小氣道功能障礙的測定及其臨床意義

小氣道功能障礙的測定及其臨床意義(全文)摘要小氣道功能障礙已被證實廣泛存在于阻塞性氣道疾病及其他小氣道疾病中，其臨床表現(xiàn)較為不典型，不易發(fā)現(xiàn)。但是否存在小氣道功能障礙可能影響患兒的臨床癥狀、疾病控制以及復(fù)發(fā)風(fēng)險等，因此需要通過有效的檢測手段，早期發(fā)現(xiàn)、評估小氣道功能障礙，以利于改善患兒的臨床診斷、治療及預(yù)后。目前尚缺乏統(tǒng)一的評估方法，該文介紹目前在臨床應(yīng)用的一些功能測定手段，并評價其臨床應(yīng)用價值。小氣道功能障礙不同，測定方法的適應(yīng)性特征也有所不同，所以臨床醫(yī)生和硏究人員在工作中應(yīng)根據(jù)不同情況，結(jié)合疾病及患兒臨床特征謹(jǐn)慎評估，選擇適合的功能檢測手段。但目前對此尚缺乏統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，本文介紹目前在臨床應(yīng)用的一些功能測定手段，并評價其臨床應(yīng)用價值。根據(jù)既往的硏究，小氣道被定義為直徑＜2mm且氣管壁不含有軟骨，從第8級支氣管延伸到末端支氣管的氣道總稱[1],包括終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管。在正常情況下，小氣道對氣道阻力的貢獻(xiàn)很小，僅占肺部總阻力的10%?15%[2-3],因此常被稱為“安靜的區(qū)域”。傳統(tǒng)的測量手段往往無法敏感地評估該區(qū)域。近年來已經(jīng)開發(fā)了更多的、針對性較強的檢測手段以便于更好地評估小氣道功能。小氣道功能障礙(small-airwaysdysfunction,SAD)常見于氣道阻塞性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及主要累及小氣道的疾病。而小氣道疾病是指一組影響小氣道功能的病理狀態(tài)。近幾十年來，人們已經(jīng)認(rèn)識到了幾種細(xì)支氣管損傷(細(xì)支氣管炎)的類型，主要包括閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitisobliterans，BO)、濾泡性細(xì)支氣管炎(follicularbronchiolitis，F(xiàn)B)和彌漫性泛支氣管炎(diffusepanbronchiolitis，DPB)。早期評價小氣道功能水平具有重要的臨床意義，以下介紹幾種小氣道功能測定手段及其應(yīng)用價值。1通氣肺功能測定在通氣肺功能檢查中，反映小氣道功能的指標(biāo)主要有FEF5O%(呼出50%肺活量時的呼氣流速)、FEF75%(呼出75%肺活量時的呼氣流速)、FEF25%?75%［用力呼出肺活量25%?75%時的平均流量，也稱為最大呼氣中段流量(maximummid-expiratoryflow,MMEF)］,用于評價小氣道阻塞和氣流受限。其中，F(xiàn)EF25%?75%不僅能夠反映氣道阻塞，也被認(rèn)為是反映小氣道功能的主要標(biāo)志［4］。目前多個硏究將FEF25%?75%<65%預(yù)測值定義為小氣道功能受損［5-7］,當(dāng)此3項指標(biāo)中有2項低于65%預(yù)計值，可判斷為小氣道功能障礙［8］。一項橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，90%以上的哮喘患者存在小氣道功能受損［9］。在早期病變時臨床可無癥狀和體征，通氣肺功能改變并不顯著，可處于正常范圍，但FEF25%?75%早期即可出現(xiàn)下降。目前的幾項硏究結(jié)果也同樣證實FEF25%?75%似比FEV1更加敏感，這無疑有助于FEV1正常的哮喘患兒的診斷［10-12］。波士頓兒童醫(yī)院一項為期10年的硏究結(jié)果顯示，對于50%以上哮喘患者，傳統(tǒng)的舒張試驗結(jié)果陰性，而以FEF25%?75%改善大于30%作為舒張試驗陽性指標(biāo)時，可顯著提高對兒童哮喘診斷的敏感性［13］。Yuan等［14］硏究發(fā)現(xiàn)，患有咳嗽變異性哮喘(coughvariantasthma,CVA)的人群中，近一半患有小氣道疾病，同時發(fā)現(xiàn)FEF50%是早期識別小氣道功能障礙的一個簡單可行的指標(biāo)。小氣道功能障礙還與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)［9］,FEF25%?75%在監(jiān)測兒童哮喘的不同臨床特征如臨床癥狀和疾病控制方面似乎優(yōu)于FEV1［10,15］。多項硏究結(jié)果表明，當(dāng)FEV1正常時，F(xiàn)EF25%?75%降低與兒童哮喘的長期持續(xù)存在，以及哮喘部分控制/未控制和哮喘急性發(fā)作的高風(fēng)險顯著相關(guān)。對于哮喘重度發(fā)作的患兒，較之FEV1/FVC降低的患兒，F(xiàn)EF25%?75%降低的患兒組存在更高的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險、急診就診率、入院率、在ICU治療的風(fēng)險和激素使用率。因此，對于存在小氣道功能障礙的哮喘兒童，其哮喘控制更為困難［13,16］,早期識另0小氣道功能障礙可能有助于哮喘的持續(xù)性管理?？刂屏己玫南純捍蠖鄾]有臨床癥狀或臨床癥狀輕微， 無活動受限等情況，其肺活量測定(FEV1和FVC)正常，但是Munoz等［17］證明，其氣道炎癥仍持續(xù)存在，Huang等［18］的硏究也表明，大多數(shù)控制良好的哮喘患兒仍存在支氣管高反應(yīng)性(bronchialhyperresponsiveness,BHR)，且FEF25%?75%水平明顯低于不存在BHR組，這表明FEF25%?75%是提示控制良好的哮喘患者存在BHR的重要指標(biāo)。特別是在無法進(jìn)行高分辨率CT檢查的地區(qū)，小氣道功能檢測可以為無癥狀患者的哮喘長期管理提供幫助。即使沒有臨床癥狀，如果證實哮喘患兒存在長期的氣道炎癥， 其哮喘治療可能也是必需的。需要注意的是，對FEF25%?75%的臨床意義仍然存在爭議。ATS肺功能測試指南不支持使用FEF25%?75%來識別小氣道疾病［19］。與FEV1相比，針對FEF25%?75%的硏究結(jié)果之間差異較大，即使是同一受試對象，其FEF25%?75%也可能出現(xiàn)多變的可能，因為FEF25%?75%容易受到肺容積及流量容積環(huán)變化的影響，異常的FEF25%?75%是否能夠真實反映小氣道受損應(yīng)結(jié)合臨床，需謹(jǐn)慎看待。2肺容積測定肺活量(vitalcapacity,VC)可分為用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)和慢肺活量(slowvitalcapacity,SVC)，二者均包含反映小氣道功能的信息。據(jù)報道，哮喘患者 FVC和SVC的差異大于健康對照者，提示其可作為小氣道功能障礙的指標(biāo)，可反映外周氣道的氣體潴留。當(dāng)氣道阻塞和疾病更嚴(yán)重時，這種差異就會增加［20-21］。已有硏究表明，不僅是FVC與SVC之間的差異，二者的比值也是反映小氣道陷閉和空氣潴留的指標(biāo)，該比值被認(rèn)為是遠(yuǎn)端氣道功能障礙的間接標(biāo)志，可反映小氣道的阻塞情況［22］。有硏究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的階段性進(jìn)展，閉塞性毛細(xì)支氣管炎綜合征患兒FVC/SVC比值顯著降低，且與FEV1的變化無關(guān)［23］,這表明FVC/SVC可用來評估小氣道功能的變化以及監(jiān)測臨床病情。上述結(jié)果表明，SVC-FVC差異和(或)FVC/SVC比值可能是檢測小氣道功能障礙的潛在標(biāo)記，因為較高的差異或較低的比值分別是氣體陷閉增加以及更嚴(yán)重的氣道疾病的間接跡象。3脈沖振蕩技術(shù)在目前的硏究和臨床實踐中，脈沖振蕩肺功能(impulseoscillometrysystem,IOS)被認(rèn)為是評估小氣道功能最有前途的技術(shù)之一，目前已經(jīng)越來越多地被用于單獨量化中央和外周氣道阻塞的程度。與通氣肺功能相反,IOS主要用以評估潮氣呼吸過程中，呼吸系統(tǒng)對正弦波發(fā)生器產(chǎn)生的震動壓力所產(chǎn)生的阻抗，并不需要患者主動配合操作，這使得它很方便適用，尤其是對于學(xué)齡前兒童。IOS檢測指標(biāo)：(1)氣道阻力(resistance,Rrs),代表呼吸系統(tǒng)的黏性阻力，它檢測中央和周邊氣道的阻塞；(2)電抗(reactance,Xrs),負(fù)電抗值反映了肺周圍的電容特性，它被認(rèn)為反映了周邊氣道的彈性阻力［24］。Rrs與氣道內(nèi)徑相關(guān)，Xrs則取決于呼吸系統(tǒng)的分布慣性和硬度。Rrs增加和XrS降低均與兒童健康狀況惡化和疾病控制不良有關(guān)［25］。其中，R5可反映中央氣道及周邊氣道阻力，R20主要反映中央氣道阻九最近的硏究顯示，IOS肺功能參數(shù)與外周氣道阻塞直接相關(guān)［26］。R5-R20、低頻率的Xrs(X5)和電抗X曲線下的面積(AX)［25,27-28］、響應(yīng)頻率(Fres)［29］均是反映小氣道功能障礙的主要指標(biāo)，并與兒童哮喘控制不良密切相關(guān)［25,30］。有硏究將R5-R20>0.03kPa/(s?L)［31］［也有其他硏究認(rèn)為是R5-R20>0.07kPa/(s?L)［32］］,X5<-0.18kPa/L4定義為小氣道功能障礙［25］。Kalliola等［33］硏究了R5-R20等參數(shù)與3?8歲兒童哮喘嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重度哮喘患兒吸入乙酰甲膽堿后，R5-R20等參數(shù)顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)表明R5-R20的變化可以幫助判定重癥哮喘患兒，這一結(jié)果也在Azaldegi等［34］的一項橫斷面硏究中得到驗證。不少硏究認(rèn)為,IOS可以在哮喘臨床表現(xiàn)和通氣肺功能等主要反映中央氣道功能的指標(biāo)如FEV1等發(fā)生異常之前就早期檢測至0小氣道功能障礙［35］。因此IOS中反映小氣道功能的參數(shù)變化，可能對于疾病的盡早治療具有重要意義，例如早期引入超細(xì)顆粒糖皮質(zhì)激素吸入劑(EFICS)的治療，這可能導(dǎo)致哮喘患兒可以獲得更好的預(yù)后［36-37］。利用IOS進(jìn)行支氣管舒張試驗(BDR)時主要表現(xiàn)為R5、R5-R20和AX等參數(shù)的降低，使用IOS檢測氣道高反應(yīng)性及BDR,可以提高哮喘的確診率，作為除通氣肺功能以外進(jìn)行哮喘管理的補充手段［ 30,38］。對于哮喘控制良好的患兒，若R5-R20和AX升高，則接下來的8至12周內(nèi)患兒出現(xiàn)哮喘控制不良的風(fēng)險明顯升高［39］。Schulze等［37］評估了IOS與通氣肺功能測定對4?7歲兒童在1年觀察期內(nèi)在哮喘急性發(fā)作方面的預(yù)測價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在患兒無癥狀時，與FEV1、FEV1/FVC和支氣管激發(fā)試驗相比，R5和R5-R20更能預(yù)測病情的惡化。一項前瞻性隨訪硏究發(fā)現(xiàn)，對于早期患有嚴(yán)重病毒性毛細(xì)支氣管炎的患兒，學(xué)齡前期X5測值是預(yù)測其青春期早期FEV1和FVC水平的獨立因子，能夠檢測到隨著年齡增長而產(chǎn)生的小氣道功能變化，并預(yù)測阻塞性通氣功能障礙的發(fā)生［40］。R5-R20、X5等反映小氣道功能障礙的參數(shù)除了應(yīng)用于阻塞性氣道疾病患者的管理以外，也被用來評估間質(zhì)性肺疾病外周氣道功能的變化，較 HRCT更安全。因此，與通氣肺功能相比，IOS中反映小氣道功能障礙的指標(biāo)可能是臨床用以協(xié)助診斷、評估哮喘患兒控制水平以及預(yù)測患兒后期發(fā)生哮喘控制不良風(fēng)險的有效工具，以及監(jiān)測支氣管反應(yīng)性的理想手段。4體積描記法近年來體積描記法作為一種新的肺功能檢測方法應(yīng)用于臨床，它無需患者主動配合，可同時測定肺容積及氣道阻力。功能殘氣量（functionalresidualcapacity”FRC）、殘氣容積（residualvolume，RV、和RV/TLC作為氣體陷閉/肺通氣過度的標(biāo)志，與小氣道功能障礙關(guān)系密切，當(dāng)這些肺功能參數(shù)超過預(yù)測值的120%?130%,通常被認(rèn)為與臨床相關(guān)［41］。對于FEV1正常的哮喘患兒，一般選用RV/TLC比值增加來反映小氣道功能受損， 根據(jù)目前的硏究可選取RV/TLC>0.33來定義小氣道功能障礙［42］。哮喘發(fā)作時，小氣道提前關(guān)閉，使肺泡殘氣容積（RV）增加，小氣道上皮受壓，小氣道外周阻力上升，因此通過體積描記法可以間接反映機體小氣道的氣體陷閉或氣體潴留。多個硏究結(jié)論顯示， 較之通氣肺功能，RV/TLC對小氣道陷閉和氣體潴留更為敏感，RV/TLC比值增加是小氣道氣體陷閉和通氣過度的標(biāo)志［43-45］。在FEV1/FVC正常的情況下，很大比例的哮喘患者RV和RV/TLC比值異常升高［46-47］。這與哮喘嚴(yán)重發(fā)作［48］、因哮喘需要住院的比例［49］以及哮喘患者更差的生活質(zhì)量［50］密切相關(guān)。而對于感染后閉塞性細(xì)支氣管炎患兒，檢測其FVC、FEV1和MEF25%顯著低于對照組，RV/TLC顯著高于對照組［51］,因此可以用來便捷地評估BO患者的小氣道陷閉的狀態(tài)和程度。同時，在體積描記法中，有硏究表明總特異性氣道阻力（sRtot）是反映氣道阻塞的敏感指標(biāo)，特別適用于年幼的哮喘患兒[52],可用于協(xié)助嬰幼兒時期哮喘的診斷。5單次呼吸氮沖洗法（SBWT）及多次呼吸氮沖洗法（MBWT）在過去的10年中，新的惰性氣體沖洗法在不同肺部疾病中的應(yīng)用引起了全世界的關(guān)注，其中氮氣是最為常用的氣體。氮沖洗法（ MBW）是檢測兒童和成人慢性肺部疾病早期小氣道損害的可行和敏感的工具。MBW可分為SBWT和MBWT兩種不同的技術(shù)。SBWT更容易操作，檢測方法為先用力呼氣至殘氣位，然后緩慢吸入純氧至TLC位，再次緩慢呼氣至殘氣位，連續(xù)分析呼出氣中氮氣的濃度變化。在SBWT中對III相的分析反映了肺通氣的不均一性。而MBWT的檢測方法為患者吸入純氧，并以固定的呼吸速率保持正常呼吸，目的是沖洗出肺中殘留的氮氣。相較SBWT,MBWT可以量化區(qū)分小氣道中的對氣流依賴的通氣不均勻性和腺泡結(jié)構(gòu)中的擴散依賴的不均勻性,同時可以通過MBWT計算肺清除指數(shù)（lungclearanceindex,LCI）O以往的硏究表明，在大多數(shù)囊性纖維化（CF）、原發(fā)性纖毛運動障礙（PCD）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者中，月市功能測定參數(shù)在正常范圍時，LCI已有明顯升高，提示LCI是早期檢測小氣道異常的敏感指標(biāo)。Kim等[55]最近的一項硏究發(fā)現(xiàn)，LCI與胸部CT測量的空氣潴留肺容積存在良好的相關(guān)性和一致性，這證實LCI是評估PIBO患兒氣體閉陷及小氣道阻塞的一種可行有效的輔助工具。由于LCI在檢測肺部通氣不均方面有較好的靈敏度，建議今后臨床可以常規(guī)測量MWBT,并按照1?3個月定期進(jìn)行隨訪，同時進(jìn)行常規(guī)肺功能測試，共同作為評估PIBO患兒臨床療效、預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后的參數(shù)［51］。此外，Haccuria等［56］采用SBWT測量肺通氣分布，硏究結(jié)果為過敏性鼻炎患者提供了與哮喘描述相似的外