FDA法規(guī)對(duì)審閱BE的要求

FDA法規(guī)對(duì)審閱BE的要求：320.21提交BA和BE數(shù)據(jù)的要求。1、 申報(bào)仿制藥的單位須提供證據(jù)，證明產(chǎn)品與原研藥生物等效。2、 申報(bào)仿制藥的單位須提供可靠信息，證明產(chǎn)品與原研藥生物等效以免除上交相關(guān)證據(jù)。3、 在發(fā)生下列情況時(shí)，需提交增補(bǔ)文件或信息證明產(chǎn)品與原研藥生物等效。a生產(chǎn)地點(diǎn)更改、生產(chǎn)工藝更改、處方或劑量更改超過已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)范圍。b標(biāo)簽中增加新適應(yīng)癥。c標(biāo)簽中增加新給藥方案或適用人群。4、 在發(fā)生下列情況時(shí)，F(xiàn)DA將通知已經(jīng)批準(zhǔn)的仿制藥申報(bào)單位提交新的證據(jù)，證明產(chǎn)品與原研藥生物等效。a標(biāo)簽上的給藥方案從藥動(dòng)學(xué)上設(shè)計(jì)錯(cuò)誤，有導(dǎo)致毒性反應(yīng)的潛在可能。b產(chǎn)品的批間或批內(nèi)的生物利用度參數(shù)變化率大于正負(fù)25%。320.22免做BA和BE研究的標(biāo)準(zhǔn)。1、藥物的其他相關(guān)自身數(shù)據(jù)證明其等效：a注射劑、滴眼劑、滴耳劑的原輔料比例與已批準(zhǔn)藥物相同。b吸入劑的原輔料比例與已批準(zhǔn)藥物相同。c口服液、糖漿劑、酊劑等的原輔料比例與已批準(zhǔn)藥物相同。2、如果DrugEfficacyStudyImplementation指出某種固體制劑有效，即可免除實(shí)驗(yàn)，但是如果FDA的治療等效性評(píng)估列表中指出該種藥物等效性有問題則仍要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。3、下列情況可免除：a與已批準(zhǔn)的藥物相比劑型相同，劑量與已批準(zhǔn)藥物同比例變化。（已批準(zhǔn)藥物已完成生物利用度實(shí)驗(yàn)，申報(bào)產(chǎn)品溶出實(shí)驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)。）b申報(bào)藥物與原研藥相比藥物的原輔料比例相同。c緩控釋藥物不適用于部分3中的條件。d申報(bào)藥物的體內(nèi)外相關(guān)的溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。e申報(bào)產(chǎn)品的顏色、味道等其他不影響生物利用度的參數(shù)發(fā)生改變。f為了公眾的健康可免除。g任何影響生物等效性和生物利用度的更改FDA都有權(quán)提出上交證據(jù)。320.23衡量BA和BE的基礎(chǔ)1、 口服制劑通過血藥濃度或尿排泄率來衡量生物等效性。2、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法需足夠靈敏來計(jì)算出吸收率和擴(kuò)散率。3、 當(dāng)以相同的藥物分子給藥（單劑量或多劑量），吸收率沒有大差別視為等效。有效藥物吸收率不同，但是擴(kuò)散率相同，且標(biāo)簽中已注明，為刻意為之，視為等效。320.24證明BA和BE的證據(jù)類別1、 FDA需要采用體內(nèi)、體外、或兩種方法來證明等效性。2、 方法按準(zhǔn)確度、靈敏度和重現(xiàn)性的降序排列：人體血藥濃度試驗(yàn)具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出實(shí)驗(yàn)、人體尿排泄實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)、臨床追蹤實(shí)驗(yàn)、溶出實(shí)驗(yàn)、其他方法。320.26單劑量BA和BE的設(shè)計(jì)指南1、實(shí)驗(yàn)在正常人體內(nèi)進(jìn)行，快速釋放。2、 實(shí)驗(yàn)為交叉設(shè)計(jì)，清除期至少為三倍半衰期。3、 采血點(diǎn)滿足能夠獲得Cmax,時(shí)間為至少為三倍半衰期。4、 取樣時(shí)間確定。320.29分析方法1、靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度。2、方法不靈敏的情況下，給藥劑量可加倍。320.30對(duì)于FDA審閱等效性方案的要求1、 為保證方法的合理性，人體實(shí)驗(yàn)前，方案須上交FDA。2、 針對(duì)以下問題FDA會(huì)提出意見：a設(shè)計(jì)是否合理。b參比制劑是否合理。c分析方法是否合理。320.33評(píng)估等效潛在或存在問題的標(biāo)準(zhǔn)以下證據(jù)證明藥物不等效：1、 臨床追蹤證明治療效果與參比制劑不可比。2、 生物等效性實(shí)驗(yàn)證明其不等效。3、 治療窗窄（不合理）。4、 不等效造成了嚴(yán)重的副作用。5、 理化證據(jù)。6、 藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)。320.36實(shí)驗(yàn)記錄的保存1、商業(yè)批產(chǎn)品的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)記錄保存至有效期后兩年。2、合同委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行等效性實(shí)驗(yàn)的，將雙方的各項(xiàng)協(xié)議保留至批準(zhǔn)后兩年。3、保留單位應(yīng)FDA的要求可隨時(shí)上交副本