)與氯吡格雷-PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性:回顧性資料PezallaEetal.JACC2008;52:1038–1039.HoPMetal.JAMA2009;301:937–-944.JuurlinkDNetal.CMAJ2009;180:713–718.AubertREetal.Circulation2008;118:S815.與氯吡格雷-PPIs相關(guān)的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性:回顧性資料回顧性分析指出

PPIs增加服用氯吡格雷患者的不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性各種PPIs的影響不一致氯吡格雷的代謝途徑機(jī)制的解釋p-糖蛋白

和

膓酯酶限制了氯吡格雷

的吸收氯吡格雷

轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物經(jīng)

CYP2C19,CYP3A4,CYP1A2andCYP2B6

活化

(其他)不同活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生:CYP450酶多態(tài)性藥物間相互作用AdaptedfromSimonTetal.NEnglJMed2009;360:363–75.HirotaTetal.ClinPharmacolTher1999;65:148.PlavixPackageInsertOctober2007.HerbertJMetal.SeminVascMed2003;2:113–21.氯吡格雷

+奧美拉唑

的可能結(jié)局PgawaR.etal.ClinPharmacokinet2010;49(8):509-533非活性代謝產(chǎn)物(SR26334)氯吡格雷不穩(wěn)定的活性代謝產(chǎn)物抗血小板作用臨床結(jié)局Esterase85%15%CYP2C19,otherCYPsOME?“由于對氯吡格雷代謝及抗凝作用的影響，建議避免聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑

和

氯吡格雷.對存在心臟病發(fā)作或猝中危險(xiǎn)而服用c氯吡格雷預(yù)防血栓的患者,如果同時(shí)服用處方的奧美拉唑或非處方的洛賽克可能不具有很好的抗血栓效果.”(FDANov17,2009)“目前除了明確建議奧美拉唑

和

埃索美拉唑

的聯(lián)合應(yīng)用影響外，F(xiàn)DA尚沒有充足的有關(guān)其他PPIs與氯吡格雷

藥物相互作用的資料.”(FDANov17,2009)“警示指出，僅針對聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷

和奧美拉唑

或埃索美拉唑

予以避免.”(EMEAMarch17,2010)“FDA繼續(xù)對波立維（氯吡格雷）與奧美拉唑的聯(lián)合應(yīng)用提出警告，因?yàn)槎呗?lián)用會(huì)顯著降低氯吡格雷的抗血小板活性…

泮托拉唑應(yīng)作為聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)先選擇，由于它對CYP2C19的抑制率低，對氯吡格雷的活性影響較小.”(FDAOct27,2010)有關(guān)PPI–氯吡格雷PPIs與氯吡格雷

藥物相互作用的依據(jù)體外回顧性分析前瞻性臨床試驗(yàn)的Post-hoc分析前瞻性臨床試驗(yàn)所有PPIs都一樣嗎?什么是可能的機(jī)制？質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)N

HOCH3OCH2OCH3NNOSN

HOCH3NNOSOCH3OCH2CF3N

HNNOSCH3OCH3OCH3CH3H3CN

HNNOS埃索美拉唑Esomeprazol奧美拉唑Omeprazol

蘭索拉唑 Lansoprazol泮托拉唑Pantoprazol雷貝拉唑RabeprazolPPIs

的代謝所有PPI均不同程度通過細(xì)胞色素酶P4502C19(CYP2C19)和3A4(CYP3A)代謝奧美拉唑:2C19>3A4 埃索美拉唑:3A4>C19蘭索拉唑:2C19and3A4泮托拉唑:2C19,3A4,及2相代謝，通過硫酸及葡萄糖醛酸結(jié)合形成代謝產(chǎn)物雷貝拉唑:轉(zhuǎn)化為硫醚前為非酶代謝，2C19,3A4，雷貝拉唑硫醚通過2C19代謝CYP2C19呈現(xiàn)基因多態(tài)性立體選擇性代謝WelageLS,BerardiRR.JAmPharmAssoc(Wash).2000;40:52–62.SpencerCM,FauldsD.Drugs.2000;60:321–329.PPIs的代謝途徑IshizakiTetal.AlimentPharmacolTher.1999;13:27-36.Productlabelingofesomeprazole(AstraZeneca).雷貝拉唑2C193A4NotCytochromeMediateddemethylatedthioethersulfone奧美拉唑2C193A43A42C19sulfone5-hydroxy3-hydroxy5-O-desmethyl2C193A4demethylatedsulfone蘭索拉唑2C193A4sulfonehydroxy2C19(Major)埃索美拉唑3A4

(Remaining)sulfoneHydroxyanddesmethyl85.5%90%50%73%10%潘妥拉唑OSNOCH3H3CH3CO經(jīng)由CYP3A4降解/氧化

經(jīng)由CYP2C19及

CYP3A4(極少)羥基化經(jīng)由CYP2C19及

CYP2D6(極少)O-反甲基化CH3I相代謝NNO=S=O–OH–OH人體內(nèi)奧美拉唑的代謝MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996OSNCH3H3CH3COCH3NNI相系統(tǒng)代謝物聯(lián)合用藥(如安定)人體內(nèi)奧美拉唑的代謝MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996無II相系統(tǒng)可用OSNOCH3H3COHF2CO經(jīng)由CYP3A4降解/氧化經(jīng)由CYP2C19脫烷I相代謝II相代謝結(jié)合反應(yīng)NNO=S=O–OH–OSO3H人體內(nèi)泮托拉唑代謝MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996II相系統(tǒng)OSNOCH3H3COHF2CONNI相系統(tǒng)聯(lián)合用藥(如安定)代謝物人體內(nèi)泮托拉唑代謝MatonPNandBurtonME.CliniciansManualonDrugInteractionsinGastroenterology.London:LifeSciencesCommunicationsLtd,1996PPI對CYP2C19的抑制作用奧美拉唑埃索美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑雷貝拉唑硫醚S-C19美酚妥英HLM6.2(0.8)8.6(1.0)0.45(0.007)69.4(9.2)21.3(2.8)2.4(0.1)4羥基化r2C192.4(0.005)7.9(0.5)0.74(0.09)15.3(1.1)18.8(1.3)2.8(0.1)R-奧美拉唑HLMNANT1.5(0.2)17.4(1.0)16.8(1.9)3.1(0.2)5-羥基化r2C19NANT0.91(0.005)13.9(0.9)17.3(1.4)8.3(0.8)DataarepresentedasmeanKiμM(+/-STD)Ki（表觀抑制常數(shù)）的倒數(shù)提示藥物相互作用潛在可能Ki值越大說明藥物相互作用潛在可能性越小LiXQ,etal.DrugMetDisp2004;32(8):821-827聯(lián)合用藥時(shí)與細(xì)胞色素

P450系統(tǒng)的相互作用AdaptedfromBlumeH,etal.DrugSafety2006;29(9):769-84.;WelageLS,BerardiRR.JAmPharmAssoc(Wash).200C0;40:52–62;AnderssonT.ClinPharmacokinet2001;40:523–537.

Nointeraction

?

NodataCLClearance奧美埃索蘭索潘妥雷貝苯妥英CLCLnnn安定CLCLnnn安替比林CL?CLn?咖啡因Conflicting?nn?卡馬西平CL??n?環(huán)孢霉素Conflicting??n?口服避孕藥??Conflictingn?氨茶堿n?Conflictingnn乙醇n?nn?華法林CLCLnnn美托洛爾n??n?合用藥物埃索美拉唑蘭索拉唑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑抗酸藥未知矛盾的結(jié)論無[44]無[45]無[46]安替比林未知消除率↑消除率↓無[48]未知咖啡因未知無[49]矛盾的結(jié)論無[49、51]未知卡馬西平未知未知消除率↓無[53]未知口服避孕藥未知矛盾的結(jié)論矛盾的結(jié)論無[55]未知環(huán)孢素未知未知矛盾的結(jié)論無[59]未知安定消除率↓無[64]消除率↓無[67]無a[68]雙氯芬酸未知未知無[69]無[39]未知地高辛未知未知吸收↑[70]無b吸收↑[72]乙醇未知無[73]無[73]無[74]未知格列本脲未知未知未知無[75]未知