71例初治多發(fā)性骨髓瘤的回顧性分析

71例初治多發(fā)性骨髓瘤的回顧性分析

北京大學第三醫(yī)院血液科

楊萍張文娟景紅梅*克曉燕【摘要】目的：探討不同化療方案治療初治的多發(fā)性骨髓瘤的療效。方法：回顧性分析我院接受標準化療方案治療的71例初治患者的療效。結(jié)果：71例初治的多發(fā)性骨髓瘤患者，44例患者病情有不同程度的緩解，總有效率61.9%，CR+nCR率21.1%。其中M2治療組21例，CR+nCR5例，PR7例，總有效率57.1%；MP治療組8例，無CR+nCR,PR3例，總有效率37.5%；VAD治療組30例，CR+nCR6例，PR13例，總有效率63.3%；硼替佐米聯(lián)合化療組12例，CR+nCR4例，PR6例，總有效率83.3%。71例患者中位疾病進展時間22.1個月，平均生存期29.5個月，3年、5年存活率分別為41.2%、20.6%。結(jié)論：對于初治MM患者，可根據(jù)患者臨床特點、分型等選擇治療方案，硼替佐米提供了一種新的選擇?！娟P(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤不同化療方案療效[Abstract]The[Abstract]TheaimwastoinvestigatetheefficacyofdifferenttreatmentsinKeywords]multiplemyeloma(MM).Theeffectof71patientsinourhospitalwhohadreceivedthestandardtreatmentswasretrospectivelyanalyzed.71primaryMMpatientsweretreatedwithdifferentregimensofchemotherapy.Theoralresponseratewas61.9%andtherateofCRandnCRwas21.1%.21patientshadreceivedM2chemotherapywiththeoralresponserateof57.1%,includingCRandnCRin5,PRin7;8patientsreceivedMPtherapywiththeoralresponserateof37.5%,includingPR3;30patientsreceivedVADtherapyhadtheoralresponserateof63.3%,includingCRandnCRin6,PRin13;12patientswithBortezomibchemotherapyhadtheoralresponserateof83.3%,includingCRandnCRin4,PRin6.Themediantimetoprogressionandsurvivaltimewere22.1and29.5months.Thethreeandfiveyearsurvivalrateswere41.2%and20.6%.Keywords]MM;differentchemotherapies;efficacy通訊作者景紅梅*，電子郵箱jinghm@多發(fā)性骨髓瘤（MM）是第二大常見的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，以漿細胞克隆性增殖為主要特點，好發(fā)于中老年人，近年來有發(fā)病率上升趨勢，世界范圍內(nèi)每年新增病例約有7.5萬例［1］。該病起病較隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，易被誤診和漏診，未經(jīng)治療的患者中位生存期僅6個月，化療聯(lián)合自體造血干細胞移植雖改善了患者的預后，但仍面臨復發(fā)的問題。目前MM仍然是一種不能被治愈的疾病，新的化療藥物的應(yīng)用是近年來本病療效提高的關(guān)鍵因素。本文對我院的71例初治的MM患者進行了回顧性分析，旨在討論MM的特點，比較不同化療方案的療效。資料與方法1、病例資料2000年1月至2008年11月，我院確診的具有完整臨床資料的71例初治的多發(fā)性骨髓瘤患者，隨訪至2009年4月，所有患者均符合張之南主編的血液病診斷中MM的診斷標準［2］，并采用Durie-Salmon（1982年）分期標準。71例患者中，男性44例,女性27例,男女之比為1.6，發(fā)病年齡36-81歲，中位年齡63歲，好發(fā)年齡50-70歲，大于40歲有68例，占95.8%。2、首診的臨床表現(xiàn)71例患者中，46名（64.7%）患者以骨痛為主訴癥狀就診，最常見疼痛部位為腰痛27例（38.0%），其次是胸痛、全身其他部位疼痛；全身乏力12例，貧血8例，其他少見的主訴癥狀包括咳嗽、頭暈、淋巴結(jié)腫大、皮膚粘膜的出血、鼻出血等。首診的檢查發(fā)現(xiàn)68名（95.8%）患者存在骨質(zhì)異常代謝或破壞，其中肋骨受累及者32例、腰椎35例、胸椎22例、頸椎13例、肩胛骨9例、上、下肢18例、顱骨15例，骨盆10例，絕大多患者同時合并有兩處以上骨骼受累；貧血者63例（88.7%）,56例患者血紅蛋白〈100g/L,肝脾腫大者8例，全身淋巴結(jié)腫大者6例，高鈣危象10例，高粘滯綜合征9例，少數(shù)患者存在心衰、腎衰、胸腹腔積液。71例患者中位血紅蛋白水平89.5g/L,血小板130X109/L,血肌酐107》mol/L,血鈣2.28mmol/L,中位LDH190U/L,ALB36.8g/l,中位p2-MG2245ng/ml。3、 臨床分型分期71例患者的免疫分型：IgG35例，IgA12例，IgD5例，輕鏈型14例，不分泌型5例；臨床分期:無I期患者；II期7例：IIA5例、IIB2例;III期65例（91.5%）：IIIA44例（61.9%）、IIIB期21例（29.6%）。4、 治療方法71例患者中，MP治療組8例，具體為馬法蘭6mg/dd1-7、強的松1-1.5mg/m2dd1-7，4周為1療程；M2治療組21例，具體為卡氮芥125mgd1、環(huán)磷酰胺600mg/m2d1、長春新堿2mgd1、馬法蘭6mg/dd1-7、潑尼松1mg/kgd1-7,5周為1療程；VAD治療組30例，具體為長春新堿0.5mg/dd1-4、阿霉素10mg/m2dd1-4、地塞米松20mg/dd1-4、d9-12、d17-20，4周為一療程。硼替佐米聯(lián)合化療組12例，具體為硼替佐米劑量為1.0-1.3mg/m2,第1、4、8、11天，3周為一療程，與地塞米松或馬法蘭、強的松聯(lián)合化療。5、 療效所有患者按上述標準方案化療，根據(jù)EBMT療效標準評價療效，主要分為完全緩解（CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（PR）、輕微反應(yīng)（MR）、無變化（NC）和疾病進展（PD）。每個療程前均進行詳細的體格檢查，行胸片、心電圖、骨穿、血清免疫固定電泳、血清免疫球蛋白水平檢測、血尿K、入鏈水平測定、p2-MG、肝腎功能、血鈣、血常規(guī)檢查。療程中每3-5天復查血常規(guī)，每周復查肝腎功、凝血。6、 統(tǒng)計學處理方法采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行分析，各組患者之間有效率比較采用X2檢驗，疾病進展時間及生存時間比較采用t檢驗，p〈0.05有統(tǒng)計學意義,采用Kaplan-Meier生存期分析，并繪制生存曲線。結(jié)果1、 療效71例患者中，44例患者病情有不同程度的緩解，總有效率（CR+nCR+PR）為61.9%，CR+nCR率為21.1%，其中CR8例，nCR7例，PR29例，MR7例。其中M2治療組21例，CR+nCR5例，PR7例，總有效率57.1%；MP治療組8例，無CR+nCR，PR3例，總有效率37.5%；VAD治療組30例，CR+nCR6例，PR13例，總有效率63.3%；硼替佐

米聯(lián)合化療組12例，CR+nCR4例，PR6例，總有效率83.3%（具體療效見表1）。經(jīng)X2檢驗，M2、VAD及硼替佐米化療方案的CR+nCR率無顯著性差異（p）0.05）,MP方案的CR+nCR率較其他三組比較有統(tǒng)計學差異（p〈0.05）。四組化療方案的總有效率經(jīng)X2檢驗無統(tǒng)計學差異（p=0.213），不同治療方案之間兩兩比較，硼替佐米組與MP治療組之間存在統(tǒng)計學差異（p=0.024），其余未有顯著的統(tǒng)計學差異。Table1、 BestResponsetoTreatmentsChemotherapyTotalCRnCRPRMRNCPDORRChemotherapyTotalCRnCRPRMRNCPDORR(CR+nCR+PR)M22123734257.1%MP800321237.5%VAD30421326363.3%Bortezomib1222602083.3%2、 生存分析71例患者的平均存活時間為29.5（1-104）個月，預計存活時間為38.5±4個月；3年生存率、5年生存率分別為41.2%、20.6%（生存曲線見圖1）。A期、B期預計平均存活時間分別為42.5±5個月、28.5±5月，經(jīng)t檢驗，兩者有統(tǒng)計學差異（P=0.045）（圖2）；MP、M2、VAD治療組的預計平均存活時間分別為25.5±7.3、40.3±7、40.8±6.4個月，根據(jù)t檢驗，MP治療組與M2、VAD治療組有統(tǒng)計學差異（p〈0.05），M2、VAD治療組無明顯統(tǒng)計學差異（圖3）。本組研究中，硼替佐米聯(lián)合化療的患者隨訪時間較短，所有患者的反應(yīng)較佳，無疾病進展的發(fā)生，除1例原發(fā)耐藥的患者死亡外，其余患者均存活。Figure1 TheoverallsurvivalcurvesofFigure1 Theoverallsurvivalcurvesof71MMpatientsFigure2survivalcurvesofMMpatientswithdifferentstageAandB1.00.8Figure2survivalcurvesofMMpatientswithdifferentstageAandB1.00.80.6-oj-02-o.o-0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00ra>AJnsulnowe-r^MPVAD—1~1Bortezomib-1-M2-censoredMF^censoredVAD-ccnsorcdlI_Bortezomib-consorodsurvivaltime(months)Figure3survivalcurvesof71MMpatientswithdifferentchemotherapies討論多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種好發(fā)于中老年患者的惡性血液系統(tǒng)疾病，國外報道絕大多數(shù)患者發(fā)病高峰為60-80歲，中位發(fā)病年齡約為65-67歲，男：女約為1.4：1。［3］本組研究示發(fā)病高峰年齡50-70歲，較歐美國家發(fā)病年齡偏低；中位發(fā)病年齡63歲，較國內(nèi)其他報道發(fā)病年齡略偏高，男性發(fā)病率較女性明顯升高。本組研究中骨痛與乏力為首要的主訴癥狀，多數(shù)患者首診時存在兩處或兩處以上的骨質(zhì)破壞，臨床分期以111期（91.5%）為主，原因與該病起病相對隱匿，易被誤診，絕大多數(shù)患者就診時間較晚有關(guān)。腎功能不全是MM的常見并發(fā)癥之一，本組研究中發(fā)生率約為32.3%，較國外報道20-30%略高。高鈣血癥是MM另一常見并發(fā)癥，國外報道發(fā)生率30%，本研究中發(fā)生率為14.8%，考慮可能與不同人種的鈣磷代謝差異有關(guān)?；熓荕M最主要的治療手段，傳統(tǒng)的MP方案化療有效率40-60%，中位生存時間24-30個月，完全緩解率小于3%；M2方案較MP方案的有效率有所提高但未能明顯延長患者的生存期；VAD是目前廣泛應(yīng)用的治療方案，國外報道有效率為60-70%；硼替佐米是一種新的蛋白酶體抑制劑，對于初發(fā)和復發(fā)難治的患者均具有較好的緩解率。本組研究中，硼替佐米聯(lián)合化療組取得顯著的療效，總有效率為83.3%，完全緩解率30%，與國外報道的初治MM的有效率80-90%一致（其中完全緩解率20-40%）。M2、MP、VAD治療組總有效率分別為57.1%、37.5%、63.3%；回顧性研究發(fā)現(xiàn)MP組多為老年患者，不能耐受強烈化療，療效相對較差；與硼替佐米治療組比較完全緩解率、有效率有顯著的統(tǒng)計學差異（P〈0.05），含硼替佐米的化療方案起效較快，毒副作用較少，對于腎功能不全的病人療效較佳，骨髓抑制較輕，具有較好的療效，原因可能有：1）、硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽的類似物，能夠阻止NFkB的活化、減少IkB降解，促進腫瘤細胞的凋亡，提升腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性。2）、硼替佐米能夠抑制DNA的修復及促進網(wǎng)狀細胞內(nèi)的折疊蛋白的水解，能夠抑制血管生成及下調(diào)細胞粘附因子IL-6的表達。3）、硼替佐米與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可以改善原發(fā)的藥物耐藥。[4]本組研究的總體TTP為22.1個月，平均生存時間為29.5個月；不同分期（A、B期）的生存期比較有統(tǒng)計學差異，表明腎功能不全為影響MM患者預后的重要因素，不同化療方案的生存期，MP治療組與M2、VAD治療組有差異，考慮與MP治療方案的反應(yīng)性較差有關(guān)，同時該組病例多為老年體弱不能耐受強烈化療者。硼替佐米應(yīng)用時間較短，故本組研究中未予評價TTP及總生存期，但已完成的3期多中心隨機對照的VISTA研究，比較硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、強的松化療與傳統(tǒng)MP的治療效果，結(jié)果提示反應(yīng)維持時間（19.9個月vs13.1個月）有明顯提高，至下次治療時間以及無治療間期顯著延長。與MP組比較，VMP的患者需要更少的后繼治療（38%vs57%）。 [5]本組研究表明，硼替佐米聯(lián)合化療對于初治的多發(fā)性骨髓瘤患者是一種療效確切的新的治療選擇。但病例樣本量偏少、隨訪時間較短，同時化療效果受MM臨床分期、免疫分型、