【獨家權(quán)威解讀】Nature放療與腫瘤微環(huán)境 -“事倍功半”或“事半功倍”

【獨家威解讀】Nature放療與腫瘤環(huán)境“事倍功”或“半功倍”—2015-7-22——百替生物Albert經(jīng)歷了一個世紀(jì)的發(fā)展，腫瘤放射治療（簡稱放療）被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療。通過手術(shù)配合化學(xué)治療以及放療的手段，成功治愈了一些癌癥患者，延長了患者的壽命，大大提高了患者的生活質(zhì)量。然而，早期的放射治療癌癥效果并不理想，甚至加速了某些癌細(xì)胞的脫落、侵襲與轉(zhuǎn)移。放療到底有沒有用？！這個問題一直困擾著腫瘤患者。同時，廣大醫(yī)學(xué)研究工作者，從放療本身以及不同層面試圖解釋、改善這一情況。本月，國癌癥研究HollyE.Barker等人在癥頂級刊《NatureCancer發(fā)表了一篇威綜述：“Thetumourmicroenvironmentafterradiotherapy:mechanismsofresistancerecurrence”Barker人從腫瘤微環(huán)境的角度，系統(tǒng)的闡述了癌癥患者在接受放療后，血管、基質(zhì)和免疫學(xué)相關(guān)變化，以及腫瘤微環(huán)境對腫瘤放射治療的雙面作用，就腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致的放療抗性、免疫抗性相關(guān)問題做了系統(tǒng)性的解答。腫瘤組織是由癌細(xì)胞以及其它功能性細(xì)胞組成的復(fù)雜系統(tǒng)，腫瘤微環(huán)境（microenvironment,TME是腫瘤細(xì)胞與不同細(xì)胞之間的復(fù)雜生物學(xué)反應(yīng)。在特定情況下，放療所導(dǎo)致的微環(huán)境的變化，很有可能會促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。目前，針對放療引起TME變化的眾多研究中，較為透徹的是內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤血管系統(tǒng)的變化。放療會引起內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，如細(xì)胞滲透壓增加、脫落與凋亡。單次高劑量放療會上調(diào)酸性神經(jīng)磷脂酶（ASMase內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。而內(nèi)皮細(xì)胞功能異常以及凋亡，直接引起放療后炎癥和纖維化。放療后，

血管內(nèi)處于促血栓形成狀態(tài)，同時，放療可造成劑量依賴性的血管損傷，可破壞腫瘤微脈管系統(tǒng)（microvasculature治療后所導(dǎo)致的慢性炎癥，是導(dǎo)致組織纖維化的主要誘因。而內(nèi)皮細(xì)胞功能異常以及凋亡促進放療后系列炎性反應(yīng)以及纖維化。腫瘤放射治療中，會影響腫瘤相關(guān)陳纖維細(xì)胞（CAFs肌纖維細(xì)胞不同，CAFs通常處于不可逆激活狀態(tài)并抗凋亡分泌一系列細(xì)胞因子如TGF-同CXCL-12促進血管發(fā)生，在腫瘤發(fā)展各個方面發(fā)揮促進作用，可造成腫瘤的放療抗性。針對TME造成的放療抗性問題，目前研究較少。人結(jié)合TME主要從放療后低氧、纖維化、免疫反應(yīng)等方面總結(jié)了已有的以及潛在的靶點用于調(diào)節(jié)放療抗性問題（圖1后的腫瘤組織缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用下降，減少腫瘤細(xì)胞的死亡。缺氧同時上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子放療抗性的形成針低氧目前主要有高壓氧增敏化療法，但目前臨床治療結(jié)果不一致。腫瘤的免疫逃避機制一直是腫瘤研究的熱點。放療后細(xì)胞內(nèi)外的生存壓力，如活性氧、生長速度增加等等，放療局部常處于慢性炎癥、免疫抑制狀態(tài)。放療后，細(xì)胞生存信號通路激活，同時激活的還有炎性因子通路，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞趨向聚集，如腫瘤壞死因子（TNF素-1等。腫瘤放療后，能夠通DAMP-PRR介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞壞死機制（ICD產(chǎn)生免疫激活細(xì)胞因子，誘導(dǎo)DCs分化成熟成有效的APCs，啟抗癌免疫反應(yīng)。但同時，放療后激活細(xì)胞生存信號通路，局部MDSC

以及TAM相對數(shù)量上升TME存在的免疫抑制細(xì)胞因子如會引起局部的免疫抗性?？梢?，腫瘤放療后，TME介導(dǎo)的免疫激活和免疫抑制作用是同時存在的。近期，Nature發(fā)表一篇就放療和免疫節(jié)點抑制劑結(jié)合使用治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，同時系統(tǒng)闡述了其作用機制—“Radiationandcheckpointblockadeactivatenon-redundantimmunemechanismsincancer于2015年3月發(fā)表

于《Nature者通過CTLA4抑制劑，抑制調(diào)節(jié)性細(xì)，提高CD8+T

細(xì)胞調(diào)節(jié)性T胞比例通過放療提高腫瘤內(nèi)T細(xì)胞受體多樣化過PD-L1抗體阻斷PD-L信號通路回復(fù)T胞疲勞?？梢?，通過結(jié)合免疫調(diào)節(jié)抑制劑和放療，可以緩解免疫耐受狀態(tài)時增強放療對腫瘤的殺傷性作用人總結(jié)了目前臨床上使用的一些免疫調(diào)節(jié)劑（圖2放療引起TME一系列活動，造成炎癥、循環(huán)性缺氧、免疫調(diào)節(jié)、血管再生CAF-協(xié)調(diào)的胞外基質(zhì)重構(gòu)以及纖維化。TME內(nèi)不同細(xì)胞因子為各環(huán)節(jié)的“調(diào)節(jié)器的將放療和免疫調(diào)節(jié)、血管正常化和、抗纖維化治療有機結(jié)合，可以擴大單一方法的腫瘤治療效果，減緩腫瘤轉(zhuǎn)移，提升預(yù)后。為傳統(tǒng)的放射治療癌癥提供了全新的思路。（來：百生物者）圖1：放療抗性，TME靶點（引用：doi:10.1038/nrc3958）圖2：免疫耐受，TME靶點（引用：doi:10.1038/nrc3958）猛一戳聯(lián)體，一切學(xué)科研新資訊盡收底！100biotechalw