確認(rèn)與驗證(新)全版課件

確認(rèn)與驗證岳勇

確認(rèn)與驗證《確認(rèn)與驗證》的主要內(nèi)容確認(rèn)與驗證的管理原則確認(rèn)與驗證的實施確認(rèn)與驗證的驗證狀態(tài)的持續(xù)保持確認(rèn)與驗證文件的管理2《確認(rèn)與驗證》的主要內(nèi)容確認(rèn)與驗證的管理原則2確認(rèn)與驗證的定義確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。3確認(rèn)與驗證的定義確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器能正確運驗證與確認(rèn)的關(guān)系驗證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認(rèn)是驗證的一部分4驗證與確認(rèn)的關(guān)系驗證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念4驗證與再驗證驗證與再驗證再驗證—一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動。驗證是包括再驗證，再驗證是驗證工作的延續(xù)。5驗證與再驗證驗證與再驗證5工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證—也稱為過程驗證。證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。是以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)，是對工藝優(yōu)選條件的確認(rèn)。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。工藝優(yōu)選是工藝驗證的基礎(chǔ)或前提，不應(yīng)拖到工藝驗證階段。6工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證—也稱為過程驗證。證明工藝在預(yù)期參最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件—在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。在正常運行時可能發(fā)生。挑戰(zhàn)性試驗—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗。挑戰(zhàn)性試驗也稱苛刻條件試驗，如加干熱滅菌程序驗證過程中，在侍滅菌的玻璃瓶中，人為地加入一定量的內(nèi)毒素，按設(shè)定的程序滅菌，然后檢查內(nèi)毒素的殘留量，以檢查滅菌程序能否確實達到了設(shè)定的要求。7最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件—在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。8第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明9通過風(fēng)險評估的方法，一方面監(jiān)管部門可以將有限的資源集中管理真正關(guān)鍵的項目；另一方面，制藥企業(yè)也節(jié)約了運行成本。風(fēng)險評估實際上對于監(jiān)管機構(gòu)和企業(yè)而言，是一個雙贏的工具。需要執(zhí)行風(fēng)險評估的人員對產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等有充分的認(rèn)識和經(jīng)驗。9通過風(fēng)險評估的方法，一方面監(jiān)管部門可以將有限的資源集中管理10風(fēng)險管理將監(jiān)管部門和企業(yè)聯(lián)系了起來，風(fēng)險管理成為了監(jiān)管部門和企業(yè)的共同語言。體現(xiàn)了我們這個行業(yè)的最大特點和根本原則，就是一切都要以患者的利益為出發(fā)點。不管是企業(yè)還是監(jiān)管部門，所有工作都應(yīng)該圍繞著患者的利益開展，企業(yè)要從降低患者用藥風(fēng)險的角度進行質(zhì)量管理，監(jiān)管部門也要從降低患者風(fēng)險的角度對其進行監(jiān)控和現(xiàn)場檢查。風(fēng)險管理加強了患者、企業(yè)和監(jiān)管部門之間的聯(lián)系。10風(fēng)險管理將監(jiān)管部門和企業(yè)聯(lián)系了起來，風(fēng)險11建立風(fēng)險評估系統(tǒng)-->執(zhí)行風(fēng)險評估，找出關(guān)鍵的項目（設(shè)備、工藝參數(shù)）-->建立驗證主計劃（VMP),-->完善VMP的附件:驗證項目清單（列明了確認(rèn)/驗證的項目，以及時間安排）11建立風(fēng)險評估系統(tǒng)-->執(zhí)行風(fēng)險評估，找出關(guān)鍵的項目（12所謂找出驗證的范圍：就是通過風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵的設(shè)備、工藝。所謂驗證的程度：即風(fēng)險程度不同的項目，所需的關(guān)注程度不同，從而采取的驗證手段也不同。12所謂找出驗證的范圍：就是通過風(fēng)險評估，確定關(guān)鍵的設(shè)備、工13如果沒有進行風(fēng)險評估就開展確認(rèn)/驗證工作，會導(dǎo)致兩個問題：

1.無法向監(jiān)管機構(gòu)證明所有關(guān)鍵的項目都被確認(rèn)、驗證涵蓋；

2.無法提供制定確認(rèn)/驗證方案（檢查項目、標(biāo)準(zhǔn)）的依據(jù)。

13如果沒有進行風(fēng)險評估就開展確認(rèn)/驗證工作，會導(dǎo)致兩個問題14用風(fēng)險管理工具對工藝進行評估，評估出工藝中的一些關(guān)鍵點：關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵控制點、關(guān)鍵設(shè)備。針對關(guān)鍵點需要制定控制策略。我們驗證就需要針對這些關(guān)鍵點進行驗證。另外還要注意風(fēng)險評估評估的都是因素，對于關(guān)鍵因素的控制范圍則需要進行進一步關(guān)鍵性分析從而確定需要驗證的點。14用風(fēng)險管理工具對工藝進行評估，評估出工藝中的一些關(guān)鍵點：151516以純化水系統(tǒng)為例，簡單闡述新系統(tǒng)工程項目各個階段的質(zhì)量風(fēng)險控制點。URS（UserRequirementsSpecifications用戶需求標(biāo)準(zhǔn)）階段：

通常新購或改造一個水系統(tǒng)，需要由使用方提出URS，URS為整個系統(tǒng)設(shè)計、施工、調(diào)試及最終驗收提供技術(shù)依據(jù)，供貨商將利用此文件來設(shè)計和制造，用戶將此文件作為驗收的依據(jù)之一。該階段的風(fēng)險控制點如下：風(fēng)險：籠統(tǒng)的URS條款，比如提出需滿足GMP、FDA要求，對于系統(tǒng)的設(shè)計、驗證都沒有任何指導(dǎo)意義。

風(fēng)險控制方案：URS（用戶需求標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)提出具體的、可度量的、可以實現(xiàn)的、有時限要求的標(biāo)準(zhǔn)。

水系統(tǒng)不應(yīng)超設(shè)計負(fù)荷進行生產(chǎn)。16以純化水系統(tǒng)為例，簡單闡述新系統(tǒng)工程項目17招標(biāo)及采購階段風(fēng)險1：成本與質(zhì)量的矛盾。制定預(yù)算時未充分考慮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；或一味地追求過高要求配置而忽略了成本。風(fēng)險控制方案：在項目預(yù)算階段準(zhǔn)備URS（用戶需求標(biāo)準(zhǔn)），確定適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，項目預(yù)算在此基礎(chǔ)上制定。風(fēng)險2：制水機及其分配系統(tǒng)供應(yīng)商水平、技術(shù)水平及驗證水平不高，造成系統(tǒng)質(zhì)量差，驗證及項目管理混亂。風(fēng)險控制方案：在合同簽署前進行供貨商審計工作，充分考察供貨商的技術(shù)背景，有無知名案例。必要時建議做現(xiàn)場審計，對供貨商的設(shè)計能力、加工制造能力驗證水平以及項目管理能力做充分地考察，可以保證整個后續(xù)的項目順利進行。

17招標(biāo)及采購階段18設(shè)計及設(shè)計確認(rèn)階段DQ設(shè)計的風(fēng)險控制點包括：原水水質(zhì)及使用點水質(zhì)要求。設(shè)計應(yīng)基于當(dāng)?shù)卦|(zhì)進行。而我國各地水質(zhì)差異很大，適用于一個地區(qū)的成功方案，在其他區(qū)域可能并不適合。以及使用點水量、使用頻率、使用點數(shù)量、水溫及水壓要求。充分考慮峰值用水量，比如CIP用水、工藝用水，以進行系統(tǒng)能力、分配泵及管道的設(shè)計計算。盡量采用在線TOC和電導(dǎo)，實時監(jiān)測系統(tǒng)運行情況，以降低產(chǎn)品污染風(fēng)險；若選用巴氏消毒，應(yīng)充分考慮RO膜、EDI的耐熱性；工藝管道的選取上，要充分考慮膜片的耐熱性及耐腐蝕性，充分考慮工藝及CIP過程中化學(xué)試劑，尤其是強酸強堿的影響。設(shè)計確認(rèn)DQ階段需要供應(yīng)商提供圖紙、組件清單、設(shè)計說明、平面布局圖等設(shè)計文件，來作為對URS符合性的確認(rèn)。

18設(shè)計及設(shè)計確認(rèn)階段DQ19總體要求：

制藥用水的生產(chǎn)、儲存、分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、試運行、驗證、維護，應(yīng)能保證其能夠可靠地生產(chǎn)出具有適當(dāng)質(zhì)量的水。水系統(tǒng)不應(yīng)超設(shè)計負(fù)荷進行生產(chǎn)。水系統(tǒng)的生產(chǎn)、儲存、分配方式應(yīng)能防止超出允許范圍的微生物、化學(xué)和物理（如灰塵）污染。

在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)才能使用。但是如果是按預(yù)先批準(zhǔn)的計劃進行預(yù)防性維護后，可不經(jīng)批準(zhǔn)即能使用。

應(yīng)定期監(jiān)測原水和產(chǎn)水質(zhì)量；監(jiān)控水的制備、儲存、分配系統(tǒng)的性能；監(jiān)測結(jié)果和所采取的措施應(yīng)于記錄并保存到規(guī)定時間。19總體要求：20選擇水純化設(shè)備、儲存和分配系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素：應(yīng)定期檢測飲用水質(zhì)量，如果飲用水質(zhì)量發(fā)生了變化，則對飲用水是否可以直接用作制藥用水，或以其為原料水的后續(xù)處理階段應(yīng)經(jīng)過審核，審核結(jié)果應(yīng)書面成文。如果飲用水是從內(nèi)部的原水處理系統(tǒng)獲得的（比如采用井水等），應(yīng)有文件描述水處理步驟以及系統(tǒng)構(gòu)造。只有經(jīng)過審核，并經(jīng)QA部門批準(zhǔn)，才能對水系統(tǒng)或相關(guān)作業(yè)做出變更。應(yīng)控制碳床、過濾器、水軟化器等微生物污染，發(fā)生了微生物污染就會迅速形成生物膜，擴散到整個系統(tǒng)。建議使用反沖、化學(xué)或熱消毒以及頻繁再生等技術(shù)控制污染。

20選擇水純化設(shè)備、儲存和分配系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素：21

純化水的生產(chǎn)考慮因素：

原水質(zhì)量及其季節(jié)變化情況；所要求的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)；所要求的處理步驟；能源的消耗問題；性能的優(yōu)化（包括處理單元的效率和收率）；取樣點的設(shè)置；各處理單元應(yīng)有適當(dāng)?shù)膬x表測量pH、電導(dǎo)率、總有機碳、壓力、溫度、流速等；

考慮微生物控制：保證水處理設(shè)備中的水始終處于流動狀態(tài)；在循環(huán)回路中使用紫外消毒；使用化學(xué)消毒（如臭氧）。21純化水的生產(chǎn)考慮因素：22注射用水的生產(chǎn)：產(chǎn)水設(shè)備的最佳規(guī)格選擇，以避免過于頻繁的開停機。儲罐要求：容量要求：在水處理設(shè)備發(fā)生故障或因系統(tǒng)消毒不能產(chǎn)水時，可以提供短期的儲備容量。在確定這種儲備容量時，應(yīng)考慮能足夠提供完成一批產(chǎn)品、某一工作周期或其他合理的需求。污染控制：儲罐頂部空間是個危險區(qū)域。水分配回路的設(shè)計應(yīng)確保儲罐的頂部空間能夠有效地被水流浸濕，可使用噴淋球等裝置。

22注射用水的生產(chǎn)：第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

23第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)驗證狀態(tài)保持的主要手段有：預(yù)防性維護保養(yǎng)（設(shè)備）校驗（設(shè)備)變更控制、偏差處理(質(zhì)量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）24驗證狀態(tài)保持的主要手段有：24第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實施，并有記錄。確認(rèn)或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。以上條款是針對驗證組織及職責(zé)、驗證文件的管理提出要求。25第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記驗證組織及職責(zé)對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人都有確保完成驗證或確認(rèn)工作的職責(zé)。26驗證組織及職責(zé)對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗2727對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個大型的技術(shù)改造項目，則有大量的驗證工作需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個臨時的驗證組織機構(gòu)。28對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個2929

驗證的職能機構(gòu)的職責(zé)

通常驗證部門的職責(zé)包括但不限于：驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂；變更控制的審核；驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施；參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證；企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。30

驗證的職能機構(gòu)的職責(zé)

通常驗證部門的職責(zé)包括但不限于：30驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理。第一百六十二條有要求。31驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件驗證文件包括驗證總計劃

(VMP)驗證方案驗證記錄驗證報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)32驗證文件包括驗證總計劃(VMP)32驗證總計劃(validationMasterPlan，VMP)又稱驗證規(guī)劃，是項目工程整個驗證計劃的概述，是指導(dǎo)企業(yè)進行驗證的綱領(lǐng)性文件。是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況。闡述企業(yè)應(yīng)進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達到的目標(biāo)，即驗證合格標(biāo)準(zhǔn)和實施計劃。33驗證總計劃(validationMasterPlan，34企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)層和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人需要批準(zhǔn)驗證總計劃，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)以確保文件的內(nèi)容必須符合法規(guī)和企業(yè)的要求，最高領(lǐng)導(dǎo)層即各個職能部門和企業(yè)的負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)以確保能夠提供足夠資源進行驗證。而且該文件必須定期更新以反映該企業(yè)最新的驗證狀況。34企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)層和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人需要批準(zhǔn)驗驗證總計劃（VMP）的目的保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗證程序、方案及報告的基礎(chǔ)為驗證的有效實施提供保證作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具35驗證總計劃（VMP）的目的保證驗證方法的一致性和合理性35

驗證總計劃至少包括以下信息：

驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南；詳細說明驗證活動中相關(guān)部門的職責(zé)；概述企業(yè)所有的驗證活動；項目進度計劃。36

驗證總計劃至少包括以下信息：

驗證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：批準(zhǔn)頁和目錄介紹和目的設(shè)施和工藝描述人員、計劃和時間表驗證委員會成員職責(zé)工藝控制因素需驗證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng),合格標(biāo)準(zhǔn)文件，如驗證方案和報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

(SOPs)培訓(xùn)及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn)37驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：批準(zhǔn)頁和目錄37驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期、時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗失敗等；關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關(guān)的SOPs列表計劃和日程驗證的場地

驗證總計劃38驗證總計劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）分析方法的驗證；38驗證方案應(yīng)該能夠清楚地描述出驗證程序。至少應(yīng)該包括：

—重要的背景信息，驗證目的

—負(fù)責(zé)人員，SOP的描述

—設(shè)備（包括驗證前后的校驗）

—相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準(zhǔn)，驗證類型和頻次

—應(yīng)該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù)驗證方案應(yīng)在審核并得到批準(zhǔn)后實施。

39驗證方案應(yīng)該能夠清楚地描述出驗證程序。39驗證報告應(yīng)反映驗證方案的要素內(nèi)容至少包括：簡介—概述驗證總結(jié)的內(nèi)容和目的。系統(tǒng)描述—對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。相關(guān)的驗證文件—將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調(diào)查。人員及職責(zé)—說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。驗證的實施情況—預(yù)計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)—可能的情況下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處，以便復(fù)核。驗證實施的結(jié)果—各種驗證試驗的主要結(jié)果。偏差及措施—闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結(jié)論—明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。

40驗證報告應(yīng)反映驗證方案的要素4041第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)：

（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；

（三）運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；

（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。41第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件42制作、制造工作測試FAT安裝確認(rèn)IQ運行確認(rèn)OQSAT設(shè)計驗證DQ性能確認(rèn)PQ維修、維護報廢系統(tǒng)啟用工藝、方法學(xué)驗證技術(shù)設(shè)計開發(fā)系統(tǒng)要求質(zhì)量風(fēng)險分析用戶需求GXP法規(guī)驗證計劃驗證發(fā)起變更控制驗證生命周期42制作、制造工作測試FAT安裝確認(rèn)IQ運行確認(rèn)OQ確認(rèn)確認(rèn)分四個階段：一設(shè)計確認(rèn)（DQ）一安裝確認(rèn)（IQ）一運行確認(rèn)（OQ）一性能確認(rèn)（PQ）43確認(rèn)確認(rèn)分四個階段：43確認(rèn)確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認(rèn)的過程應(yīng)有邏輯性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計階段。根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(rèn)(IQ)和運行確認(rèn)(OQ)，因為設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后應(yīng)按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準(zhǔn)。主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ確認(rèn)期間，應(yīng)準(zhǔn)備操作、維護和校驗的所有SOP。應(yīng)對操作人員進行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。44確認(rèn)確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認(rèn)的過程應(yīng)有邏輯性、系設(shè)計確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。45設(shè)計確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。45安裝確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。在安裝確認(rèn)過程中，應(yīng)核對采購標(biāo)準(zhǔn)、圖紙、手冊、備件清單、供應(yīng)商詳情。控制和測量裝置應(yīng)經(jīng)校驗。46安裝確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。46運行確認(rèn)應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件能按運行標(biāo)準(zhǔn)操作。應(yīng)設(shè)計測試以證明在整個正常運行范圍內(nèi)及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。應(yīng)測試運行控制、報警、開關(guān)、顯示以及其他運行要素。應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法而進行的測量。47運行確認(rèn)應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件性能確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時間段的測試結(jié)果以證明一致性。48性能確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件49廠房HVAC的確認(rèn)：應(yīng)以風(fēng)險分析為基礎(chǔ)，確認(rèn)HVAC系統(tǒng)。HVAC確認(rèn)的基本概念有以下內(nèi)容：1、該系統(tǒng)的確認(rèn)應(yīng)在驗證總計劃中進行描述；總體要求：-空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）在保護產(chǎn)品、人員和環(huán)境方面起著重要作用；-對所有的HVAC安裝的構(gòu)件、子系統(tǒng)、或參數(shù)應(yīng)確定關(guān)鍵參數(shù)和非關(guān)鍵參數(shù)；-典型的HVAC系統(tǒng)應(yīng)確認(rèn)的參數(shù)至少有：房間溫濕度、送風(fēng)量和回風(fēng)量、房間壓差、換氣次數(shù)、氣流形態(tài)、粒子數(shù)、自凈率、單向流速度、HEPA過濾器穿透試驗。2、確定試驗的類型及范圍，以及需要遵循的試驗步驟和方案；49廠房HVAC的確認(rèn)：應(yīng)以風(fēng)險分析為基礎(chǔ)503、確認(rèn)的4個階段：DQ(設(shè)計確認(rèn))、IQ（安裝確認(rèn)）、OQ(運行確認(rèn))、PQ（性能確認(rèn)）PQ：為保證設(shè)備或系統(tǒng)能長期按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)能始終如一的運行并有重復(fù)性的文件證據(jù)。OQ：為保證設(shè)備或系統(tǒng)能在期望的整個預(yù)定范圍內(nèi)運行的文件證據(jù)。4、HVAC系統(tǒng)的安裝組件、子系統(tǒng)和控制的關(guān)鍵和非關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)通過風(fēng)險分析確定；5、可能影響藥品質(zhì)量的任何參數(shù)或有直接影響部件的參數(shù)，均是關(guān)鍵參數(shù)；6、關(guān)鍵參數(shù)都應(yīng)進行確認(rèn)。應(yīng)客觀現(xiàn)實的區(qū)分關(guān)鍵參數(shù)和非關(guān)鍵參數(shù)，避免驗證過程變得復(fù)雜。如：生產(chǎn)對濕度敏感的藥品時，產(chǎn)品直接暴露的房間的濕度就是關(guān)鍵參數(shù)。所以，濕度傳感器及濕度監(jiān)測系統(tǒng)就應(yīng)進行確認(rèn)。房間的潔凈級別是關(guān)鍵參數(shù)，因此，房間的換氣次數(shù)及高效過濾器應(yīng)作為關(guān)鍵參數(shù)進行確認(rèn)。而產(chǎn)生氣流的風(fēng)機等就是非關(guān)鍵參數(shù)，可以不必進行確認(rèn)。503、確認(rèn)的4個階段：DQ(設(shè)計確認(rèn))、IQ（安裝確認(rèn)）、517、非關(guān)鍵系統(tǒng)和組件，應(yīng)按照工程管理規(guī)范進行審核，不必進行確認(rèn)。8、如需對直接影響HVAC系統(tǒng)、其組件和控制進行變更時，應(yīng)遵循變更控制規(guī)程。9、設(shè)計階段應(yīng)詳細說明可接受標(biāo)準(zhǔn)及限度。10、應(yīng)規(guī)定設(shè)計條件、正常運行范圍、可運行范圍、警戒和糾偏限度。11、在系統(tǒng)運行確認(rèn)期間、所有參數(shù)應(yīng)在設(shè)計條件的范圍內(nèi)。但在正常運行時，參數(shù)可能超出正常運行范圍，但應(yīng)至少保持在可運行范圍以內(nèi)。（即超出警戒線，在糾偏限以內(nèi)）12、很窄的濕度范圍與很寬泛的溫度范圍是不能相匹配的，因為溫度變化會自動的導(dǎo)致相對濕度有很大變化。517、非關(guān)鍵系統(tǒng)和組件，應(yīng)按照工程管理規(guī)范進行審核，不必進5213、根據(jù)風(fēng)險評估，HVAC系統(tǒng)需要確認(rèn)的參數(shù)一般有：溫度、相對濕度、所有散流器的送風(fēng)總量、回風(fēng)或排風(fēng)量、房間氣壓（壓差）、房間換氣次數(shù)、單向流速度、隔離污染系統(tǒng)的風(fēng)速、高效過濾器的檢漏試驗、房間微粒水平、房間自凈速率、浮游菌及表面微生物水平、除塵操作等。14、應(yīng)定期進行再確認(rèn)。15、發(fā)生了影響系統(tǒng)性能的變更時，應(yīng)進行再確認(rèn)。16、任何一系統(tǒng)的停機都應(yīng)進行評估，以考慮是否是否因為停機的影響，對相關(guān)區(qū)域進行再確認(rèn)。17、參與確認(rèn)的人員應(yīng)進行培訓(xùn)。5213、根據(jù)風(fēng)險評估，HVAC系統(tǒng)需要確認(rèn)的參數(shù)一般有：溫53水系統(tǒng)的典型驗證方案包括下列步驟：

1.確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及運行參數(shù)。2.確定適用于從現(xiàn)有水源生產(chǎn)所需質(zhì)量水的生產(chǎn)系統(tǒng)及其輔助系統(tǒng)。3.確定設(shè)備，控制和監(jiān)測技術(shù)。4.制定安裝確認(rèn)（IQ），包括儀器設(shè)備的校驗，來證實圖紙正確描述了水系統(tǒng)的竣工結(jié)構(gòu)，而且在必要的時候，要有特定的檢驗來證實安裝符合設(shè)計要求。包括內(nèi)容：?文件確認(rèn)?系統(tǒng)流程圖和系統(tǒng)布局圖的檢查?系統(tǒng)組件結(jié)構(gòu)的檢查?儀器儀表校準(zhǔn)的檢查?材料和表面拋光的檢查?死角和排放能力的確認(rèn)?管道脫脂鈍化?公用設(shè)施的確認(rèn)?控制系統(tǒng)硬件組件、軟件配置的檢查確認(rèn)?人員的確認(rèn)53水系統(tǒng)的典型驗證方案包括下列步驟：54

5.制定運行確認(rèn)（OQ），包括測試和檢查以證實設(shè)備，系統(tǒng)警戒裝置以及控制器運行可靠，而且制定了合適的警戒和行動限值。包括內(nèi)容：?驗證儀器校準(zhǔn)的確認(rèn)?人機界面的確認(rèn)?運行的確認(rèn)?報警和聯(lián)鎖檢查?生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)?用水高峰流量的確認(rèn)?系統(tǒng)消毒/滅菌的確認(rèn)?人員的確認(rèn)運行確認(rèn)（OQ）的重點目標(biāo)?系統(tǒng)是否在都允許的范圍內(nèi)適當(dāng)運行?停機報警功能是否正常?出現(xiàn)故障后，這個系統(tǒng)是否自動進入安全模式?這個系統(tǒng)是否能正確記錄故障情況?這個系統(tǒng)是否能在故障后重新動作最差狀況停電/供水異常/突發(fā)故障等等

545.制定運行確認(rèn)（OQ），包括測試和檢556.制定預(yù)期的性能確認(rèn)（PQ）以確定關(guān)鍵過程參數(shù)運行范圍的適用性。證明系統(tǒng)在一定期間的重現(xiàn)性。在這一驗證階段，要證實主要質(zhì)量和運行參數(shù)的警戒和行動限值。7.要增補持續(xù)驗證方案（也稱作連續(xù)驗證周期），包括水系統(tǒng)變更的機制以及建立和實施有計劃的預(yù)防性維修保養(yǎng)，包括儀器設(shè)備的再校驗。此外，持續(xù)驗證包括重大過程參數(shù)的監(jiān)測方法及改正措施計劃。8.制定水系統(tǒng)運行性能和再驗證的定期審查。9.完成記錄及步驟1～8的文件編寫。

556.制定預(yù)期的性能確認(rèn)（PQ）以確定關(guān)鍵過程參數(shù)565657制藥用水系統(tǒng)的驗證1、總體要求所有水系統(tǒng)都應(yīng)按計劃進行維護、驗證和監(jiān)控。驗證至少有三個階段：第一階段調(diào)查階段；第二階段短期控制階段；第三階段長期控制階段。在隨后的第三階段（通常運行一年）目標(biāo)是證明系統(tǒng)能長期受控，可減少取樣頻次，如由每天取樣改為每周取樣?！八|(zhì)手冊”應(yīng)規(guī)定需進行的驗證和再驗證要求。

2、水系統(tǒng)的啟動和試運行有計劃、規(guī)定明確、成功的且有良好文件記錄的試運行是水系統(tǒng)驗證成功的一個基本的先決條件。試運行應(yīng)包括起步工作、系統(tǒng)設(shè)置、控制、調(diào)整管路和記錄所有的系統(tǒng)性能參數(shù)。如果為了使用的目的而試運行、或在驗證工作期間參照試運行數(shù)據(jù)，則試運行工作的質(zhì)量和相關(guān)數(shù)據(jù)以及文件記錄必須同樣符合驗證計劃的要求。57制藥用水系統(tǒng)的驗證583、制藥用水系統(tǒng)、純化水（PW）、注射用水(WFI)系統(tǒng)都是有直接影響的、質(zhì)量關(guān)鍵系統(tǒng)，都應(yīng)進行確認(rèn)。應(yīng)遵循設(shè)計確認(rèn)DQ、安裝確認(rèn)IQ、運行確認(rèn)OQ、性能確認(rèn)（PQ）的驗證慣例。對應(yīng)該用于制藥用水（WPU）系統(tǒng)以證明其性能一致性和可靠性的特定的性能確認(rèn)方法，應(yīng)使用三階段方法達到證明長期運行仍可靠耐用的目標(biāo)。第一階段：通過2-4周的測試周期密切監(jiān)控系統(tǒng)，在此期間，系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運行而無故障或性能偏差，測試上應(yīng)包括：計10項內(nèi)容583、制藥用水系統(tǒng)、純化水（PW）、注射用水(WFI)系統(tǒng)59按制定的計劃進行化學(xué)和微生物檢驗；對原水的進水進行取樣確認(rèn)其質(zhì)量；每天對凈化過程中每個步驟后的出水取樣；對每個使用點和其他規(guī)定的取樣點每天取樣；逐步擬定出適當(dāng)?shù)倪\行范圍；逐步擬定出運行、清潔、消毒和維護規(guī)定并定稿；證明能制備并輸出質(zhì)量和數(shù)量都符合要求的生產(chǎn)用水；使用并優(yōu)化運行、維護、消毒和故障處理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）；核實暫定的報警和糾偏標(biāo)準(zhǔn)；逐步擬定出并優(yōu)化檢驗不合格的處理規(guī)程。

第二階段：在第一階段成功完成后，所有優(yōu)化的SOP開始執(zhí)行，再通過2-4周的測試周期進一步進行密切監(jiān)控。取樣計劃通常與第一階段相同。在此期間制備的水可用于生產(chǎn)。方法還應(yīng)：證明在既定范圍能持續(xù)一致地運行；證明當(dāng)系統(tǒng)按照SOP運行時能始終制備并傳輸出質(zhì)量和數(shù)量都符合要求的水。59按制定的計劃進行化學(xué)和微生物檢驗；對原水的進水進行取樣確60第三階段：第二階段成功完成后，該階段通常要運行一年。在此階段制備的水可用于生產(chǎn)，此階段有以下目標(biāo)和特征：證明長期可靠的性能；保證已對季節(jié)變化進行評估；取樣位置、取樣頻次和測試應(yīng)根據(jù)前兩個階段得到證明的既定規(guī)程減少到正常的常規(guī)模式。60第三階段：第二階段成功完成后，該階段通常要運行一年。在此完成確認(rèn)三階段后，應(yīng)對系統(tǒng)進行評估。評估后使用與第三階段相似的頻率對系統(tǒng)進行檢測。

應(yīng)使用在線監(jiān)測對系統(tǒng)進行監(jiān)控，監(jiān)控流量、壓力、溫度、電導(dǎo)率、總有機碳；以及離線檢測樣品如物理、化學(xué)、微生物特性的方式。離線樣品應(yīng)在與實際用水基本一致的位置和時間取樣。61完成確認(rèn)三階段后，應(yīng)對系統(tǒng)進行評估。評估后使用與第三62第一百四十一條

采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

強調(diào)前驗證的發(fā)起的時機：采用新的產(chǎn)品處方、采用新生產(chǎn)工藝；并提出工藝驗證的目標(biāo)：生產(chǎn)的適用性。目的為了扭轉(zhuǎn)驗證工作與實際生產(chǎn)脫節(jié)的現(xiàn)狀。62第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗工藝驗證方法一、前驗證指投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝在產(chǎn)品研發(fā)中，應(yīng)確定可能影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵因素或參數(shù)，這些因素的關(guān)鍵程度應(yīng)盡可能通過最差條件的挑戰(zhàn)來確定。前驗證方案應(yīng)包括：工藝說明、驗證說明、使用廠房設(shè)備情況、需監(jiān)控的變量、所取樣品情況（何時何處取、取樣數(shù)量）、產(chǎn)品性能特點及檢測方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、人員職責(zé)、記錄和評估結(jié)果（包括統(tǒng)計分析的方法詳情）驗證生產(chǎn)的批次數(shù)應(yīng)足以反映正常的參數(shù)變動并確定其趨勢，為評價提供足夠的數(shù)據(jù)。63工藝驗證方法一、前驗證63驗證結(jié)果應(yīng)在報告中記錄，報告至少包括：

工藝說明：關(guān)鍵步驟詳情；

中控和最終檢驗結(jié)果的詳細匯總（包括不合格數(shù)據(jù)，如無原始數(shù)據(jù)，應(yīng)注明數(shù)據(jù)出處）；

方案規(guī)定內(nèi)容以外的工作或任何對方案的偏差，有正式記錄及解釋；

結(jié)果與期望值的比較；

驗證小組對驗證工作接受或拒絕的正式?jīng)Q定。

64驗證結(jié)果應(yīng)在報告中記錄，報告至少包括：

工藝說明：關(guān)鍵步驟詳65

根據(jù)所得結(jié)果，對常規(guī)生產(chǎn)監(jiān)控和中間控制的范圍作出結(jié)論并提出建議。結(jié)論和建議內(nèi)容應(yīng)在常規(guī)使用的批生產(chǎn)、批包裝記錄和SOP中體現(xiàn)出來。檢驗和監(jiān)控的頻次應(yīng)有具體規(guī)定，超出限度時所采取的措施應(yīng)有具體規(guī)定。65根據(jù)所得結(jié)果，對常規(guī)生產(chǎn)監(jiān)控和中間控制的66二、同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證（如當(dāng)一個產(chǎn)品的濃度與前一個已驗證產(chǎn)品不同時，當(dāng)片形不同時或當(dāng)對工藝非常了解時）一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風(fēng)險大，比較少用用于同步驗證的廠房設(shè)備必須先前進行過驗證。三、回顧性驗證（基于對積累的數(shù)據(jù)的分析對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎(chǔ)上使用，一般是審核連續(xù)的10-30批產(chǎn)品數(shù)據(jù)來進行評估。常用于非無菌生產(chǎn)工藝，無菌工藝不使用66二、同步驗證67

工藝驗證通常應(yīng)在藥品上市前完成（前驗證）。盡可能優(yōu)先采用前驗證，在例外情況下，如無法進行前驗證時，則有必要在日常生產(chǎn)中進行工藝驗證（即同步驗證）67工藝驗證通常應(yīng)在藥品上市前完成（前驗證）回顧性驗證68可用于回顧驗證的數(shù)據(jù)留樣檢測數(shù)據(jù)批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄工藝控制圖維修保養(yǎng)工作日志人員變更記錄工藝能力研究（如：CpK)成品檢測數(shù)據(jù)（包括趨勢）產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只適于完善的工藝，如最近對產(chǎn)品組成、設(shè)備、操作程序進行改變，回顧性驗證就不適用了

回顧性驗證68可用于回顧驗證的數(shù)據(jù)工藝驗證是指為保證某一特定工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品并有文件和記錄證據(jù)的相關(guān)活動。

工藝驗證應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝按規(guī)定的工藝參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)貫徹GMP的要求以確保生產(chǎn)工藝被驗證且維護在驗證狀態(tài)。生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗證并且維護生產(chǎn)工藝在驗證狀態(tài)。藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)力和責(zé)任來檢查和評估生產(chǎn)廠家所實施的工藝驗證。69工藝驗證是指為保證某一特定工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)（一）工藝設(shè)計是藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的基礎(chǔ)。

（二）僅僅對工藝過程和成品進行監(jiān)控或檢測，質(zhì)量不能得到充分的保證。

（三）對每一步的生產(chǎn)工藝進行控制，以確保產(chǎn)品符合所有設(shè)計特性與質(zhì)量屬性，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

以上三點在整個工藝生命周期中有效的驗證對確保產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。

70（一）工藝設(shè)計是藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的基礎(chǔ)。

（二）僅工藝驗證所需的文件

1．驗證總計劃

驗證總計劃是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。

工藝驗證總計劃應(yīng)該確定驗證范圍、明確項目“路徑圖”、描述設(shè)施及工藝、列出設(shè)備及公用系統(tǒng)并對其現(xiàn)有驗證狀態(tài)加以描述、分配職責(zé)及評估需要的時間和資源。

2．工藝驗證方案

一個規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案對于工藝驗證是必不可少的，須在驗證前批準(zhǔn)的該驗證方案應(yīng)至少包括下列內(nèi)容：71工藝驗證所需的文件

1．驗證總計劃

驗證總計劃是公司關(guān)于工藝（1）充分詳細描述工藝驗證如何進行，使用什么設(shè)備和物料，誰負(fù)責(zé)執(zhí)行、回顧、批準(zhǔn)和記錄。

（2）根據(jù)研發(fā)報告或注冊資料確定藥品每片和每批的處方量，各成分的功能、物料及其編碼。參考的原料、輔料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗規(guī)程。

（3）參考的生產(chǎn)規(guī)程包括其版本號。全部工藝包括過程控制的總流程圖。工藝使用的儀器、設(shè)備、控制儀器和輔助器具（如過濾器等）及其編號的列表。

（4）驗證所需藥品連續(xù)批的批號及其批量。如可能驗證批使用不同批次的原料。包括模擬的工藝中斷。

（5）為了提供充足的驗證數(shù)據(jù)顯示工藝的連續(xù)性。在質(zhì)量風(fēng)險分析中確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)的目標(biāo)值和操作范圍及其各自的過程控制檢驗，特定的驗證檢驗和放行檢驗須一一列出。

72（1）充分詳細描述工藝驗證如何進行，使用什么設(shè)備和物料，誰負(fù)（6）取樣：充分的數(shù)據(jù)點（樣品）證明工藝是自始至終包括潛在的中斷是在完全控制下。取樣頻率一般要比正常生產(chǎn)高。取樣規(guī)程應(yīng)科學(xué)合理，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量風(fēng)險分析報告。所有樣品須有明確的編碼。

（7）參考的產(chǎn)品/工藝特定的分析方法和相關(guān)過程控制的檢驗。項目參考的特定方法及記錄和評估檢驗結(jié)果及其統(tǒng)計分析的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

（8）驗證時間表及適用的驗證總計劃。如果沒有在相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和工作描述中規(guī)定，則須確定執(zhí)行驗證活動如回顧和批準(zhǔn)結(jié)果的責(zé)任人。

（9）設(shè)備和藥品及其源于質(zhì)量風(fēng)險分析的特定接受標(biāo)準(zhǔn)，一般生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和項目特定要求。

（10）任何需要的輔助研究如中間體存放時間，容器蓋完整驗證，運輸驗證等，或注明參考的文件。

73（6）取樣：充分的數(shù)據(jù)點（樣品）證明工藝是自始至終包括潛在的3．工藝驗證報告

工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動，包括所有的發(fā)現(xiàn)和結(jié)論特別是驗證的狀態(tài)的確定。至少包括下列內(nèi)容：

（1）驗證的目的和參考的驗證方案。

（2）完成的活動包括其結(jié)論和驗證狀態(tài)。

（3）所有偏差（方案偏差，工藝偏差和超限結(jié)果OOS）的簡單描述，評估，糾正/預(yù)防措施和結(jié)論。任何偏差及分析中超限結(jié)果OOS都需要有文字的調(diào)查，包括其對工藝和產(chǎn)品質(zhì)量影響的探討及結(jié)論。實驗室中的偏差（和實驗室錯誤相關(guān)的超限結(jié)果OOS）須根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程調(diào)查。

（4）使用的原輔料及其批號。

（5）使用的或驗證方案涉及的儀器、設(shè)備和控制儀表。743．工藝驗證報告

工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動，包括所有（6）驗證方案要求的所有中間控制，最終檢驗和附加檢驗的原始數(shù)據(jù)結(jié)果詳細匯總。結(jié)果須和確定的接收標(biāo)準(zhǔn)或驗證方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)比較。

（7）任何在驗證方案中描述的附加研究結(jié)果。

（8）驗證研究的接受或不接受決定及其原因。

（9）超過接受限度所采取的行動。任何需要的糾正或跟蹤行動。

（10）基于驗證批的經(jīng)驗，提出正常生產(chǎn)的監(jiān)測及過程控制的范圍和頻率及其限度的建議。

75（6）驗證方案要求的所有中間控制，最終檢驗和附加檢驗的原始數(shù)第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進行確認(rèn)或驗證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果76第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直再驗證的分類應(yīng)將再驗證看做變更控制規(guī)程的一部分強制性再驗證（法規(guī)要求的）改變性再驗證（發(fā)生變更時的“改變”性再驗證；再驗證的范圍取決于變更的性質(zhì)和重要程度）定期再驗證（每隔一段時間進行的“定期”再驗證）。包括進行規(guī)律性工藝模擬研究；環(huán)境監(jiān)測、消毒規(guī)程、設(shè)備清潔和滅菌；設(shè)備例行維護和再確認(rèn)（如：蒸汽滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)等）；產(chǎn)品過濾器、容器、呼吸器等進行有規(guī)律的完整性測試。是評估工藝經(jīng)過一段時間或由于設(shè)備磨損可能逐漸出現(xiàn)的變化。水系統(tǒng)的驗證是持續(xù)性的驗證77再驗證的分類應(yīng)將再驗證看做變更控制規(guī)程的一部分77影響驗證狀態(tài)的變更包括:要在驗證計劃中進行規(guī)定以下變更需再驗證起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布等）；起始物料生產(chǎn)商的變更：將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝等）；生產(chǎn)工藝的變更（如混合時間、溫度的改變）內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料等材質(zhì)替代玻璃）；設(shè)備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機器或裝置有較大的改動以及故障等）；生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法等）；出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)；改變配套支持系統(tǒng)78影響驗證狀態(tài)的變更包括:要在驗證計劃中進行規(guī)定以下變更需再驗79注意：在對變更及其對工藝驗證的影響沒有全面了解和考慮前，采用已變更的工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品不能放行銷售。79注意：在對變更及其對工藝驗證的影響沒有全面了解和考慮前，80

涉及相似設(shè)備替換的設(shè)備變更一般不需要工藝再驗證，例如：安裝一個新的離心泵以替換舊的離心泵。但必須確保它們在各個方面均滿足原有部件的標(biāo)準(zhǔn)和功能，安裝后對其操作方面的功能進行確認(rèn)80涉及相似設(shè)備替換的設(shè)備變更一般不需要工藝再81再驗證方案再驗證方案強調(diào)驗證目的，接受標(biāo)準(zhǔn)，測試方法及結(jié)果評估再驗證不是簡單重復(fù)首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證以來，設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求81再驗證方案再驗證方案強調(diào)驗證目的，接受標(biāo)準(zhǔn)，測試方法及結(jié)82工藝再驗證是為了證實一個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝在使用一個階段以后，其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。由于關(guān)鍵設(shè)備和工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進行再驗證。82工藝再驗證是為了證實一個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝83以下4種情況需考慮再驗證：1、生產(chǎn)工藝改變2、連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)批產(chǎn)品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因3、連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗結(jié)果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找到根本原因4、連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)偏差，并無法找到根本原因83以下4種情況需考慮再驗證：84某企業(yè)《再驗證管理規(guī)程》中規(guī)定“工藝再驗證周期一般為3年進行一次”。該企業(yè)于2006年11月3日至2007年1月30日某品種進行了連續(xù)三批的生產(chǎn)工藝再驗證，之后幾年的生產(chǎn)批次較少（如2009年度僅生產(chǎn)了20090201、20091101兩個批次的產(chǎn)品；2010年度未生產(chǎn)）。

工藝再驗證周期應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實際生產(chǎn)情況來制定，對于年生產(chǎn)批次較少的品種，由于沒有大量累積的數(shù)據(jù)進行產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧分析，企業(yè)應(yīng)在長時間停產(chǎn)后再次進行生產(chǎn)前，完成產(chǎn)品的工藝再驗證，對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險進行有效的評估，并確保產(chǎn)品工藝參數(shù)穩(wěn)定、工藝過程可控之后，方能投入生產(chǎn)。84某企業(yè)《再驗證管理規(guī)程》中規(guī)定“工藝再驗證周期一般為3年85

某企業(yè)某品種工藝再驗證于2010年3月5日至2010年5月26日進行，驗證批次為1批，批號為100501。

企業(yè)在進行工藝再驗證時，應(yīng)至少進行連續(xù)3批的驗證才具有統(tǒng)計學(xué)意義；連續(xù)是為了說明隨機性和可操作性，主要是證明工藝的重復(fù)和可靠；連續(xù)三批指的是在一定時間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)出來的樣品，在同等條件下驗證參數(shù)的可靠性和重現(xiàn)性。因此，為保證驗證結(jié)果的可靠性，企業(yè)應(yīng)成功完成至少連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝再驗證。85某企業(yè)某品種工藝再驗證于2010年3月5日至86

企業(yè)應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的處方和工藝特性、物料供應(yīng)商、廠房設(shè)備、人員變更等因素制定合理的再驗證周期。某企業(yè)《驗證管理規(guī)程》中規(guī)定“產(chǎn)品工藝再驗證周期為：工藝穩(wěn)定的品種2-3年進行再驗證；常年不生產(chǎn)品種在生產(chǎn)之前進行再驗證”。某品種2006年批準(zhǔn)至今僅在2010年生產(chǎn)一批（批號為20100217），企業(yè)在未進行任何驗證活動證明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及相關(guān)質(zhì)量控制有效的前提下，2010年仍生產(chǎn)了一批產(chǎn)品，企業(yè)生產(chǎn)的該批產(chǎn)品即便檢驗結(jié)果合格，但由于過程控制未能得到有效評估，產(chǎn)品仍舊存在不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險。86企業(yè)應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的處方和工藝特性、物料供再驗證的方法87回顧性驗證同步驗證同步驗證的方法，應(yīng)結(jié)合對歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風(fēng)險評估的方法（如使用過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析等工具）來確定再驗證的頻次和范圍。再驗證的方法87回顧性驗證工藝驗證的檢查要點88在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。驗證過程是否有偏差：—偏差是否直接影響驗證結(jié)果—偏差是否進行過調(diào)查,處理—是否根據(jù)偏差情況進行變更非最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：—是否進行了無菌模擬分裝試驗—A級潔凈區(qū)是否進行了動態(tài)監(jiān)測—驗證過程是否無菌操作區(qū)內(nèi)操作人員進行了監(jiān)測—除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監(jiān)控—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測工藝驗證的檢查要點88在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并工藝驗證的檢查要點89最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)容：—A級環(huán)境是否進行了動態(tài)監(jiān)測—是否對滅菌前的產(chǎn)品進行微生物污染水平監(jiān)控—容器密封性（大容量注射劑產(chǎn)品）是否進行了微生物挑戰(zhàn)試驗—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測下列情況是否進行的再驗證：—關(guān)鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）—關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變—設(shè)備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新）—日常操作偏差超出范圍—生產(chǎn)場地的變更—生產(chǎn)工藝的變更—輔料變更—內(nèi)包裝材料的變更—關(guān)鍵設(shè)備的變更工藝驗證的檢查要點89最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗證是否包含如下內(nèi)第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。明確了對清潔驗證的要求，詳細規(guī)定了清潔驗證的要點和技術(shù)要求。是條款第八十四條的基礎(chǔ)。是防止污染和交叉污染的手段。清潔與其它的關(guān)鍵工藝一樣應(yīng)當(dāng)加以驗證。90第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效91

強調(diào)了為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達到的，能夠被證實的。強調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。91強調(diào)了為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。并92

強調(diào)應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。92強調(diào)應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)93要求：建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。建立書面的清洗方法驗證通則要求。清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結(jié)果。做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清洗方法是否有效。93要求：94

清洗驗證是生產(chǎn)工藝驗證的一個組成部分，尤其對設(shè)備的清潔是防止交叉污染的手段。生產(chǎn)過程中的污染通常反映以下情況：1、細菌、霉菌、酵母菌等微生物；2、在生產(chǎn)工藝過程中產(chǎn)生的氣體、蒸汽、粉塵等；3、原材料、中間體、成品等夾帶的雜質(zhì)；4、環(huán)境、機器設(shè)備、工具上殘余物以及操作人員衣服上所沾著的物質(zhì)；主要是后面3種。

例：在固體制劑生產(chǎn)中，由于存在粉塵飛揚和固體殘留物，所以在更換品種時極易造成微量污染，主要污染來自設(shè)備清洗不徹底。在其他液體制劑中的生產(chǎn)設(shè)備清洗亦指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程，這些包括活性成分及其衍生物、輔料、清洗劑、微生物、潤滑劑、環(huán)境污染物、沖洗水中殘留的異物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物。94清洗驗證是生產(chǎn)工藝驗證的一個組成部分，尤其95

設(shè)備清洗驗證實際上是指采用化學(xué)試驗等手段來證明設(shè)備按規(guī)定的清洗程序清洗后，設(shè)備上殘留的污染物數(shù)量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，清除了生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清洗過程中所帶來的交叉污染。從而確保物料的質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，給患者提供安全、有效的藥品。因此清洗驗證首先必須對直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備和容器制定切實有效的清潔程序（或SOP）并按其程序進行驗證。95設(shè)備清洗驗證實際上是指采用化學(xué)試驗等手段來96設(shè)備產(chǎn)品接觸矩陣表

設(shè)備產(chǎn)品接觸矩陣表96設(shè)備產(chǎn)品接觸矩陣表設(shè)備產(chǎn)品接觸矩陣表矩陣表制訂要求97?系列分組方法-制訂產(chǎn)品清單并根據(jù)以下因素分組：–產(chǎn)品類型-溶液與混懸液，油基、醇基與水基–不同生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)的產(chǎn)品?清洗規(guī)程相似性-制訂清洗規(guī)程清單并尋找其相似性（洗滌劑/溶劑相同，參數(shù)相同）?設(shè)備使用-制訂產(chǎn)品清單及每種產(chǎn)品所使用的設(shè)備的清單矩陣表制訂要求97?系列分組方法-制訂產(chǎn)品清單并根據(jù)以下因98?將以下幾個方面與矩陣表中的信息組合制訂出最差情況選擇程序:–最低藥理或治療水平評估（日服用劑量；批量）–毒性等級評估–最難清洗的成分–成分可溶性分析–設(shè)備因素（考慮設(shè)備類型、構(gòu)造及物料接觸的內(nèi)表面積）；?結(jié)果可能選擇出幾個組合作為“最差情況”98?將以下幾個方面與矩陣表中的信息組合制訂出最差情況選擇99清潔規(guī)程的要點系統(tǒng)拆卸的方法或要求清洗消毒的時機使用的清潔劑、濃度、溶液量、水質(zhì)量清洗的時間、溫度和頻次；流速（是否為湍流），壓力（CIP）消毒劑的濃度、消毒方法、消毒劑用量裝配的要求或說明是否明確干燥的方式和參數(shù)清洗消毒檢查的可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢的要求保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)貯存的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間清潔工具的清潔、存放要求99清潔規(guī)程的要點系統(tǒng)拆卸的方法或要求100檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)制定的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序可操作性不強，導(dǎo)致清洗效果不一致。例如：未對熱水溫度、噴槍的流速或壓力、超聲波的頻率等主要參數(shù)做出規(guī)定。規(guī)范要求保證操作的可重現(xiàn)性即一致性100檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)制定的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序可操作性不強，導(dǎo)致清101選擇毒性最強、最難溶、最粘稠、顏色深、氣味強產(chǎn)品進行驗證。如果一臺設(shè)備用于3個不同產(chǎn)品，已做過清潔驗證，此時又有1個新產(chǎn)品，是否要做清潔驗證？

視情況而定，取決于第4個產(chǎn)品的特性，應(yīng)考慮是否符合上述條件等；如果不是最差條件，則可以不做。101選擇毒性最強、最難溶、最粘稠、顏色深、氣確定驗收限度102?多用途設(shè)施（共用設(shè)備）

–計算每種污染物的最大殘留量，最大允許殘留量(MACO)?設(shè)定限度時應(yīng)將殘留量與取樣方法相聯(lián)系?藥效或最大劑量?總體有機碳?測定限度（LOD）化驗方法確定驗收限度102?多用途設(shè)施（共用設(shè)備）103?將可接受最大殘留量與取樣方法相聯(lián)系–擦拭樣?最大允許殘留量除以共用產(chǎn)品接觸表面面積–淋洗樣?最大允許殘留量除以淋洗體積?如果淋洗僅接觸到總體產(chǎn)品接觸表面的一部分，則最大允許殘留量應(yīng)采用相應(yīng)的比例103?將可接受最大殘留量與取樣方法相聯(lián)系104確定驗收限度?關(guān)注后續(xù)批次–考慮共用設(shè)備的所有產(chǎn)品–考慮批量大小-小批量為最差情況–考慮劑量大小-大劑量為最差情況–安全因素?確定后續(xù)批次中殘留物的最大允許殘留量104確定驗收限度105如：輔酶Q10片與替普瑞酮有共線生產(chǎn)，且采用相同清潔方法（水+清潔劑），是否合適？另外要考慮不同供應(yīng)商的原料可能會有不同的物理性質(zhì)和雜質(zhì)情況。因此在設(shè)計清洗程序時，要考慮到這些差異。105如：輔酶Q10片與替普瑞酮有共線生產(chǎn)，且106輔酶Q10與替普瑞酮性狀不同；輔酶Q10在水中不溶。106輔酶Q10與替普瑞酮性狀不同；輔酶Q10在水中不溶。107在對一清洗程序進行評估時，要考慮：-在何時開始對設(shè)備或系統(tǒng)進行清洗？

-表面清洗(VisuallyClean)指的是什么？

-是否需要對設(shè)備進行手工擦洗？

-用溶劑洗了之后，還要進行手工擦洗，其目的在于什么？

-人工清洗程序在批與批之間和產(chǎn)品與產(chǎn)品之間是如何變化的？

-最適合的溶劑或清潔劑是什么？

-對于同一設(shè)備，生產(chǎn)了不同的產(chǎn)品是否需要不同的清洗程序？

-清洗過程需進行幾次才可以確保設(shè)備的每個零件都得到了充分的清洗？107在對一清洗程序進行評估時，要考慮：清洗SOP的制定制定SOP是清潔驗證的先決條件參照設(shè)備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重現(xiàn)的、有效的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重現(xiàn)的方式是很重要的）為了證明方法是經(jīng)過驗證的，成功的，至少要對清潔程序進行三次連續(xù)的應(yīng)用。108清洗SOP的制定制定SOP是清潔驗證的先決條件108109對于驗證過的清洗過程，應(yīng)檢查程序的細節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決清洗過程的復(fù)雜性、操作者的能力和培訓(xùn)程度。109對于驗證過的清洗過程，應(yīng)檢查程序的細節(jié)、特殊性及必備文分析方法應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。分析技術(shù)的進展，使得生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。110分析方法應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。

常用儀器方法：

色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的檢測，每個分析方法的檢測限度都應(yīng)該是靈敏的。GC（氣相），高效薄層色譜（HPTLC）是非常靈敏和有效的。TLC（薄層）就不夠靈敏的。pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。電導(dǎo)率：對所有離子敏感。（當(dāng)TOC，pH和電導(dǎo)率聯(lián)合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的。）UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定量檢測。111

常用儀器方法：

色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平112檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗證還包括檢測限度，準(zhǔn)確度，精密度，線性范圍，回收率試驗，重現(xiàn)性。112113

取

樣通常有兩種取樣方法:1、設(shè)備表面直接取樣（擦拭法）；

驗證方案中應(yīng)該對擦拭位置進行確定。要確保取樣工具符合要求并容易使用。取樣點選擇：選擇最難清潔部位最有代表性的部位2、另一種方法用沖洗溶液法。兩種方法結(jié)合使用效果好。

113取樣通常有兩種取114

淋洗液法：取清洗過程最終洗出液規(guī)定量作為被驗樣品的方法。多用于儲罐、包衣鍋、管道等內(nèi)部的殘留物的檢驗。在實驗方面必須根據(jù)檢出靈敏度規(guī)定取樣量，如壓片機清洗后，一般最終淋洗液為100ml。

擦拭法：指定洗滌過程中最終洗凈的場所（定各機械設(shè)備洗滌點作為參考），用適宜的棉簽擦拭指定的面積作為被檢物的方法，此方法適用于各種機械表面殘留物的測試，是常用的方法。要使其檢出靈敏度高，取樣部位必須選擇機械設(shè)備的邊角，即最容易為固體殘留物、液體沾污的地方作為清洗的關(guān)鍵點。如：固體制劑設(shè)備中，粉碎機的粉碎腔成瓦楞狀，其表面結(jié)構(gòu)最復(fù)雜，加上表面在機器運行過程中受到?jīng)_擊，使表面光潔度變差，所以取樣位置應(yīng)選這個地方。114淋洗液法：取清洗過程最終洗出液規(guī)定量作為115取樣方法需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進行。取樣的回收率在50%以上可以接受，大于80%是好的，小于50%是有問題的。115取樣方法需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率116

清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。

對于產(chǎn)品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。

但是，清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留，不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴(yán)格的分析方法檢測殘留很低）。

清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。

不得使用Ⅰ類、Ⅱ類有機溶劑作為清潔劑。使用Ⅲ類有機溶劑時，在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過初始溶劑濃度的0.5%。116清潔中

清潔劑的殘留怎樣做？

117

清潔劑的殘留怎樣做？118假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導(dǎo)率來控制,如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來做就可以了（標(biāo)準(zhǔn)濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導(dǎo)率是多少，假設(shè)是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；118假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導(dǎo)119建立殘留限度的標(biāo)準(zhǔn)

1、

殘留物濃度限度10×10－6

2、

最低日治療劑量的1/10003、微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)選擇最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)

119建立殘留限度的標(biāo)準(zhǔn)120在清洗驗證中，根據(jù)溶解度試驗，選擇最難清洗的品種進行驗證，考慮交叉的品種中各品種的毒性，考慮交叉的品種中各品種的溶解度，在清洗劑中溶解度越小，殘留的概率越大；1.看工藝,考慮殘留量最大的,建立限度2.看物質(zhì),考慮活性/毒性最大的,建立限度3.考慮溶解性,4.考慮清洗方法,5.考慮取樣方法,6.考慮檢測方法,120在清洗驗證中，根據(jù)溶解度試驗，選擇最難清洗的品種進行驗舉例：清潔驗證方案121清潔驗證應(yīng)得到正式批準(zhǔn)，如經(jīng)質(zhì)量控制或質(zhì)量保證機構(gòu)批準(zhǔn)。1、應(yīng)考慮一下內(nèi)容：系統(tǒng)的拆卸；預(yù)清洗；；清潔劑濃度、溶液體積、水質(zhì)；時間和溫度；流速、壓力和沖洗；設(shè)備復(fù)雜程度；操作人員的培訓(xùn)；系統(tǒng)大小。2、驗證報告應(yīng)包括：①驗證過程的目的；②執(zhí)行和批準(zhǔn)驗證的責(zé)任人；③所用設(shè)備的描述，包括設(shè)備、生產(chǎn)商、型號、系列號或其他唯一性代碼的目錄；④生產(chǎn)結(jié)束后與開始清潔前間隔的時間（間隔時間可以是挑戰(zhàn)性試驗的一部分）；⑤設(shè)備可以在清潔前一直處于不干凈狀態(tài)的最長時間，以及清潔后與使用前之間存放的預(yù)定時間；⑥微生物污染水平；舉例：清潔驗證方案121清潔驗證應(yīng)得到正式批準(zhǔn)，如經(jīng)質(zhì)量控制⑦每種產(chǎn)品、每個生產(chǎn)系統(tǒng)或每臺設(shè)備的清潔規(guī)程（在已有SOP中有文件規(guī)定，包括任何自動清洗過程的定義）；

⑧所有用于常規(guī)監(jiān)控的設(shè)備，如電導(dǎo)率儀、pH儀、總有機碳分析儀；

⑨每個清洗過程連續(xù)操作的次數(shù)；

⑩采用的取樣規(guī)程及其理由（直接取樣、取淋洗水樣、中間控制和取樣位置）

⑾回收率研究數(shù)據(jù)（應(yīng)設(shè)定取樣方法的回收率）；

⑿分析方法（專屬性和靈敏度）包括檢測限和定量限；

⒀可接受標(biāo)準(zhǔn)（有設(shè)定具體限度的理由），包括誤差限度和取樣效率的限度；

⒁清潔劑的選擇應(yīng)有文件規(guī)定并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，并且應(yīng)根據(jù)以下列舉方面經(jīng)過評估：

需清除物質(zhì)的溶解度、設(shè)備實際和結(jié)構(gòu)、及需要清潔的表面材質(zhì)，清潔劑的安全性、清除和檢測的容易性，產(chǎn)品特性，清潔劑和淋洗劑的最低溫度和最少數(shù)量。

122⑦每種產(chǎn)品、每個生產(chǎn)系統(tǒng)或每臺設(shè)備的清潔規(guī)程（在已有SOP中⒂再驗證要求。

3、清潔驗證的結(jié)果應(yīng)列在清潔驗證報告中，說明結(jié)果和結(jié)論；保存相關(guān)的清潔記錄和原始數(shù)據(jù)。123⒂再驗證要求。

3、清潔驗證的結(jié)果應(yīng)列在清潔驗證報告中，說明1241、企業(yè)有羥喜樹堿（羥基喜樹堿）注射液與普通化學(xué)藥品共線生產(chǎn)，其清潔驗證殘留標(biāo)準(zhǔn)如何確定？2、注射用羥基喜樹堿與注射用順鉑、注射用長春新堿共線生產(chǎn)，清潔驗證殘留標(biāo)準(zhǔn)如何確定？檢查時發(fā)現(xiàn)清潔驗證的殘留量標(biāo)準(zhǔn)也是按照10ppm制定。1241、企業(yè)有羥喜樹堿（羥基喜樹堿）注射液與普通化學(xué)藥品共125

共線生產(chǎn)，應(yīng)按照可能引起交叉污染的風(fēng)險高低排列，復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含量較低，對與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率相對較低；對于非復(fù)方激素、抗腫瘤類產(chǎn)品，由于處方中活性成分含量較高，因此與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染幾率要高于前者；口服的激素、抗腫瘤類產(chǎn)品與普通產(chǎn)品共線生產(chǎn)引起的交叉污染對患者造成的傷害要高于外用制劑產(chǎn)品；

激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產(chǎn)，由于原料藥均為活性物質(zhì)，可能引起的交叉污染風(fēng)險最高。125共線生產(chǎn)，應(yīng)按照可能引起交叉污染的風(fēng)126

綜合考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設(shè)備上的殘留物總和是否符合殘留限度的要求、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等方面內(nèi)容，并評估其殘留物對普通品種的影響，尤其是安全性方面的影響；對于激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產(chǎn)還應(yīng)關(guān)注：清潔驗證中對于清洗后殘留物質(zhì)殘留程度進行考察時，對于指標(biāo)性物質(zhì)的選取還應(yīng)考慮共用設(shè)備中是否殘留有該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)，企業(yè)應(yīng)采取適宜的檢驗方法來尋找這些物質(zhì)，并確定能有效清除，以降低生產(chǎn)過程中的風(fēng)險，確保后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性。

126綜合考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及127

只有在綜合考察了以上方面內(nèi)容，并經(jīng)驗證數(shù)據(jù)證實采取的措施能夠?qū)a(chǎn)品共線生產(chǎn)帶來的污染風(fēng)險控制在可接受范圍內(nèi)，才可以采用階段性生產(chǎn)模式共線生產(chǎn)。127只有在綜合考察了以上方面內(nèi)容，并經(jīng)驗證128對某些高致敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高活性化學(xué)藥品、細胞毒素的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。事實上這就意味著對于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。128對某些高致敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高活性化學(xué)129

對活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性應(yīng)加以考慮，如果活性成分的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，或在清潔后的儲存條件下不穩(wěn)定，生成了其他物質(zhì)，就可能使為檢測微量活性物質(zhì)而建立的檢驗方法無法真實地反映實際的情況。另外，有些藥物的活性成分經(jīng)轉(zhuǎn)化后成為藥品中的雜質(zhì)，如該雜質(zhì)對人體有更大的毒性則必須限制其在成品中的含量。所以，制定殘留物的限度必須考慮這類雜質(zhì)對下批產(chǎn)品帶來的不利影響。129對活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性應(yīng)加以考慮，如果130

如：阿司匹林片，其活性成分乙酰水楊酸很容易水解為游離水楊酸，《中國藥典》規(guī)定游離水楊酸相對于乙酰水楊酸的含量應(yīng)低于0.3%。假設(shè)：阿司匹林片專線生產(chǎn)，規(guī)格0.1g/片，0.3g/片、0.5g/片。最低日治療劑量MTDD：900mg;最大日劑量Dd：15片；最小批量B：100Kg;設(shè)備內(nèi)表面積SA：50000cm2；最大片重Uw：0.5g;最小片重0.1g；最小批量片數(shù)1000000片；總表面積50000cm2；成品中游離水楊酸限度0.3%；多批產(chǎn)品平均游離水楊酸含量0.2%；則MTDD計算的乙酰水楊酸的表面殘留物限度為：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(μg/cm2)＝900/1000×1000×100/0.5×1/15×1/50000×1000＝240μg/cm2130如：阿司匹林片，其活性成分乙酰水楊酸131

如從限制每片游離水楊酸角度考慮，應(yīng)以最小片重產(chǎn)品中允許的游離水楊酸為基礎(chǔ)，乘以最小批量的片數(shù)，即為批產(chǎn)品中允許的游離水楊酸總量，再除以設(shè)備總面積即為單位面積游離水楊酸的限度。允許由殘留乙酰水楊酸水解產(chǎn)生的游離水楊酸的量為：（0.3-0.2%）×0.1×1000000×1000＝100000μg

131如從限制每片游離水楊酸角度考慮，應(yīng)以132

假設(shè)所有殘留的乙酰水楊酸全部水解為游離水楊酸，則允許由上批產(chǎn)品殘留的乙酰水楊酸總量為100000μg，乙酰水楊酸的表面殘留限度為100000/50000=2(μg/cm2)該限度大大低于根據(jù)最低日治療劑量MTDD計算的限度。所以，如果制定限度標(biāo)準(zhǔn)僅以最低日治療劑量MTDD為依據(jù)，就會在生產(chǎn)中遇到很大的質(zhì)量風(fēng)險。

132假設(shè)所有殘留的乙酰水楊酸全部水解為133限度和接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目測檢測：潔凈、干燥、無嗅在每個清洗驗證的